雙羽 李超 黃永望

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·綜 述·

前哨淋巴結(jié)檢測在頭頸部腫瘤中的研究進(jìn)展

雙羽 李超 黃永望

頭頸部前哨淋巴結(jié)(SLN)的檢測有助于判斷區(qū)域淋巴結(jié)整體有無轉(zhuǎn)移，極具應(yīng)用價值。對SLN進(jìn)行高效、準(zhǔn)確的檢測是決定能否將其運(yùn)用于臨床的關(guān)鍵。本文擬對SLN的概念、歷史演變、定位方法、必要性、存在問題及展望進(jìn)行綜述。

頭頸部惡性腫瘤的淋巴結(jié)清掃范圍是頭頸外科一個備受爭議的議題，對臨床檢查沒有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險隱匿性轉(zhuǎn)移cN0頭頸部惡性腫瘤患者，如何診斷和處理仍然有很大的爭議。爭議的原因就是臨床查體及現(xiàn)有的影像學(xué)檢查，如超聲、電子計(jì)算機(jī)X線斷層掃描技術(shù)(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(position emission computed tomography，PET)無法有效判斷頸部淋巴結(jié)狀態(tài)，仍有20%～30%的cN0期頭頸部腫瘤患者存在頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移[1-3]。由此可見，手術(shù)前有效評估頭頸部惡性腫瘤有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為影響其療效的關(guān)鍵問題。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)為頭頸部惡性腫瘤cN0患者頸部淋巴結(jié)的處理提供了一個新的方法。

1 SLN應(yīng)用的歷史演變

SLN是指腫瘤細(xì)胞發(fā)生區(qū)域淋巴管轉(zhuǎn)移時途經(jīng)的第一站淋巴結(jié)，即腫瘤最先發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。其病理學(xué)狀態(tài)可以代表整個區(qū)域淋巴結(jié)的狀態(tài)。SLN最早由Cabanas于1977 年在一篇有關(guān)陰莖癌的文章中首次提出這一概念[4]。1992 年Morton成功地將染料運(yùn)用于惡性黑色素瘤SLNB之后，又將染料運(yùn)用于乳腺癌SLNB[5]。之后SLNB技術(shù)廣泛應(yīng)用起來，并在甲狀腺癌、胃癌、直腸癌、宮頸癌、外陰癌等的治療方面取得了重大進(jìn)展，且準(zhǔn)確性逐步提高，假陰性率不斷降低。1996年Alex等[6]首次將SLNB應(yīng)用于頭頸部腫瘤，從而展開了該項(xiàng)技術(shù)在頭頸部腫瘤方面的研究。目前乳腺癌及黑色素瘤SLN 檢測已較為成熟，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌方面國內(nèi)外報(bào)道相對較少。Thompson等[7]最新的一項(xiàng)Meta分析表明，SLNB是一種有效的診斷方法，能夠?qū)︻^頸部鱗狀細(xì)胞癌準(zhǔn)確分期，從而進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了SLNB的臨床重要性。

2 SLN定位方法

目前SLN的定位方法主要包括生物染色法、核醫(yī)學(xué)法、生物染料與核素示蹤聯(lián)合運(yùn)用、熒光示蹤法、納米碳示蹤法、淋巴造影CT掃描等。

2.1 生物染色法 其原理為應(yīng)用藍(lán)色染料顯示淋巴引流的路徑，并利用淋巴引流路徑上淋巴結(jié)出現(xiàn)的順序以及相對于腫瘤的位置，協(xié)助SLN定位。常用的染料有異硫藍(lán)、專利藍(lán)和亞甲藍(lán)。亞甲藍(lán)因價廉、未見報(bào)告過敏反應(yīng)等優(yōu)勢，在國內(nèi)外的臨床應(yīng)用越來越廣泛。具體操作方法：術(shù)中暴露腫瘤組織，在腫瘤上、下、左、右距離腫瘤邊緣 0.5 cm處，將染料注入黏膜下組織，各點(diǎn)均注入 0.2～0.25 mL，10～15 min 后觀察各區(qū)淋巴結(jié)著色情況，首先出現(xiàn)藍(lán)染的淋巴結(jié)或位于藍(lán)染淋巴管末端尚未染色者即為SLN。Kelemen等[8]采用藍(lán)染色法研究了12例N0期分化型甲狀腺癌患者，發(fā)現(xiàn)全部SLN位于氣管周圍，還有2例位于頸內(nèi)靜脈區(qū)。Jozaghi等[9]利用亞甲藍(lán)示蹤高分化的甲狀腺癌，研究表明23.3%陽性的SLN在術(shù)中冷凍切片是假陰性的。通過這些數(shù)據(jù)證明SLN可以準(zhǔn)確預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，然而當(dāng)依靠術(shù)中冷凍切片來決定行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)時，手術(shù)應(yīng)該慎重。

此方法優(yōu)點(diǎn)是簡單、價廉，無需特殊的設(shè)備，無放射性污染，相對顯影快，不受注射部位干擾。缺點(diǎn)是術(shù)中周圍正常組織如甲狀旁腺易被沾染而導(dǎo)致誤切可能；操作有一定的盲目性，染料在淋巴結(jié)中停留時間較短，因此必須在注射染料后較短時間內(nèi)進(jìn)行觀察，否則染料會進(jìn)入下一級淋巴結(jié)，影響SLNB的準(zhǔn)確性；同時找尋所有藍(lán)染淋巴結(jié)尤其是離腫瘤部位較遠(yuǎn)的SLN較困難。

2.2 核醫(yī)學(xué)法 核素標(biāo)記物至少應(yīng)具備2點(diǎn)要求：①能夠快速由注射部位進(jìn)入淋巴管并在淋巴結(jié)內(nèi)停留；②對機(jī)體的放射性損害盡可能低。微粒大小在20 nm以下的示蹤劑可用于淋巴顯像，一般認(rèn)為80～200 nm大小放射性膠體顆粒較為適合探測SLN，原因是用于探測SLN的膠體顆粒要較大，這樣在淋巴結(jié)中的移動慢，適合SLN的探測，但又不能太大，否則膠體容易被阻滯于組織間隙，甚至不能移動，影響SLN的檢出。常用的放射性膠體有99mTc標(biāo)記的硫膠體、銻膠體或人血白蛋白等。放射性膠體被注入腫瘤周圍的黏膜下后，隨著淋巴管引流至第一站淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)中蓄積形成“熱點(diǎn)”。在注入10～30 min后，這個“熱點(diǎn)”可以行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography，SPECT)/CT顯像，也可以在術(shù)中應(yīng)用γ探針進(jìn)行檢測。Nieuwenhuis等[10]對82例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行術(shù)前淋巴顯像，檢出SLN陽性率為95%。Zitsch 等[11]對8例頸淋巴結(jié)N0的口咽及下咽癌、喉癌用注射放射性核素的方法，手術(shù)中以手持探頭探測SLN，發(fā)現(xiàn)每例患者至少有1枚SLN，其中4例SLN有微轉(zhuǎn)移。程艷等[12]采用99mTc標(biāo)記的硫膠體，對36例cN0喉癌患者和8例cN0下咽癌患者手術(shù)前進(jìn)行SLN顯像，同時術(shù)中用γ探針探測放射性“熱點(diǎn)”進(jìn)行SLN定位。結(jié)果36 例喉癌患者SLN檢出率為92%(33/36)。聲門上型SLN 檢出率為95%(18/19)，Ⅲ區(qū)SLN 檢出率為60%(21/35)，Ⅱ區(qū)SLN 檢出率為40%(14/35)。聲門型SLN 檢出率為87 %(13/15)，Ⅲ區(qū)SLN 檢出率為88%(14/16)，Ⅱ區(qū)SLN 檢出率為13%(2/16)，8 例下咽癌患者SLN 檢出5 例。

核素示蹤法的優(yōu)缺點(diǎn)：核素法術(shù)前注射示蹤劑有不破壞淋巴引流、提高SLN的檢出率、不易誤切甲狀旁腺等優(yōu)點(diǎn)；在γ探測儀引導(dǎo)下，術(shù)中較容易找到SLN，而且手術(shù)時間短，成功率高。但核素法需要注射放射性核素，易產(chǎn)生放射性污染；需要手提核素探頭，設(shè)備昂貴；需要核醫(yī)學(xué)醫(yī)師配合；操作相對繁瑣；如果SLN接近原發(fā)腫瘤，干擾較大，較難確定SLN，可能會出現(xiàn)漏診等缺點(diǎn)。

2.3 生物染色與核素示蹤聯(lián)合運(yùn)用 生物染色與放射性膠體的藥代動力學(xué)不同，顯示的SLN也會出現(xiàn)一些差異。由于這2種方法都有不足之處，故采用2種示蹤劑結(jié)合法，可以根據(jù)探針的報(bào)警聲和觀察淋巴結(jié)的顏色來提高SLN檢出率。有學(xué)者將術(shù)前顯像法與術(shù)中藍(lán)染色法和γ探測法同時應(yīng)用。Stoeckli等[13]于2001年應(yīng)用該方法對頭頸部鱗癌進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)單純的藍(lán)染色法SLN的識別率僅為28%，而三者的聯(lián)合法所測SLN的敏感度為100%，SLN檢測的隱性轉(zhuǎn)移率為31%。

2.4 熒光示蹤法 熒光示蹤劑注射到腫瘤或周圍腺體后，將由淋巴途徑被清除。理想的熒光示蹤劑通過淋巴系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞吞噬或經(jīng)內(nèi)皮間隙迅速進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，并在SLN停留較長時間。此時通過光源產(chǎn)生激發(fā)光，激發(fā)光的光子穿過動物組織到達(dá)位于SLN內(nèi)熒光示蹤劑表面，熒光示蹤劑受到激發(fā)產(chǎn)生相應(yīng)的發(fā)射光，其釋放的光子重新穿過動物組織，被低光度成像儀和適當(dāng)?shù)臑V光片收集后，便可實(shí)現(xiàn)SLN 的定位。熒光示蹤法經(jīng)過近年來的發(fā)展已經(jīng)日趨成熟，具有近紅外波長的熒光示蹤劑種類也日益繁多，其粒徑多在100 nm以下，與放射性核素示蹤劑的粒徑相似。

目前較常用的熒光示蹤劑主要包括有機(jī)NIR 熒光劑和各種熒光半導(dǎo)體納米晶體[亦被稱為量子點(diǎn)(quantum dots，QDs)]。其中尤以吲哚花青綠(indocyanine green， ICG)極具臨床價值。van der Vorst 等[14]使用吲哚花青綠吸附人血清白蛋白(ICG：HSA)，應(yīng)用Mini-FLARE顯像系統(tǒng)行口腔癌患者頸部淋巴結(jié)顯像。研究表明，使用近紅外線熒光示蹤頭頸部腫瘤頸淋巴結(jié)引流的可行性。但是熒光示蹤劑很快會進(jìn)入下一站淋巴結(jié)。Heuveling等[15]注入納米膠體白蛋白IRDye 800CW，24 h后熒光信號沒有減弱；然而注入ICG/HAS的24 h后，熒光信號下降明顯或者完全消失。證明納米膠體白蛋白IRDye 800CW是一種有前景的，具有最佳運(yùn)動特征的淋巴結(jié)檢測熒光示蹤劑。Brouwer等[16]證明ICG-99mTc納米膠體可以用作頭頸部黑色素瘤患者術(shù)前SLN的顯影和術(shù)中在放射性和熒光引導(dǎo)下行淋巴結(jié)定位。

熒光示蹤法探測SLN的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：①熒光示蹤法可以實(shí)現(xiàn)體外探測，并可探測到位置較深的SLN；②許多具有熒光的有機(jī)示蹤劑同時具有染料的特性，可以在熒光探測的同時在可見光下進(jìn)行觀察，實(shí)現(xiàn)雙重定位；③熒光示蹤法的示蹤劑對人體的危害較小。隨著材料技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多適用于SLN探測的示蹤劑會不斷出現(xiàn)，從而進(jìn)一步推進(jìn)SLN 成像技術(shù)的發(fā)展。

2.5 納米碳示蹤法 納米碳混懸注射液為淋巴示蹤劑，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性，其團(tuán)粒直徑平均為150 nm；注射到瘤周組織中，被巨噬細(xì)胞吞噬。同時，由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為20～50 nm，而毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為120～500 nm，且基膜發(fā)育不完全，故納米碳不進(jìn)入血管而迅速進(jìn)入淋巴管，聚集滯留到淋巴結(jié)，使淋巴結(jié)染成黑色，實(shí)現(xiàn)了腫瘤區(qū)域引流淋巴結(jié)的活體染色，達(dá)到示蹤淋巴結(jié)的目的；并且因納米碳不進(jìn)入毛細(xì)血管，避免了大量組織被染色的缺點(diǎn)；同時它還具有在SLN停留時間較長、很少引起甲狀旁腺染色的優(yōu)點(diǎn)。Hao等[17]使用納米碳示蹤定位甲狀腺微小癌SLN并與亞甲藍(lán)方法比較，表明納米碳能夠維持SLN顯像的持久性，可以準(zhǔn)確預(yù)測甲狀腺微小癌患者淋巴結(jié)的狀態(tài)。賈中明等[18]采用納米碳混懸注射液作為示蹤劑定位甲狀腺乳頭狀癌SLN，獲得了較高的檢出率、靈敏度和準(zhǔn)確性，說明納米碳混懸液示蹤技術(shù)對明確甲狀腺乳頭狀癌是否進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃具有很好的指導(dǎo)意義。

2.6 間接淋巴結(jié)造影CT掃描 間接淋巴造影CT掃描可作為SLN定位的一種新的備用方法。注射到組織間隙的水溶性造影劑能很快地?cái)U(kuò)散至毛細(xì)淋巴管，并能通過輸入淋巴管引流至SLN，繼而通過輸出淋巴管排出。這時充盈造影劑的輸入淋巴管、淋巴結(jié)和輸出淋巴管在CT掃描時增強(qiáng)顯影，與輸入淋巴管相連的淋巴結(jié)即為SLN。間接淋巴結(jié)造影時，雖然可能有部分造影劑進(jìn)入毛細(xì)血管，但對SLN的辨認(rèn)并無影響。徐秀寅等[19]建立新西蘭白兔頸淋巴結(jié)炎性模型和舌癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型，在CT定位指引下，采用碘海醇和亞甲藍(lán)混合液造影及碘海醇和納米碳混合液造影，均在兔的喉氣管旁發(fā)現(xiàn)SLN，并證實(shí)了間接淋巴結(jié)造影CT結(jié)合染料注射優(yōu)于間接淋巴結(jié)造影單獨(dú)應(yīng)用。這為頭頸部腫瘤SLN的研究提供了一種新思路。

3 頭頸部腫瘤SLN檢測的必要性

隨著頭頸部腫瘤手術(shù)治療不斷向功能保留和微創(chuàng)發(fā)展，區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)得到廣泛應(yīng)用[20]。依據(jù)頭頸部腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律制訂頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍、減少了手術(shù)風(fēng)險，但是區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)也存在一定的盲目性，往往予患者過度治療，本來未轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)也予清掃[21-22]，而SLNB在這方面提供了良好的依據(jù)。通過SLNB顯示淋巴結(jié)分布，并通過快速準(zhǔn)確的病理診斷如術(shù)中快速冷凍切片來判斷是否存在轉(zhuǎn)移，進(jìn)而決定是否行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。這為頭頸外科醫(yī)師進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)提供了有力的臨床證據(jù)，并可避免術(shù)后面部水腫和皮膚感覺障礙等并發(fā)癥的發(fā)生，從而真正達(dá)到手術(shù)微創(chuàng)目的，并指導(dǎo)頭頸部腫瘤準(zhǔn)確分期、合理治療及預(yù)后評估，提高頭頸部腫瘤患者的生存率及生存質(zhì)量。美國多中心實(shí)驗(yàn)已表明，在頭頸部鱗狀上皮細(xì)胞癌T1cN0 和T2cN0患者中, SLNB 很有可能取代頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)[23]。目前頭頸部腫瘤中比較適合SLNB的有口腔癌、口咽癌、甲狀腺癌、下咽癌、喉癌、頭頸部惡性黑色素瘤[12，18，24-27]。而腮腺腫瘤因其SLN非常小, 不易發(fā)現(xiàn)，并且在解剖淋巴結(jié)時也易損傷面神經(jīng)，因此不適合行SLN檢測。SLN 應(yīng)用前景廣闊, 但要作為治療頭頸部腫瘤的常規(guī), 仍有待進(jìn)一步完善研究。

4 問題及展望

目前SLN的檢測已成為很多腫瘤(胃癌、直腸癌、宮頸癌、外陰癌等)規(guī)范的治療方法，而頭頸部腫瘤SLN的檢測仍在研究階段，有許多急需解決的問題：頭頸部腫瘤的SLN集中在頸部，多數(shù)位置較深，解剖關(guān)系復(fù)雜，SLN和原發(fā)部位距離較近，SLN的探測存在很大的難度。頭頸腫瘤易發(fā)生跳躍式轉(zhuǎn)移及雙側(cè)轉(zhuǎn)移，假陰性率有待進(jìn)一步降低，SLN檢出率、敏感性有待進(jìn)一步提高。另外，邱蔚六[28]指出，SLNB雖然手術(shù)入路較小，但對頭頸部惡性腫瘤手術(shù)而言仍然有損傷到周圍神經(jīng)的可能，尤其是面神經(jīng)和副神經(jīng)。如今區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)仍是cN0頭頸部腫瘤的首選，因頸部存在多個位置及多變的SLN，再加上手術(shù)過程中SLN探測的難度。此外區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)具有療效肯定[29-30]、并發(fā)癥小、復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)，也限制了SLNB技術(shù)在頭頸部腫瘤中的運(yùn)用。在美國，由于上述原因，大多數(shù)醫(yī)師仍然選擇區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，而不是SLNB。通過一個決策分析模型對區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)和SLNB的性能比較，結(jié)果表明區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)可以更好地發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移率，發(fā)現(xiàn)率為20%～40%[31]。

總之，頭頸部腫瘤SLNB是一種很有前途的評估頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的方法，可幫助術(shù)者確定頸淋巴結(jié)清掃范圍，避免不必要的淋巴結(jié)清掃，也適應(yīng)腫瘤外科微創(chuàng)化發(fā)展的趨勢，必將給頭頸部腫瘤治療帶來巨大的革命，但仍需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、多中心、長期的臨床觀察，以提高其敏感度、降低假陰性率來滿足臨床需求。

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(本文編輯 楊美琴)

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 天津 300211

黃永望(Email：ywhuanghss@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.01.023

2013-12-25)