鄭為娜 王珊 生曉娜 孫文蕾 張國華

TLR4與神經(jīng)變性疾病和多發(fā)性硬化

鄭為娜 王珊 生曉娜 孫文蕾 張國華

Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)是天然免疫系統(tǒng)識別病原微生物的主要受體，在天然免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵性作用。研究表明，TLR4介導(dǎo)的神經(jīng)炎性反應(yīng)參與了阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化等神經(jīng)變性疾病和多發(fā)性硬化的發(fā)生發(fā)展。本文將TLR4在神經(jīng)變性疾病和多發(fā)性硬化的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，期望為深入闡明神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機制和拓展治療方法提供新思路和方向。

Toll樣受體4；神經(jīng)變性疾??；阿爾茨海默?。慌两鹕?；肌萎縮側(cè)索硬化；多發(fā)性硬化

神經(jīng)變性疾病是一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)生可能是由于神經(jīng)組織在衍化、發(fā)育、成熟、衰老等過程中出現(xiàn)一系列復(fù)雜的分子生物學(xué)障礙，從而表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和功能等方面的變化，主要包括阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森病(Parkinson disease，PD)和肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophiclateral sclerosis，ALS)等。多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。上述疾病其發(fā)病機制、發(fā)展過程及治療方法尚未明確。近年研究表明，多種神經(jīng)變性疾病和MS伴有免疫功能異常。Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)是天然免疫系統(tǒng)識別病原微生物的主要受體，其在神經(jīng)變性疾病和MS中所產(chǎn)生的作用受到越來越多研究者的重視。本文將TLR4在神經(jīng)變性疾病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 TLR4的特點及其在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)

Toll樣受體(toll-like receptors，TLRs)屬于病原相關(guān)分子模式識別受體，通過與微生物病原相關(guān)分子模式相結(jié)合，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在人體天然免疫及獲得性免疫中起重要作用。目前發(fā)現(xiàn)并確定的TLRs共有13種，其中人TLRs同源體共有11種[1]。TLR4是TLRs家族中極為重要的成員，是天然免疫系統(tǒng)識別病原微生物的主要受體，其在天然免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵性作用。

人們最初發(fā)現(xiàn)TLR4主要通過識別革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞膜上的脂多糖而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TLR4 還通過多種配體發(fā)揮作用，包括部分熱休克蛋白、游離脂肪酸、透明質(zhì)酸和β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)等[2]。TLR4主要位于細(xì)胞膜上，在 CD14 與 MD-2 的協(xié)同作用下與相應(yīng)配體結(jié)合，從而激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來發(fā)揮效應(yīng)。

TLR4分布廣泛，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種細(xì)胞中均有表達(dá)，如小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia，MI)、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等[3]。近年研究表明，TLR4在內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元中也有少量表達(dá)[4]。MI是中樞神經(jīng)系統(tǒng)TLR4炎性反應(yīng)的主要細(xì)胞類型，較易被激活誘導(dǎo)，TLR4主要表達(dá)在MI。

2 TLR4介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)依賴信號通路和MyD88非依賴信號通路，其主要根據(jù)接頭分子的不同進(jìn)行分類，兩條通路接頭分子分別為MyD88和β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(TIR-domain containing adaptor inducing interferon-β， TRIF)。

2.1 MyD88依賴通路 MyD88依賴性途徑主要介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。TLR4與相關(guān)配體結(jié)合后促使其本身二聚化，然后通過TIR結(jié)構(gòu)域與MyD88羧基端的TIR結(jié)構(gòu)域相互作用，活化后的MyD88與其下游IL-1受體相關(guān)激酶(interleukin-1 receptor associated kinase，IRAK)的氨基端相互作用，導(dǎo)致IRAK自身磷酸化，磷酸化的IRAK激活腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF6)，活化的TRAF6與轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶(TGF activated kinase，TAK1)及TAK1的結(jié)合蛋白TAB1/2形成復(fù)合物，進(jìn)一步活化核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)誘導(dǎo)激酶(inhibitor of NF-κB kinases，IKKs)，IKKs降解NF-κB抑制因子(inhibitor of NF-κB, IκB)，促使NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引起炎性因子的合成和釋放[5]。

2.2 非 MyD88 依賴通路 該通路主要誘導(dǎo)干擾素1(IFN-1)的表達(dá)和NF-κB的晚發(fā)活化。TLR4通過TRIF相關(guān)接頭蛋白分子與TRIF連接，進(jìn)而與下游的TRAF3和TRAF6相互作用。TRIF通過TRAF3催化干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor-3，IRF3)的磷酸化并促使其核異位，而激活后的IRF3能誘導(dǎo) IFN-1 的表達(dá)；同時，TRIF通過TRAF6激活TAK1，進(jìn)而與 MyD88依賴通路類似的途徑激活 NF-κB，促使炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放[6]。

3 TLR4與神經(jīng)變性疾病和MS

多種神經(jīng)變性疾病(如AD、PD、ALS等)和MS都伴有免疫功能異常，近年越來越多的證據(jù)證實免疫功能調(diào)節(jié)異常參與神經(jīng)元的變性壞死。神經(jīng)變性疾病和MS中免疫異常主要表現(xiàn)為MI過度激活，TLR4作為MI表面的主要模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)，在神經(jīng)變性疾病和MS中扮演著關(guān)鍵角色。

3.1 TLR4與AD AD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的變性疾病，其主要病理改變包括老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生等。AD發(fā)病機制復(fù)雜，病因至今不清，目前關(guān)于AD發(fā)病過程的研究表明，Aβ沉積誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)是導(dǎo)致AD發(fā)病的主要機制之一[7]。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)MI在Aβ誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。AD尸檢發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)伴有明顯的膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，老年斑周圍有大量MI聚集。MI作為腦內(nèi)炎性細(xì)胞，表面存在多種受體，用來識別病原體或異物。增多的Aβ寡聚體及原纖維作為危險相關(guān)分子模式，可以激活MI表面的PRRs及相關(guān)補體，引起慢性炎性反應(yīng)[8]。TLR4作為主要的PRRs之一，在AD時MI激活過程中發(fā)揮了重要作用。Walter等[9]從C3H/HeJ(TLR4基因突變型)小鼠和C3H/HeN (野生型)小鼠中分離出MI進(jìn)行培養(yǎng)，再用Aβ刺激上述細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，C3H/HeJ小鼠MI生成的IL-6和TNF-α等炎性因子較C3H/HeN小鼠MI明顯減少；進(jìn)一步用上述兩種小鼠的MI處理小鼠原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元，結(jié)果顯示，用C3H/HeJ小鼠MI處理的海馬神經(jīng)元存活率顯著高于用C3H/HeN小鼠MI處理的海馬神經(jīng)元，這表明TLR4介導(dǎo)了Aβ誘導(dǎo)的MI神經(jīng)毒性作用。He等[10]在側(cè)腦室注射纖絲狀A(yù)β(FAβ)和Aβ寡聚體(AβO)誘導(dǎo)的AD模型大鼠中發(fā)現(xiàn)，其海馬組織TLR4及NF-κB的mRNA和蛋白表達(dá)水平均明顯升高。Reed-Geaghan等[11]發(fā)現(xiàn)，TLR4興奮劑與FAβ引發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)完全一致，而且Aβ活化NF-κB通路需要TLR4參與。應(yīng)用抗體封閉TLR4或者敲除siRNA，可以阻止FAβ誘導(dǎo)的IL-6和TNF-α等炎性因子生成[12]。上述研究表明，Aβ是在TLR4參與下激活了MI，活化的MI導(dǎo)致TNF-α、IL-1及IL-6等炎性因子表達(dá)增多，這些炎性因子的過度生成造成AD患者神經(jīng)元變性壞死。

Ding等[13]發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮可以減輕Aβ1-42側(cè)腦室注射誘導(dǎo)的AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶損害，血清中TNF-α和IL-1水平以及海馬組織中TLR4和NF-κB的mRNA及蛋白水平降低。與此類似，染料木黃酮也可以通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號通路，減輕Aβ誘導(dǎo)的炎性損傷[14]。

上述研究表明，通過TLR4活化的MI在AD的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，TLR4信號通路可能成為治療AD的潛在靶點。

3.2 TLR4與PD PD是繼AD之后第二種常見的神經(jīng)變性疾病，其病理特點為：黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失和殘留的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體(即Lewy小體)。

盡管PD的發(fā)病及慢性進(jìn)展機制仍未明，但近年在PD患者和動物模型研究中表明，神經(jīng)炎性反應(yīng)在PD發(fā)病機制中起著重要作用。Tufekci等[15]發(fā)現(xiàn)，在PD患者紋狀體、腦脊液及血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-2水平均明顯升高。最近一項基因芯片分析顯示，PD 患者腦內(nèi)編碼促炎因子的基因表達(dá)增加，并且這些變化以MI最為顯著[16]。對PD患者尸檢可觀察到黑質(zhì)部位存在異常激活的MI[17]；Ouchi等[18]采用(11C)(R)-PK11195和 (11C)CFT對PD患者進(jìn)行PET檢查發(fā)現(xiàn)，隨著疾病的進(jìn)展，患者腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯影劑(11C)CFT攝取值顯著降低，而活化的MI明顯增多，提示MI激活與多巴胺能神經(jīng)元變性具有相關(guān)性。McGeer等[19]對PD患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)致密部激活的MI聚集在Lewy小體周圍。α-突觸核蛋白是Lewy小體的主要成分，許多PD實驗?zāi)Ｐ妥C實其作為病理蛋白可刺激MI發(fā)生異常激活，活化的MI分泌大量炎性因子如TNF-α、IL-1β和IL-6等，從而介導(dǎo)對神經(jīng)元的損傷作用[20]。

Fellner等[21]用α-突觸核蛋白處理TLR4基因缺陷型和野生型MI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與野生型MI相比，TLR4基因缺陷型MI的NF-κB核轉(zhuǎn)移、細(xì)胞因子釋放和活性氧生成等明顯受到抑制。這表明TLR4在α-突觸核蛋白活化MI中起著重要作用。Noelker等[22]進(jìn)一步研究證實TLR4途徑參與多巴胺能神經(jīng)元的丟失，推動了PD的發(fā)病和病理進(jìn)程。

此外，MI對多巴胺能神經(jīng)元的破壞作用，間接影響著異動癥的發(fā)生及其嚴(yán)重程度。Paille等[23]研究證實，發(fā)生異動癥的PD大鼠，其黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元至少喪失95%以上，明顯高于未發(fā)生異動癥的大鼠，且異動癥嚴(yán)重程度與多巴胺能神經(jīng)元減少的百分比呈正相關(guān)；而黑質(zhì)致密部損傷較輕的PD大鼠即使經(jīng)過長達(dá)半年的左旋多巴治療亦未出現(xiàn)異動癥?？梢?，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少不僅是PD發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，也是異動癥發(fā)病基礎(chǔ)之一。因此，如能在PD病程的早期調(diào)節(jié)TLR4信號通路抑制MI過度活化、阻斷其代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元的變性，從而避免左旋多巴對基底節(jié)環(huán)路平衡的進(jìn)一步破壞，則有可能延遲異動癥的發(fā)生或減輕其程度。

隨著對PD發(fā)病機制的深入研究，特別是在TLR4在PD發(fā)病中的作用得到闡明，使TLR4有望成為PD潛在治療的又一新靶點。

3.3 TLR4與ALS ALS是一種慢性神經(jīng)變性疾病，以運動皮層和脊髓的運動神經(jīng)元缺失、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化為特點。絕大部分ALS患者為散發(fā)型ALS(sporadic amyotrophic lateral sclerosis，SALS)，僅有5%～10% ALS患者為家族遺傳型ALS(familial amyotrophic lateral sclerosis，F(xiàn)ALS)，F(xiàn)ALS中約20%存在超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1，SOD1)基因突變[24]。盡管ALS的病因和發(fā)病機制至今未明，但近年研究已經(jīng)證實活化的MI與SALS和FALS的發(fā)病均有關(guān)。Beers等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型MI相比，SOD1基因突變(mutant superoxide dismutase 1，mSOD1)的MI釋放更多的超氧化物，并且誘導(dǎo)了神經(jīng)元壞死。Letiembre等[26]還發(fā)現(xiàn)，mSOD1小鼠TLR4表達(dá)增多。進(jìn)一步研究證明，mSOD1是通過TLR4活化MI，誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β和 NO等炎性因子產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致運動神經(jīng)元壞死。用mSOD1處理MI，可以增加MI的活化及神經(jīng)毒性，而應(yīng)用TLR4抗體封閉，可以減少MI的活化[27]。

在SALS患者外周血及脊髓病變區(qū)中存在著大量活化的MI[28]。近來研究已經(jīng)證實，活化的MI在SALS發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。Zhang等[29]提取SALS患者外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells ，PBMCs)進(jìn)行短期培養(yǎng)，進(jìn)而檢測PBMCs的基因表達(dá)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn) LPS/TLR4信號通路的相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，而其上調(diào)程度與PBMCs的活化水平及血漿中LPS的水平有關(guān)，而且類似結(jié)果在應(yīng)用LPS處理健康人PBMCs的研究中得到證實。上述研究表明，SALS中單核細(xì)胞的活化可能是通過TLR4信號通路。Trotta等[30]發(fā)現(xiàn)在SALS運動神經(jīng)元中TLR4表達(dá)上調(diào)，而且其在運動神經(jīng)元變性中起著重要作用，這可能是通過TLR4/RAGE信號通路的活化加重了炎性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致運動神經(jīng)元損傷。

此外，TLR4對ALS的病情進(jìn)展也有影響。Casula等[31]發(fā)現(xiàn)，ALS患者M(jìn)I的TLR4表達(dá)增高，而且過表達(dá)TLR4的MI可以加重ALS患者的脊髓損害。Nguyen等[32]應(yīng)用LPS誘導(dǎo)ALS模型小鼠TLR4活化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)處理組較空白對照組病情加重。

上述研究表明，TLR4在ALS的發(fā)病及疾病進(jìn)展中起著重要作用，調(diào)節(jié)TLR4信號通路可能為ALS的治療提供新的思路。

3.4 TLR4與MS MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，以炎性反應(yīng)、髓鞘脫失及進(jìn)行性軸索變性為特征，MS確切病因及發(fā)病機制未明，但目前多認(rèn)為免疫功能異常在其發(fā)病中起著關(guān)鍵性作用。

在MS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變周圍除有T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤外，還有大量活化的MI和星形膠質(zhì)細(xì)胞，這提示固有免疫系統(tǒng)參與介導(dǎo)了神經(jīng)元損傷[33]。Felts等[34]發(fā)現(xiàn)，局部注射LPS進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的脫髓鞘和軸索損傷，主要是由于LPS通過TLR4激活MI介導(dǎo)免疫反應(yīng)所致。近年研究表明，TLR4在MS及其動物模型自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)的發(fā)病中起著重要作用[35]。即使沒有微生物的刺激，TLR4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)水平在EAE的整個疾病過程中始終呈持續(xù)升高狀態(tài)[36]。而抑制TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[37]或MyD88基因敲除阻斷TLR4的MyD88依賴信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對EAE發(fā)生均有一定抑制作用[38]。Xu等[39]發(fā)現(xiàn)，非諾貝特能抑制MI表達(dá)TLR4、MyD88和CD14，從而抑制MyD88信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對NF-κB激活，使MI分泌炎性因子減少，抑制EAE發(fā)病。

此外，通過TLR4激活的MI表達(dá)MHC-Ⅱ類分子及共刺激分子CD80、CD86、CD40，并提呈抗原使CD4+T細(xì)胞活化、增值，啟動MS獲得性免疫。MI捕獲抗原后，提呈MHC-Ⅱ類分子到細(xì)胞表面，形成抗原肽-MHC-Ⅱ類分子復(fù)合物，T細(xì)胞受體與其特異性結(jié)合，提供了T細(xì)胞活化的第一信號；CD80、CD86和CD40與T細(xì)胞表面黏附分子結(jié)合提供活化的第二信號，使T細(xì)胞活化、增殖為效應(yīng)細(xì)胞[40]。MI提呈抗原啟動獲得性免疫對MS的發(fā)病起重要作用。Nikodemova等[41]研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素能減少MI表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，抑制MI提呈抗原功能，從而減輕MS病情。

上述研究表明，MI通過TLR4啟動天然和獲得性免疫反應(yīng)，在MS發(fā)病中起著重要作用，這也提示TLR4信號通路可能成為治療MS潛在靶點。

綜上所述， TLR4在AD、PD和ALS等神經(jīng)變性疾病及MS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。因此，對 TLR4及其信號通路進(jìn)行更加深入的研究與探索，可為進(jìn)一步闡明這些疾病的發(fā)病機制和拓展治療方法提供新的思路和方向。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.04.016

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050000 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河北省神經(jīng)病學(xué)重點實驗室

張國華，Emai：zhangguohua1983@sina.com

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