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·綜述·

胰島素抵抗與微循環(huán)系統(tǒng)關(guān)系的研究進(jìn)展

駱煜高鑫

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200032)

Research Progress in Relationship between Insulin Resistance and Microcirculatory System

LUOYuGAOXinDepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

胰島素抵抗是代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)。微循環(huán)的改變影響胰島素至靶組織的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，導(dǎo)致其處理葡萄糖的能力降低。本文描述了胰島素抵抗與微循環(huán)系統(tǒng)的關(guān)系進(jìn)展。

1背景介紹

現(xiàn)今，糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高，由此引起的血管病變的發(fā)病率和病死率也隨之升高。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是其中心環(huán)節(jié)，表現(xiàn)為血管反應(yīng)的異常，如活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)增加、NO生物利用度降低以及血管屏障功能改變等。微循環(huán)障礙是肥胖相關(guān)胰島素抵抗的主要特征。肥胖通過(guò)改變微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。

胰島素抵抗是指靶組織對(duì)胰島素的敏感性或反應(yīng)性降低，從而引起胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處理能力受損[1]。肥胖和2型糖尿病患者中存在微循環(huán)的胰島素抵抗，主要發(fā)生在骨骼肌，與糖尿病患者骨骼肌細(xì)胞中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路的缺陷有關(guān)。

微循環(huán)系統(tǒng)對(duì)能量代謝和組織器官功能的調(diào)節(jié)起重要的作用。靜息狀態(tài)下，僅約30%的毛細(xì)血管床開(kāi)放以供應(yīng)骨骼肌組織[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)，增加微血管的開(kāi)放數(shù)量，可以顯著促進(jìn)胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)至肌肉組織，增加肌肉組織的血流灌注量。胰島素在微循環(huán)系統(tǒng)中起著舒張血管的作用。胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)至肌肉組織是胰島素在肌肉組織中發(fā)揮代謝作用的限速步驟。

研究[4-5]證實(shí)，胰島素介導(dǎo)的毛細(xì)血管補(bǔ)充作用有助于葡萄糖在肌肉組織的代謝，有胰島素抵抗的肥胖Zucker大鼠和肥胖人群都表現(xiàn)為毛細(xì)血管補(bǔ)充作用受損，導(dǎo)致葡萄糖攝取功能障礙。

2微循環(huán)系統(tǒng)的功能

從形態(tài)學(xué)角度，微循環(huán)系統(tǒng)包括所有直徑小于150 μm的小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈；從生理學(xué)角度，微循環(huán)系統(tǒng)還包括所有通過(guò)肌性收縮調(diào)節(jié)管腔直徑大小的動(dòng)脈血管。微循環(huán)系統(tǒng)有3個(gè)主要功能：(1)調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和激素的動(dòng)靜脈交換，以滿足機(jī)體需要；(2)避免毛細(xì)血管靜水壓的大幅波動(dòng)，保證物質(zhì)在毛細(xì)血管間的正常交換；(3)發(fā)揮決定外周血管抵抗的作用。微循環(huán)障礙指的是上述1種或1種以上的功能出現(xiàn)損害。微循環(huán)血流灌注量(microvascular blood flow，MBF)取決于毛細(xì)血管前終末小動(dòng)脈的開(kāi)放情況，靜息狀態(tài)下僅約30%的毛細(xì)血管處于開(kāi)放狀態(tài)[6]。

在內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)性分布的組織(如肌肉、腦和脂肪組織)中，血管內(nèi)皮細(xì)胞起屏障作用，調(diào)節(jié)胰島素的轉(zhuǎn)運(yùn)和功能。肌肉組織中胰島素的代謝作用與肌間隙胰島素的濃度有關(guān)，與血漿胰島素水平無(wú)關(guān)[7]。研究[8]表明，胰島素通過(guò)舒張毛細(xì)血管前終末小動(dòng)脈來(lái)補(bǔ)充微循環(huán)和增加內(nèi)皮細(xì)胞交換表面積，從而促進(jìn)胰島素從血漿轉(zhuǎn)運(yùn)至組織間隙的跨內(nèi)皮。此外，胰島素通過(guò)促使微循環(huán)毛細(xì)血管的開(kāi)放，增加了肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取，該過(guò)程可被一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制劑所阻斷；NOS抑制劑降低了肌肉組織約40%的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力。

3肌肉組織MBF的測(cè)定方法

胰島素通過(guò)擴(kuò)張血管、增加肌肉組織的血流量，為肌肉組織間的物質(zhì)交換提供了基礎(chǔ)，是肌肉組織中葡萄糖清除的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[9]。肌肉組織的MBF評(píng)估方法如下。

3.11-甲基黃嘌呤的代謝測(cè)定1-甲基黃嘌呤是黃嘌呤氧化酶的外源性底物之一，它的清除需穿過(guò)肌肉組織，其在黃嘌呤氧化酶作用下轉(zhuǎn)化為1-甲基脲酸，后者在肌肉組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度聚集。因此，測(cè)定1-甲基黃嘌呤的代謝情況可以間接反映微循環(huán)的灌注情況。

3.2超聲增強(qiáng)造影成像超聲增強(qiáng)造影成像技術(shù)是從心肌對(duì)比超聲心動(dòng)圖技術(shù)發(fā)展而來(lái)的一項(xiàng)非侵入性的技術(shù)。該技術(shù)將含氣微泡作為造影劑。含氣微泡直徑很小，且血流動(dòng)力學(xué)特征與紅細(xì)胞相似，可以追蹤肌肉組織微循環(huán)中紅細(xì)胞的移動(dòng)。持續(xù)輸注微泡，使其在組織微循環(huán)中達(dá)到穩(wěn)態(tài)，然后用一定能量的超聲脈沖破壞微泡，微泡破裂瞬間產(chǎn)生的聲學(xué)信號(hào)可反映該組織的MBF，隨后微泡逐漸再充盈并重新達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在排除容量血管產(chǎn)生的背景信號(hào)后，產(chǎn)生了脈沖間隔時(shí)間-聲學(xué)強(qiáng)度曲線：y=A(1-e-βt)，A代表穩(wěn)態(tài)時(shí)組織毛細(xì)血管床的容積(microvascular blood volume，MBV)，β代表微泡在微循環(huán)中重新達(dá)到穩(wěn)態(tài)的速率，即微循環(huán)血流速度(microvascular flow velocity，MFV)。肌肉組織微循環(huán)的血流量等于MBV和MFV的乘積。因此，超聲造影同時(shí)提供了微血管血流的這3個(gè)重要指標(biāo)。該技術(shù)已經(jīng)成功應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人，與胰島素鉗夾試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用可以實(shí)時(shí)評(píng)估胰島素影響肌肉組織微循環(huán)中糖代謝的情況[10]。

3.3正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像技術(shù)(positron emission tomography，PET)PET也是一種檢測(cè)肌肉組織血流量的非侵入性技術(shù)。PET以放射性標(biāo)記水([15O]H2O)作為示蹤劑，通過(guò)水分子交換區(qū)檢測(cè)組織微循環(huán)的血流量。PET還可以提供肌肉組織毛細(xì)血管水平血流的三維圖像，但是費(fèi)用較高，而且組織對(duì)示蹤劑的低攝取降低了測(cè)量的準(zhǔn)確性。

4胰島素在不同情況下對(duì)微循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

在生理狀態(tài)下，胰島素結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞上的胰島素受體，主要通過(guò)激活兩條信號(hào)通路調(diào)節(jié)肌肉組織的微循環(huán)灌注。一方面，胰島素激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/PKB)，引起內(nèi)皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)1176位點(diǎn)絲氨酸磷酸化，從而增加NO的生成。NO既是一種重要的血管擴(kuò)張劑，又可起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用；另一方面，胰島素可以激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路，調(diào)節(jié)內(nèi)皮素-1的生成，導(dǎo)致血管收縮[10]。在胰島素敏感的狀態(tài)下，兩條信號(hào)通路保持平衡，以維持正常的血管功能。

但是在胰島素抵抗的情況下，內(nèi)皮細(xì)胞中由胰島素激活的PI3K/PKB/eNOS信號(hào)通路減弱，而MAPK通路則正常[11]。這有可能導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及組織低氧。然而，關(guān)于胰島素抵抗情況下信號(hào)通路的選擇性改變，目前僅在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)[12]。

此外，動(dòng)物及體外實(shí)驗(yàn)[13]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于高水平胰島素可導(dǎo)致線粒體中膽固醇的含量升高，促發(fā)氧化應(yīng)激，使ROS的生成增加，線粒體的膜電位降低，從而降低細(xì)胞膜的流動(dòng)性。白藜蘆醇具有抗炎性反應(yīng)及抗氧化的作用，在2型糖尿病小鼠中應(yīng)用可以減少胰島β細(xì)胞凋亡，減輕氧化應(yīng)激，從而改善胰島素敏感性[14]。

游離脂肪酸通過(guò)核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號(hào)通路引起胰島素抵抗，而雙水楊酯類藥物可通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路顯著改善胰島素的微循環(huán)調(diào)節(jié)作用。糖尿病患者心血管系統(tǒng)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotension system，RAS)過(guò)度激活，血管緊張素Ⅱ作用于血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)，激活NAD(P)H氧化途徑，增加超氧化物合成，降低NO生物利用度，降低肌肉組織微循環(huán)的血流灌注，導(dǎo)致胰島素抵抗并減少肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取[4]。

5微循環(huán)灌注改變影響胰島素的利用

微血管上同時(shí)表達(dá)了血管緊張素Ⅱ的2種受體，即1型(AT1R)和2型(AT2R)。AT1R介導(dǎo)血管收縮，AT2R通過(guò)緩激肽-NO-cGMP信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)促使血管舒張。AT1R拮抗劑已經(jīng)廣泛用于治療各種心血管事件，其長(zhǎng)期應(yīng)用可以降低初發(fā)糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率和病死率。AT1R拮抗劑可以增加肌肉組織MBF，加強(qiáng)肌肉組織對(duì)葡萄糖的利用，而AT2R拮抗劑有著與之相反的作用。

氯沙坦(AT1R拮抗劑)可以使肌肉組織MBF增加2～3倍，但不改變MFV。氯沙坦對(duì)125I胰島素在內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)明顯影響，說(shuō)明氯沙坦主要通過(guò)增加微循環(huán)毛細(xì)血管床的開(kāi)放，促進(jìn)胰島素在肌肉組織中的轉(zhuǎn)運(yùn)[15]。

坎地沙坦可以顯著增加肌肉組織中微循環(huán)毛細(xì)血管床的開(kāi)放，擴(kuò)大微循環(huán)的表面積，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和激素的交換。小鼠實(shí)驗(yàn)證明，坎地沙坦阻斷AT1R受體，使血管緊張素Ⅱ作用于AT2R受體，通過(guò)激活NO信號(hào)通路，增加微循環(huán)的血流灌注。研究[16]顯示，短期應(yīng)用坎地沙坦和胰島素都可以顯著增加MBF，但兩者同時(shí)應(yīng)用無(wú)疊加效應(yīng)，且坎地沙坦不改變胰島素對(duì)葡萄糖的處理。

胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種重要的胰促激素，作用于64 kD的G蛋白偶聯(lián)受體，生成cAMP，以介導(dǎo)葡萄糖促發(fā)的胰島素分泌。GLP-1主要通過(guò)蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)途徑激活NO信號(hào)通路，增加肌肉組織的微循環(huán)灌注，促進(jìn)胰島素在肌肉組織中對(duì)葡萄糖的處理[17]。

研究[18]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者GLP-1的信號(hào)通路仍然是完整的，所以GLP-1對(duì)于存在胰島素抵抗的糖尿病患者仍然有效。因此，在糖尿病患者中應(yīng)用GLP-1可以改善胰島素抵抗和減輕糖尿病相關(guān)的血管并發(fā)癥。

脂聯(lián)素也是一種NO信號(hào)通路介導(dǎo)的血管擴(kuò)張劑。同時(shí)，脂聯(lián)素可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα)信號(hào)通路，增加脂肪酸的氧化和葡萄糖的攝取，有助于提高胰島素的敏感性。糖尿病患者存在的低脂聯(lián)素水平可導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的進(jìn)展。研究[19]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以擴(kuò)張毛細(xì)血管前小動(dòng)脈，進(jìn)而增加微循環(huán)的血流灌注和內(nèi)皮細(xì)胞表面積，促進(jìn)胰島素至肌肉組織的轉(zhuǎn)運(yùn)，加強(qiáng)肌肉組織對(duì)葡萄糖的處理。

6小結(jié)

微循環(huán)系統(tǒng)干預(yù)有望為代謝綜合征和2型糖尿病的防治提供新的方向。此外，通過(guò)了解微循環(huán)系統(tǒng)與胰島素抵抗的關(guān)系，或許可以解釋?xiě)?yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等方法治療代謝綜合征的機(jī)制。

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通訊作者吳衛(wèi)華，E-mail:liu987@vip.sina.com

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