張桂賢，劉洪斌，劉大衛(wèi)

綜述

非可控性炎癥與腫瘤相關(guān)性研究

張桂賢，劉洪斌，劉大衛(wèi)

非可控性炎癥在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到了非常重要的作用并能夠通過促使正常細(xì)胞發(fā)生DNA損傷、原癌基因突變、基因組不穩(wěn)定，從而誘發(fā)腫瘤。許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥的反復(fù)發(fā)作使之處于非可控性炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，靶向抑制炎癥介質(zhì)、炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子或炎性細(xì)胞可以減少腫瘤的發(fā)生和播散。本文就近期腫瘤微環(huán)境中慢性炎癥及多種細(xì)胞因子在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移等方面作用的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述，簡明介紹了一些炎-癌惡性轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)及分子，希望能夠?yàn)榻窈笱芯糠强煽匦匝装Y惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制及腫瘤的預(yù)防和治療提供新的思路。

非可控性炎癥；腫瘤；細(xì)胞因子

早在1863年，Rudolf Virchow就對(duì)炎癥在腫瘤發(fā)展過程中的作用進(jìn)行了推測(cè)——癌癥起源于炎癥部位。炎癥，是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)。炎癥通過影響機(jī)體微環(huán)境中多種細(xì)胞與因子的相互作用，調(diào)控機(jī)體多種生理與病理信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的平衡走向。在一般情況下，當(dāng)炎性因素如感染或組織損傷消除后，炎癥反應(yīng)隨即終結(jié)，之后轉(zhuǎn)變成為一種高度活躍、精細(xì)調(diào)控的平衡狀態(tài)，這種炎癥被稱為“可控性炎癥”。但是，在某些不確定因素的存在下，如由于存在持續(xù)的或低強(qiáng)度的刺激，靶組織將處于長期或不適度反應(yīng)，炎癥無法從抗感染和組織損傷模式下轉(zhuǎn)變成為平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行或處于潛伏狀態(tài)，表現(xiàn)為“非可控性炎癥”狀態(tài)。最新的研究結(jié)果顯示，只有當(dāng)存在持續(xù)的或低強(qiáng)度刺激而使炎癥處于非可控性狀態(tài)時(shí)，炎癥介質(zhì)才會(huì)引起原癌基因活化和抑癌基因失活,進(jìn)而啟動(dòng)腫瘤[1-2]。炎癥惡性轉(zhuǎn)化是由病原體驅(qū)動(dòng)，多種細(xì)胞、基因、非編碼RNA等要素共同參與且形成動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的生物學(xué)過程[3]。越來越多的證據(jù)表明，癌癥的發(fā)生發(fā)展與炎癥有著密切的聯(lián)系，業(yè)已成為腫瘤的第七大特征。

1 與腫瘤發(fā)生相關(guān)的炎癥

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多基因、多階段、多步驟的復(fù)雜過程，包括致癌因素的暴露、慢性非可控性炎癥促使腫瘤微環(huán)境的形成、局部細(xì)胞的增生異變，并進(jìn)一步惡性轉(zhuǎn)化。一方面慢性非可控性炎癥促使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，另一方面組織細(xì)胞致癌性改變和惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)一步促使了炎癥微環(huán)境的加劇?，F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者普遍認(rèn)為，慢性炎癥是癌癥的誘導(dǎo)物，不解決慢性炎癥則可能會(huì)增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。幾種炎性疾病與腫瘤的相關(guān)性，可以說明這種關(guān)系，如攜帶幽門螺桿菌的慢性胃炎可以誘發(fā)胃癌[4]，炎癥性腸疾病可以誘發(fā)結(jié)直腸癌[5]，原發(fā)性硬化性膽管炎[6]可以誘發(fā)肝外膽管癌[7]，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染可以誘發(fā)肝癌[8]。由石棉吸入、感染、吸煙等引起的炎癥則與肺癌的發(fā)生關(guān)系密切，紫外輻射所致的皮膚炎與黑色素瘤相關(guān)，Barrett食管炎與食管癌相關(guān)[9]。盆腔感染或者盆腔炎則是卵巢癌的高危因素。此外，子宮內(nèi)膜異位癥、慢性前列腺炎等均與相應(yīng)部位的癌癥高度相關(guān)。

炎癥可以通過向細(xì)胞浸潤的腫瘤微環(huán)境中提供生物活性分子而增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，這些分子包括細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子、促血管生成因子，還會(huì)產(chǎn)生一些抗凋亡的細(xì)胞生存信號(hào)因子。細(xì)胞外基質(zhì)修飾酶也對(duì)炎癥的惡性轉(zhuǎn)化起到非常重要的作用。其中基質(zhì)金屬蛋白酶則能夠促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelial-mesenchymal transition,EMT）并促進(jìn)其他致癌程序的啟動(dòng)。這些程序既增加了基因組的不穩(wěn)定性，也導(dǎo)致了能量代謝的重編程和免疫逃逸。

2 炎癥反應(yīng)和惡性腫瘤

2.1 炎癥相關(guān)腫瘤的誘導(dǎo) 在致癌過程中，炎癥誘導(dǎo)了活性氧（reactive oxygen species,ROS）和活性氮（reactive nitrogen species,RNS）的產(chǎn)生。在炎癥反應(yīng)過程中，上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的激活誘導(dǎo)了ROS和RNS的產(chǎn)生。這一過程是通過NADPH氧化酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase,NOS），分別誘導(dǎo)產(chǎn)生的[10]。ROS和RNS在吞噬細(xì)胞中不僅具有抗菌作用，而且還作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使。

吞噬細(xì)胞的激活可直接誘導(dǎo)活性氧和活性氮的生成（統(tǒng)稱為RONS），進(jìn)而激活NOX2、NADPH氧化酶和iNOS。此外，TNF-α、IL-6和TGF-β亦能誘導(dǎo)非吞噬細(xì)胞中RONS的產(chǎn)生[11]。RONS是由細(xì)胞應(yīng)激和高分子改性產(chǎn)生的，但是它們也參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，如通過AKT、ERK1/2調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存和增殖，以及缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）的表達(dá)[12]。炎癥反應(yīng)及RONS與致癌作用的高度相關(guān)性，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到了強(qiáng)有力的證明。研究者通過給予自由基和炎性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑對(duì)動(dòng)物模型實(shí)施癌癥的預(yù)防性治療評(píng)價(jià)證實(shí)了這一點(diǎn)[13]。

2.2 炎癥相關(guān)腫瘤的生長 現(xiàn)已公認(rèn)，慢性炎癥通過暴露促炎因子及持續(xù)活化NF-κB和STAT3等信號(hào)通路在誘發(fā)惡性腫瘤的過程中發(fā)揮了重要的作用。在細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性狀態(tài)后，這些細(xì)胞因子也通過刺激腫瘤細(xì)胞的增殖及逃避免疫監(jiān)視參與了腫瘤的生長。

有的細(xì)胞因子具有生長因子的活性，如TNF-α。Zhu等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)，膽囊細(xì)胞系中沉默TNF-α就能夠降低細(xì)胞增殖和自分泌作用，影響TNF-α/NF-κB/AKT/Bcl-2信號(hào)通路的激活。在致癌物誘導(dǎo)的小鼠皮膚癌模型中，缺乏IL-17受體的動(dòng)物表現(xiàn)出較低的腫瘤發(fā)生率或較小的腫瘤[15]。

在癌癥過程中，還可能通過抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路來抑制腫瘤生長。炎性介質(zhì)如Hmgb1、IL-23和IL-17可以通過激活I(lǐng)L-6/STAT3促進(jìn)腫瘤的生長，這一點(diǎn)在黑色素瘤的小鼠模型中已得到證實(shí)[16]。在膽管癌中，高表達(dá)的腫瘤抑制基因調(diào)節(jié)子、原癌基因gankyrin，均能夠通過激活I(lǐng)L-6/ STAT3信號(hào)通路，而有利于腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[17]。此外，蒽貝素(embelin，白花酸藤果的衍生物)是一種X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)的小分子抑制劑,可以抑制XIAP的生成和活性,從而解除XIAP的抗凋亡作用,使凋亡順利進(jìn)行。同時(shí)，它能夠通過干預(yù)IL-6/ STAT3信號(hào)通路影響腫瘤的增殖[18]。

在小鼠黑色素瘤模型的研究結(jié)果中也顯示出，那些IL-10過度表達(dá)的腫瘤可通過腫瘤細(xì)胞增殖，增加血管生成和免疫逃逸而呈現(xiàn)出更高生長趨勢(shì)[19]。

2.3 炎癥相關(guān)的血管生成 血管生成是指從現(xiàn)有的血管網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生新生血管的過程。血管生成在癌癥的發(fā)展過程中發(fā)揮著非常重要的作用，這是因?yàn)樾律傻难芫W(wǎng)絡(luò)能夠通過滲透作用為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分和氧。腫瘤細(xì)胞分泌的血管生成因子很多，常見的有肽類細(xì)胞因子如VEGF、EGF、aFGF、bFGF、TGF-α、TGF-β、IL-1α、IL-8、TNF-α，非肽類生長因子如肝素、前列腺素E1/E2等。其中，最為重要的是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），它響應(yīng)細(xì)胞因子和生長因子的表達(dá)。

Kim等[20]還從對(duì)動(dòng)物黑色素瘤模型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（metastasis in lymph nodes，MLN）的研究中獲得了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages,TAM）的特性描述，即MLN主要由促血管生成的TIE2+/CD31+巨噬細(xì)胞浸潤構(gòu)成。這個(gè)亞群不僅顯著高表達(dá)VEGF而且與血管生成直接相關(guān)。

2.4 炎癥相關(guān)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 EMT在胚胎發(fā)育、慢性炎癥、組織重建、癌癥轉(zhuǎn)移和多種纖維化疾病中發(fā)揮了重要作用，是上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程。這一過程中，上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型的細(xì)胞。EMT過程中，上皮細(xì)胞喪失了緊密連接、黏著連接、橋粒和縫隙連接等細(xì)胞間相互作用的結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重組并發(fā)生了細(xì)胞間蛋白質(zhì)表達(dá)的變化，如E-鈣粘蛋白表達(dá)的減少、角蛋白細(xì)胞骨架轉(zhuǎn)化為波形蛋白為主的細(xì)胞骨架等。通過這些變化,上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性，失去與基底膜的連接等上皮表型。取而代之的是較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力等間質(zhì)表型[21]。

EMT過程中比較重要的炎癥介質(zhì)相關(guān)因子有TGF-β、IL-6等。TGF-β在胚胎發(fā)育、組織纖維化及腫瘤發(fā)展過程中的作用，均已通過不同的EMT模型得到證實(shí)。如EMT在SMAD3基因敲除小鼠及SMAD2-、SMAD3-、SMAD4-在體外環(huán)境的顯性負(fù)構(gòu)造中均受到抑制的情況，提示我們SMAD2、SMAD3及SMAD4能夠通過TGF-β信號(hào)介導(dǎo)EMT的調(diào)節(jié)。

大量的證據(jù)提示，EMT可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子，而TNF-α和IL-6能夠協(xié)同推動(dòng)TGF-β信號(hào)通路向EMT過程發(fā)展[22]。兩種細(xì)胞因子均能夠促進(jìn)NF-κB的活化，調(diào)節(jié)EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，協(xié)調(diào)Snail1、Snail2、Twist、ZEB1和ZEB2的影響[23]。

如在頭頸部癌癥中所示，IL-6既能夠通過增加波形蛋白和下調(diào)E-鈣黏蛋白的表達(dá)，也能通過JAK/STAT3/Snail信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來誘導(dǎo)EMT過程中的細(xì)胞侵襲。

ROS產(chǎn)物也可以促進(jìn)EMT。因此，暴露腎上皮細(xì)胞于ROS當(dāng)中，可以誘導(dǎo)TGF-β的表達(dá)上調(diào)、SMAD信號(hào)通路和EMT，而抗氧化劑則能夠抑制這些過程[19]。

2.5 炎癥相關(guān)的腫瘤轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移瘤的特征是，腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到不同組織來源的其他器官的過程。在轉(zhuǎn)移過程中，這些細(xì)胞侵犯血管和淋巴管，隨后通過血液循環(huán)，在另一個(gè)器官駐留并產(chǎn)生新的瘤灶。轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)是由周圍的細(xì)胞，諸如TAM、浸潤的淋巴細(xì)胞及與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞等釋放的細(xì)胞因子，通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃逸和傳播而進(jìn)行調(diào)節(jié)的。

EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，在轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的早期階段，EMT能使腫瘤細(xì)胞具備遷移和侵襲的能力。由于這個(gè)原因，EMT相關(guān)的炎癥介質(zhì)，尤其是TGF-β，可能會(huì)在促進(jìn)轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要的作用[24]。

TNF-α對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，也一直在各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上進(jìn)行研究。由于這種細(xì)胞因子的調(diào)控作用，導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量的顯著增加。在Lewis肺癌細(xì)胞的條件培養(yǎng)液中，骨髓巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生大量的IL-6和TNF-α。給TNF-α-/-但不是IL-6-/-的小鼠注射LLC細(xì)胞，能夠明顯改善小鼠的生存狀態(tài)和降低肺腫瘤巨噬細(xì)胞的多樣性。應(yīng)用抗TNF-α抗體治療，有助于降低腫瘤的轉(zhuǎn)移。相反，IL-6在多種腫瘤中表達(dá)的上調(diào)，卻促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞向骨組織的轉(zhuǎn)移。

3 參與腫瘤發(fā)展的細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是指主要由免疫細(xì)胞分泌的、能調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的肽和小分子。在免疫應(yīng)答過程中，細(xì)胞因子對(duì)細(xì)胞間通信，免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的合成及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、分化及免疫細(xì)胞的活化、遷移和死亡等都發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。根據(jù)腫瘤微環(huán)境的不同，細(xì)胞因子既可以調(diào)節(jié)抗腫瘤的反應(yīng)，也可以在慢性炎癥過程中，誘導(dǎo)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和惡性腫瘤的發(fā)生。這主要取決于促炎和抗炎因子之間的平衡，它們的相對(duì)濃度，細(xì)胞因子受體表達(dá)的內(nèi)容和周圍細(xì)胞的活化狀態(tài)等因素。

3.1 白細(xì)胞介素6 白細(xì)胞介素-6（interleukin-6,IL-6）是一個(gè)典型的促炎細(xì)胞因子與促癌作用因子。將全身性癌癥患者與健康對(duì)照組或是良性疾病患者血清中IL-6水平進(jìn)行比較，人們發(fā)現(xiàn)，IL-6似乎可以作為一個(gè)惡性腫瘤的預(yù)言者。它的敏感度和特異性分別為60%～70%和58%～90%。然而，就將IL-6作為臨床診斷工具而言，它的臨界值由于研究的很少，所以還很難界定。

IL-6通過與其受體（interleukin-6 receptor,IL-6R）和輔助受體gp130（糖蛋白130）結(jié)合，激活了JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的Janus激酶（Janus kinase，JAK）以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activator of transcription，STATs）STAT1和STAT3，從而在促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[25]。這在多種腫瘤的研究中已經(jīng)得到了證實(shí)，這些腫瘤包括口腔鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌以及多發(fā)性骨髓瘤等。

據(jù)此，有研究人員提出了將IL-6作為癌癥治療的靶點(diǎn)。目前，I/II期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估以IL-6抗體或IL－6R作為治療替代品的效果[26]。

3.2 轉(zhuǎn)化生長因子 轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor beta,TGF-β）是一個(gè)強(qiáng)大的多效性細(xì)胞因子，具有免疫抑制和抗炎的特性。在生理?xiàng)l件下，TGF-β在胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化、凋亡、黏附和侵襲過程中的作用是顯而易見的。目前已經(jīng)確定，TGF-β具有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三個(gè)亞型，它們共同結(jié)合到同源的II型受體(TGF-βRII)，并誘導(dǎo)I型受體（TGF-βRI）磷酸化，導(dǎo)致了一個(gè)異四聚體復(fù)合物的形成，從而激活了SMAD依賴的轉(zhuǎn)錄。SMAD蛋白轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)構(gòu)是由絲氨酸和蘇氨酸豐富的連接區(qū)域連接兩個(gè)MAD同源區(qū)域而形成的。這些氨基酸殘基的磷酸化，有助于不同的細(xì)胞功能，包括抑制細(xì)胞生長、侵襲、細(xì)胞外基質(zhì)合成、細(xì)胞周期阻滯以及遷移等[27]。

TGF-β在癌癥發(fā)生中的作用是復(fù)雜的，隨著腫瘤細(xì)胞的類型和階段的變化而不同。在早期階段，TGF-β作為一種腫瘤抑制基因，抑制細(xì)胞周期的進(jìn)程和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。之后，TGF-β又通過誘導(dǎo)EMT而增強(qiáng)侵襲和轉(zhuǎn)移等作用[28]。

在特定的晚期癌癥患者，應(yīng)用這種細(xì)胞因子進(jìn)行靶向治療的臨床前和臨床研究中，所使用的TGF-β抑制劑，特別是競(jìng)爭性抑制、反義寡核苷酸、受體激酶抑制劑均已顯示出令人振奮的成果。然而，應(yīng)用這類TGF-β抑制劑導(dǎo)致的全身嚴(yán)重副作用也提示我們，尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)其適用范圍，安全性及有效的治療劑量等[29]。

3.3 腫瘤壞死因子-α 值得注意的是，在非可控性炎癥導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的過程中，由于腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）參與慢性炎癥性疾病，因此它是作為一種與炎癥介質(zhì)相關(guān)的細(xì)胞因子參與其中的。TNF-α的作用似乎在腫瘤發(fā)生的早期階段是更為重要的，包括血管生成和侵襲，及腫瘤的進(jìn)展。

有的研究者卻對(duì)TNF-α在腫瘤中的作用持有爭議的態(tài)度，他們發(fā)現(xiàn)，在肉瘤小鼠模型中高濃度的細(xì)胞因子可誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。William B.Coley是該領(lǐng)域外科醫(yī)生的領(lǐng)軍人物，在肉瘤患者全身注射細(xì)菌濾液后，發(fā)現(xiàn)TNF-α對(duì)腫瘤具有可靠的治療效果[30-31]。與此同時(shí)，患者產(chǎn)生了與全身治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用，如高血壓和器官衰竭。后來，當(dāng)?shù)卣谂R床試驗(yàn)中通過評(píng)價(jià)應(yīng)用表達(dá)TNF-α的腺病毒進(jìn)行基因治療與聯(lián)合化療時(shí)，證明TNF-α是安全有效的。TNF-α-靶向肽共軛鏈或單鏈抗體片段同樣顯示出了對(duì)患者不同的作用，至于哪種作用會(huì)顯示主導(dǎo)地位，主要取決于病人本身。

相反，小劑量TNF-α的持續(xù)使用能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤的表型。TNF-α促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制是基于ROS和RNS的生成的，它們可以引起DNA損傷，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在很大程度上已與癌癥聯(lián)系起來。如，幽門螺旋桿菌陽性的胃癌病灶中通過幽門螺桿菌分泌的TNF-α誘導(dǎo)蛋白，檢測(cè)出患者的TNF-α水平在癌前病變時(shí)是增加的[32]。

也有證據(jù)表明，長時(shí)間曝光可以增加TNF-α在口腔鱗狀細(xì)胞癌中腫瘤干細(xì)胞的表型比，增加干細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子以及增強(qiáng)致瘤性等[33]。

根據(jù)前人大量的研究結(jié)果，人們意識(shí)到，在腫瘤微環(huán)境中TNF-α究竟是代表腫瘤的癌前病變還是抑制腫瘤發(fā)展，不僅取決于局部濃度也取決于腫瘤的發(fā)生部位，以及患者本身的個(gè)體差異等。

3.4 白細(xì)胞介素10 白細(xì)胞介素10（interleukin-10,IL-10）是一種強(qiáng)效的抗炎細(xì)胞因子。幾乎所有的免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞都能夠產(chǎn)生IL-10。腫瘤細(xì)胞也可以分泌IL-10，并作用于腫瘤浸潤的巨噬細(xì)胞[34]。

當(dāng)IL-10與其受體結(jié)合，JAK1和TYK2成為IL-10R酪氨酸激酶磷酸化的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，允許它與STAT1，STAT3和STAT5相互作用，有利于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子移位到細(xì)胞核中從而誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)。

一些研究已經(jīng)表明，IL-10同樣是既發(fā)揮促癌作用又具有抗腫瘤作用的。一方面，IL-10抑制NF-κB信號(hào)通路,因此，它可以下調(diào)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和作為抗腫瘤細(xì)胞因子。而且，由于對(duì)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的免疫抑制作用，能抑制IL-10呈遞抗原，細(xì)胞成熟，分化，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視機(jī)制[35]。另一方面，如前所述，IL-6、IL-10也可以激活STAT3，雖然細(xì)胞因子的矛盾反應(yīng)是由STAT受體活化的時(shí)間框架決定的。不同的是，IL-6導(dǎo)致STAT3磷酸化及核定位短暫，而IL-10卻能誘導(dǎo)STAT3持續(xù)的磷酸化[36]。通過STAT3的活化，IL-10發(fā)揮了促癌作用，通過自分泌—旁分泌環(huán)路涉及Bcl-2蛋白表達(dá)的上調(diào)和凋亡抵抗系統(tǒng)的激活。

4 非可控性炎癥引發(fā)癌癥的研究對(duì)癌癥防治的啟示

免疫應(yīng)答在調(diào)控腫瘤發(fā)生中發(fā)揮雙刃劍的作用，慢性非可控性炎癥能引發(fā)腫瘤，這得到了多種動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)的支持。在慢性炎癥中，浸潤的免疫細(xì)胞直接殺傷正常細(xì)胞，而炎癥因子則會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡和壞死、誘發(fā)細(xì)胞持續(xù)性炎癥壞死與再生，這些作用可以直接增加細(xì)胞突變的風(fēng)險(xiǎn)。NF-κB、JAK-STAT、MAPK/ERK等通路以及一些小分子RNA均參與慢性炎癥-不典型增生-癌癥的轉(zhuǎn)化過程。阻斷引發(fā)非可控炎癥的誘因、直接靶向炎癥因子以及干預(yù)慢性炎癥引發(fā)癌癥的關(guān)鍵信號(hào)通路，對(duì)于研發(fā)新型抗腫瘤網(wǎng)絡(luò)治療方案至關(guān)重要[37]。

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（收稿：2014-11-12 修回：2015-02-20）

（責(zé)任編輯 屈振亮 王 豐）

R730.231

A

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