陳思， 孫麗平， 丁利忠， 馮曉純， 王雪姣， 王彩聞

綜 述

與哮喘氣道重塑相關(guān)的神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進展

陳思， 孫麗平， 丁利忠， 馮曉純， 王雪姣， 王彩聞

神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以通過不同的方式、途徑等對呼吸道的相關(guān)細胞組織起到一定的影響作用，從而誘發(fā)支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展，本文綜述了c-Jun氨基末端激酶(JNK)/應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、Ras同源基因Rh相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶(Rho/ROCK)、Janus激酶/STAT 6、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)/Smads等幾個神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑病理性改變及其發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進展，以期為哮喘病的基礎(chǔ)研究和臨床防治提供參考，開闊思路。

哮喘； 氣道重塑； 神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路； 兒童

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是多種炎性細胞在炎性反應(yīng)參與下導(dǎo)致的以呼吸道慢性炎性改變?yōu)樘攸c的疾病。哮喘病理學(xué)方面的改變與呼吸道高反應(yīng)性、氣道重塑以及呼吸道炎癥休戚相關(guān)。氣道重塑通過對呼吸道相關(guān)細胞組織的特征性改變?nèi)缁啄さ脑錾?、呼吸道的纖維性改變、上皮細胞的生成分泌等，最終改變了呼吸道的結(jié)構(gòu)，在氣道重塑的病理變化中，其中氣道平滑肌細胞的異常增殖為最主要的根本因素，且在之后的轉(zhuǎn)歸傳變中扮演舵手的角色[1]。氣道重塑在呼吸道的生理功能上會通過氣道阻塞和氣道高反應(yīng)的進步發(fā)展導(dǎo)致其衰老、退化，最終導(dǎo)致不可逆的肺部功能的衰退。從現(xiàn)今已有的哮喘發(fā)病機制方面的文獻及研究成果不難看出，免疫和炎癥因子從中起著至關(guān)重要的作用，然而咎其細則卻難以盡述[2-5]。本文旨在探索神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與氣道重塑的病理性改變及其發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1 c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)/應(yīng)激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

JNK又被稱為SAPK，該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在20世紀90年代被發(fā)現(xiàn)，且在了解其主要作用在細胞的周期、凋亡以及應(yīng)激等生理病理方面功能的同時，發(fā)現(xiàn)該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以通過參與支氣管黏膜下氣道細胞的炎癥改變而促進氣道重塑的形成。在促進氣道重塑的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮著重要作用的多種細胞因子、炎癥介質(zhì)相互作用的復(fù)雜系統(tǒng)中，分泌功能使嗜酸性粒細胞在氣道重塑中起到至關(guān)重要的作用，其增高程度與氣道重塑成正相關(guān)。JNK/SAPK信號通路不僅可使嗜酸性粒細胞、淋巴細胞在數(shù)量上有所增加，還可以促使氣道平滑肌細胞炎癥介質(zhì)的改變。有研究表明，白三烯D4作為一種炎癥介質(zhì)可以參與誘導(dǎo)氣道平滑肌細胞的增生與增殖[6]。此外，JNK/SAPK信號通路還可以通過調(diào)節(jié)黏附分子、整合素等的表達進而參與氣道重塑過程中炎癥細胞的氣道募集。

2 細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

20世紀80年代末期人類發(fā)現(xiàn)了ERK，其作為一種絲裂原活化蛋白激酶，如同樞紐一般承載著細胞內(nèi)的信息，傳輸并干預(yù)其生長、發(fā)育和分裂過程中的信息。目前人類已知的ERK分為5種亞族，包括ERK1～ERK5。其中以ERK1和ERK2的研究最為徹底。ERK信號通路可以通過細胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)從而促進氣道上皮細胞、肺成纖維細胞、膠原蛋白等的變化，最終引起氣道重塑。Duan等[7]研究顯示，ERK抑制劑通過抑制哮喘氣道炎癥反應(yīng)，進而來治療哮喘。張愛芝等[8]進行大鼠氣道平滑肌細胞培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)活化的ERK可以在激動劑和抑制劑的干預(yù)下增加哮喘大鼠氣道平滑肌細胞的表達，進而促進細胞增殖，最終導(dǎo)致氣道重塑的發(fā)生。

3 核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

20世紀80年代，一種真核生物特有的、以復(fù)雜的多肽亞單位構(gòu)成的蛋白性質(zhì)的物質(zhì)——NF-κB被發(fā)現(xiàn)，其可調(diào)控細胞因子對基因的誘導(dǎo)從而影響其表達。生物體的基因通過NF-κB的調(diào)控從而影響生物體的免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)、細胞凋亡及癌變等歷程。NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑之間的“神秘”關(guān)系日益受到人們廣泛的關(guān)注，使之成為哮喘發(fā)病機制中最受關(guān)注的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一。現(xiàn)代很多實驗研究均可表明NF-κB的作用機制滲透氣道重塑的多個環(huán)節(jié)，其蛋白在哮喘患者氣道中的活性過度激化[9]。

4 Ras同源基因-Rh相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶(Ras homolog gene/a Rho-associated coiled coIL-forming protein kinase, Rho/ROCK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

Rho/ROCK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為機體各組織中廣泛存在的“交通要塞”，常因細胞因子和炎性反應(yīng)的刺激而激動活化，且可能隱藏在這些生理效應(yīng)之外，亦潛伏著炎性反應(yīng)等遲發(fā)效應(yīng)的病理過程。另外，還可以調(diào)節(jié)細胞的生長、分化、凋亡等的功能。氣道平滑肌的異常被認為是氣道高反應(yīng)的基礎(chǔ)，Rho/ROCK通路參與氣道平滑肌的動力學(xué)作用，能通過改變氣道平滑肌細胞骨架來控制細胞的遷移，參與氣道重塑。Rho/ROCK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能通過調(diào)節(jié)相關(guān)機體內(nèi)因素從而引起氣道嗜酸性粒細胞的浸潤。而這一現(xiàn)象在本病卵清蛋白激動的相關(guān)模型中更為突出[10]。在支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸粒細胞趨化因子水平明顯升高。該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵分子在哮喘動物模型中存在著的異常表達與活化，提示該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在哮喘發(fā)病機制中具有重要的作用。

5 Janus激酶/STAT 6(Janus kinase-signal transd ucer and activator of transcription，JAKs-STATs)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

JAK是一種非受體型蛋白酪氨酸激酶，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)有JAK1、JAK2、JAK3和JAK4 4個家族成員，整個分子可分為7個結(jié)構(gòu)域(JH)。已知的活化蛋白在哺乳動物中以7種形式存在[11]，且相異的細胞因子所結(jié)合的STATs亦存在著區(qū)別。Th1/Th2細胞亞群的功能異常和Th2細胞的活性過激常可導(dǎo)致本病的產(chǎn)生。有研究提示，若Th2細胞因子與其特異受體結(jié)合，會特異性激活JAKs[12]。酪氨酸激酶經(jīng)過磷酸化的過程之后，通過針對性地激動STAT，將其運輸至細胞核內(nèi)，以其對低緯基因靶位的相關(guān)作用達到調(diào)節(jié)細胞的生理歷程。STAT6是上述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的“源代碼”[13]。有研究提示，IL-4和IL-13以激動兩者通用的受體以起到活化STAT6的作用，促使Th2細胞增生新的Th2因子參與嗜酸性粒細胞、氣道以及上皮下膠原等的改變，進而影響哮喘氣道重塑的形成[14]。

6 轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

TGF-β1是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細胞生長和分化的TGF-β超家族，目前已知其可通過影響機體氣道壁膠原沉積及纖維化的歷程從而對氣道重塑起到至關(guān)重要的影響作用。生理方面，其對機體的炎性反應(yīng)、組織恢復(fù)、胚胎的生長發(fā)育以及機體細胞的免疫應(yīng)答和生長轉(zhuǎn)化皆有關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)控制作用。在哺乳動物中，該物質(zhì)有3種同分異構(gòu)體，且以TGF-β1最為多見，因而相關(guān)研究亦以TGF-β1為最。近年的科研數(shù)據(jù)提示，哺乳動物通過Smads蛋白的傳輸以達到輸送TGF-β1信號的作用，按職能及機構(gòu)可分為3類：受體調(diào)節(jié)型Smads蛋白、通用調(diào)節(jié)型Smads蛋白和抑制型Smads蛋白[15]。TGF-β1通過Smads蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起氣道重塑的生物學(xué)活性，TGF-β/Smads信號通路受到多種細胞因子及相關(guān)基因產(chǎn)物的調(diào)控來發(fā)揮效應(yīng)。有研究顯示，TGF-β1基因型陽性的患兒罹患哮喘的風(fēng)險更大[16-17]。彭光耀等[18]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1/Smads通路與其實驗中哮喘大鼠的氣道重塑過程密切相關(guān)。其中Smads2/3、Smads4能夠增強TGF-β1的表達而促進發(fā)生、發(fā)展哮喘氣道重塑，Smads6、Smads7則卻恰恰相反，起到抑制作用。劉文東等[19]通過觀測哮喘患者不同階段病程血清TGF-β1的改變，發(fā)現(xiàn)患者的病情嚴重程度與TGF-β1的表達關(guān)系呈反比。有專家認為TGF-β1表達水平與氣道重塑的歷程呈現(xiàn)正比例的相關(guān)性[20]。但也有學(xué)者持相反觀點，認為其表達水平與兒童哮喘無明顯相關(guān)性[21]。

綜上所述，上述神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以通過多種方式、途徑影響到哮喘氣道重塑，其密切關(guān)系可見一斑。雖然已有大量的證據(jù)表明，免疫和炎癥因子在哮喘的發(fā)病機制中起著重要的作用，但其詳細機制及相關(guān)因素仍然在不斷探索中，尚未完全明確。諸多中醫(yī)藥治療哮喘已突顯出明確的臨床療效，在氣道重塑的預(yù)防以及逆轉(zhuǎn)等方面也有相關(guān)報道，對哮喘病的防治，特別是頑固性哮喘提供了依據(jù)。我們將繼續(xù)探討中醫(yī)藥調(diào)控神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為哮喘病的基礎(chǔ)研究和臨床防治提供實驗依據(jù)，必將為提高中醫(yī)藥防治哮喘水平大有裨益。

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5.5 藥劑防治：在發(fā)病初期，使用77%可殺得可濕性粉劑500倍，或新植霉素400倍，或72%農(nóng)用鏈霉素可溶性粉劑400倍，或25%絡(luò)氨銅水劑300倍液，也可用1∶1∶200的波爾多液噴霧，隔7～10天1次，連噴2～3次，防治效果達80%～90%。噴藥前先將少量病葉、枝、果摘除，再噴藥，效果更好。

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(本文編輯：劉穎)

國家自然科學(xué)基金資助項目(81473729)；2012年度吉林省衛(wèi)生廳科技項目(2012Z125)；吉林省科技發(fā)展計劃項目(20150101209JC) 作者單位：130021 長春，長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科(陳思，孫麗平，丁利忠，馮曉純，王彩聞)；130117 長春，長春中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院(王雪姣) 作者簡介：陳思(1989-)，女，醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)師。研究方向:小兒肺系、脾系疾病的中醫(yī)藥防治與基礎(chǔ)研究。 通訊作者：孫麗平，130021 長春，長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.008

R562.2+5

A

1674-3865(2015)04-0320-03

2015-04-07)