李治鵬 李雙慶

脂聯(lián)素基因多態(tài)性與2型糖尿病的相關性研究進展

李治鵬 李雙慶

脂聯(lián)素又被稱作ADIPOQ、Acrp30、apM1、GBP28，是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性多肽，由244個氨基酸組成，包括氨基末端的分泌信號序列（aa1-18）、特異序列（aa19-41）、膠原重復序列（aa 42-107）以及球狀序列（aa108-244）。臨床多項研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因多態(tài)性與2型糖尿病的發(fā)病密切相關。脂聯(lián)素基因突變與2型糖尿病的關系在不同人群中的差別可能與種族、環(huán)境有關?，F(xiàn)將近期與2型糖尿病發(fā)病相關的脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性研究綜述如下。

1 脂聯(lián)素基因結構

人類脂聯(lián)素（ADIPOQ）基因位于人染色體3q27位置,是單拷貝基因,全長約17 kb。染色體3q27區(qū)域存在2型糖尿病、代謝綜合征和肥胖癥的易感位點，擁有高頻率的基因多態(tài)性。因此,位于染色體3q27區(qū)域的ADIPOQ基因的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與2型糖尿病的關系成為近年來的研究熱點。

2 脂聯(lián)素基因的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）

經(jīng)人ADIPOQ基因序列分析發(fā)現(xiàn)，ADIPOQ基因包括3個外顯子（外顯子1、2、3）和2個內(nèi)含子（內(nèi)含子1、2），各區(qū)域均存在一定數(shù)量的等位基因單核苷酸多態(tài)性。2.1 啟動子區(qū)域的SNPs ADIPOQ基因的啟動子區(qū)域包含5′側翼區(qū)、外顯子1和內(nèi)含子1。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)該區(qū)域有 5個 SNPs：-11426 A＞G、-11391 G＞A、-11377 G＞C、-4041 A＞C和-3971 A＞G。研究發(fā)現(xiàn)位于5′側翼區(qū)的-11391 G＞A和-11377 G＞C與血漿脂聯(lián)素水平以及2型糖尿病相關。就SNP-11377 G＞C而言，攜帶CC和CG基因型的2型糖尿病患者比攜帶GG基因型的患者BMI明顯增加[1]。對意大利肥胖兒童的研究表明SNP-11391G＞A和SNP-11377 C＞G與超重兒童的胰島素抵抗有關[2]。這為證明ADIPOQ基因啟動子區(qū)SNPs與2型糖尿病的相關性提供了依據(jù)。

2.2 外顯子2和內(nèi)含子2的SNPs 研究發(fā)現(xiàn)外顯子2和內(nèi)含子2存在 2個SNPs：+45 T＞G、+276 G＞T。SNP+276和SNP+45組成的單倍體與胰島素抵抗有明顯相關性，表現(xiàn)為體重增加，空腹血糖上升以及胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）增加，而脂聯(lián)素水平則下降，這提示ADIPOQ基因SNPs與肥胖癥和胰島素抵抗有相關性。在中國，脂聯(lián)素基因多態(tài)性與糖尿病和胰島素抵抗關系的研究多集中在SNP+45和SNP+276，但研究的結果不一致。這說明環(huán)境因素是ADIPOQ基因出現(xiàn)SNPs的重要原因。

2.3 外顯子3的SNPs 外顯子3的SNPs包括R112C、I164T、R224S和 H241P等。對日本人群篩查發(fā)現(xiàn)ADIPOQ基因外顯子3存在5個錯義突變,分別是G84R、R112C、I164T、R221S和 H241P,其中 G84R、R112C和I164T與血漿低脂聯(lián)素水平有關；對法國高加索人群篩查發(fā)現(xiàn)ADIPOQ基因外顯子3存在4個錯義突變,分別是G84R、G90S、R92X和Y111H，其中G90S與血漿低脂聯(lián)素水平相關。由此認為,ADIPOQ基因外顯子3的SNPs可能與人種有關。

3 與2型糖尿病相關的脂聯(lián)素基因SNPs

3.1 SNP-11426 A＞G（NA） Gibson等[3]為探討脂聯(lián)素基因SNP-11426 A＞G與2型糖尿病的關系，在法國高加索人群中，納入55個與染色體3q27有關聯(lián)的早發(fā)糖尿病家庭（發(fā)病年齡＜46歲），這些家庭均由患病同胞配對組成，總共92對患病配對同胞。對照組由812例不相關的糖尿病患者[年齡：（57±11）歲；BMI：（34.2±10.3）kg/m2；男/女：48/52]和1 044例糖耐量正常者 (年齡：（49±14）歲；BMI：（30.7±10.4）kg/m2；男/女：34/66）組成。試驗及對照組均有法國高加索血統(tǒng)，采用PCR-SSCP方法對脂聯(lián)素基因SNP進行測序分析。結果發(fā)現(xiàn)，在測得的8組脂聯(lián)素基因SNPs中僅SNP-11426 A＞G與糖尿病的發(fā)病密切相關，但未發(fā)現(xiàn)其與血脂聯(lián)素水平及糖耐量正常的相關性。此研究得出在法國高加索人群中，SNP-11426 A＞G與糖尿病的發(fā)病呈相關性。Gu等[1]也在瑞典高加索人的研究中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者和非糖尿病患者的SNP-11426 A＞G等位基因頻率明顯不同。SNP-11426 A＞G與2型糖尿病和糖耐量受損者的空腹血糖升高呈明顯相關性。上述2項研究證明SNP-11426 A＞G與2型糖尿病發(fā)病呈相關性。

3.2 SNP-11391 G＞A（rs17300539） Gibson等[3]在法國高加索人群中，納入55個早發(fā)糖尿病家庭（發(fā)病年齡＜46歲），這些家庭共92對患病配對同胞。對照組由812例不相關的糖尿病患者和1 044例糖耐量正常者組成。對脂聯(lián)素基因SNP進行測序分析。結果發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因SNP-11391 G＞A與糖尿病的發(fā)病無相關性。Schwarz等[4]納入550例德國高加索人，包括254例糖耐量正常者，220例糖耐量異常者，76例2型糖尿病患者；采用PCR-SSCP方法鑒定-11391 G＞A基因型；結果發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因SNP-11391 G＞A的GG型與脂聯(lián)素水平降低有明顯相關性，但SNP-11391 G＞A與2型糖尿病無明顯相關性。Szopa等[5]納入930例波蘭高加索人，包括495例無親緣關系的2型糖尿病患者以及435例血糖正常者；檢測SNP-11391 G＞A基因型，發(fā)現(xiàn)SNP-11391 G＞A與2型糖尿病呈獨立相關性。Chiodini等[6]納入2 000例意大利人，包括2型糖尿病、心肌梗死及正常對照人群，采用PCR-SSCP方法鑒定-11391 G＞A基因型；未發(fā)現(xiàn)SNP-11391 G＞A與2型糖尿病的相關性。

葉楓等[7]在西安人群中選取研究對象共305例，其中2型糖尿病組204例[年齡：（54.65±11.81）歲；男/女：120/84]，個體間無親緣關系。正常對照組101例[年齡：（57.93±12.13）歲；男/女：73/28]，無糖尿病家族史。利用聚合酶鏈反應-限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）方法鑒定-11391G/A基因型。結果在所選2型糖尿病群體中未發(fā)現(xiàn)-11391 G＞A突變。這說明在陜西漢族人群中SNP-11391 G＞A與2型糖尿病發(fā)病無明顯相關性。Han等[8]采用Meta分析評估脂聯(lián)素基因SNP-11391位點與2型糖尿病的相關性；檢索了2011年2月前的Medline、Embase、Elsevier、Springer、EBSCO、Highwire Press、ISI Web of Science以及Cochrane Library等外文數(shù)據(jù)庫，共納入12項關于SNP-11391共涉及4 139例2型糖尿病患者及12 530例健康對照者的研究。經(jīng)Meta分析得出，脂聯(lián)素基因SNP-11391 G＞A與2型糖尿病的發(fā)生無明顯相關性。

3.3 SNP-11377 C＞G（rs266729） Schwarz等[4]納入550例德國高加索人，包括254例糖耐量正常者，220例糖耐量異常者，76例2型糖尿病患者，鑒定SNP-11377C＞G基因型；結果發(fā)現(xiàn)德國高加索人群中，脂聯(lián)素基因SNP-11377 C＞G的GG型與低水平的脂聯(lián)素有明顯相關性，但SNP-11377 C＞G與2型糖尿病無明顯相關性。Han等[8]檢索2011年2月前的Medline、Embase、Elsevier及Cochrane Library等外文數(shù)據(jù)庫，用Meta分析評估脂聯(lián)素基因SNP-11377 C＞G與2型糖尿病的相關性。納入33項研究，其中13項研究納入亞洲人群，16項研究納入白種人，其他4項研究分別納入包括印第安人、日裔巴西人、南非黑人以及墨西哥人。在所納入的研究中，有16項是關于SNP-11377共涉及6 127例2型糖尿病患者及12 097例健康對照者的研究。經(jīng)Meta分析最終得出，脂聯(lián)素基因SNP-11377 C＞G與2型糖尿病的發(fā)病風險相關。

Ye等[9]對浙江地區(qū)漢族人群SNP-11377 C＞G與2型糖尿病的關系進行了研究，納入2型糖尿病198例,非糖尿病對照255例，檢測SNP-11377 C＞G，發(fā)現(xiàn)浙江漢族人群中，SNP-11377 C＞G中GG型增加2型糖尿病的發(fā)病風險。何嵐等[10]納入陜西地區(qū)漢族人群304例，包括2型糖尿病203例，非糖尿病對照101例，分析SNP-11377 C＞G，發(fā)現(xiàn)SNP-11377 C＞G與2型糖尿病無明顯相關性。王吉影等[11]選擇脂聯(lián)素基因SPNs位點：-11377 C＞G，對75個2型糖尿病家系共337例患者應用PCR-RFLP法進行基因分型。經(jīng)分析未發(fā)現(xiàn)SPN-11377 C＞G與2型糖尿病存在相關性。史曉紅等[12]納入北京和哈爾濱地區(qū)有糖尿病家族史，且相互間無親緣關系的2型糖尿病漢族患者348例，非糖尿病漢族健康對照378例。用PCR-RFLP法鑒定脂聯(lián)素基因SNP-11377 C＞G。結果發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病組的CC、CG、GG基因型分別為171例、151例、26例，健康對照組CC、CG、GG基因型分別為180例、173例、25例。認為SNP-11377 C＞G的基因型頻率和等位基因頻率在2型糖尿病組和對照組中的分布無統(tǒng)計學差異。葉楓等[7]選取陜西漢族人群305例，分為糖尿病組（204例）和正常組（101例）。利用PCR-RFLP法鑒定-11377 C＞G基因型。結果在所選群體中未發(fā)現(xiàn)SNP-11377 C＞G與2型糖尿病的相關性。李顯麗等[13]采用Meta分析法評估SNP-11377與2型糖尿病的相關性；檢索了2011年5月前Medline、Embase外文數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)、萬方、維普中文數(shù)據(jù)庫，共納入10篇文獻，病例組2 831例，對照組3 035例；最終得出脂聯(lián)素基因SNP-11377 C＞G與中國漢族人群2型糖尿病的發(fā)病風險呈相關性。韋傳東等[14]檢索了2011年11月前中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及Medline、Cochrane Library、Embase、Springer、Ovid數(shù)據(jù)庫，收集有關中國人群脂聯(lián)素基因SNP-11377 C＞G與2型糖尿病的相關性研究進行Meta分析；納入12組研究，2型糖尿病組2 598例，對照組4 508例；分析發(fā)現(xiàn)中國人群SNP-11377C＞G與2型糖尿病存在相關性，攜帶CG或GG等位基因的中國人群患2型糖尿病的概率比攜帶CC等位基因者高。

3.4 SNP-10066 G＞A（rs182052） Bostrom等[15]納入317例非洲裔美國人[年齡：（58.6±11.5）歲；BMI：（32.9± 7.1）kg/m2；女性占65.5%]及同一地區(qū)817例血糖正常者[年齡：（50.9±11.6）歲；BMI：（29.5±7.0）kg/m2；女性占55.1%]，檢測脂聯(lián)素基因-10066基因型；發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因SNP-10066 G＞A與非洲裔美國人的2型糖尿病易感性有相關性。

3.5 SNP+45 T＞G（rs2241766） Xu等[16]對中國人脂聯(lián)素基因45 T＞G多態(tài)性與2型糖尿病相關性研究進行Meta分析；檢索2007年12月以前發(fā)表的中國人脂聯(lián)素基因45 T＞G和276 G＞T多態(tài)性與2型糖尿病相關性的研究共20篇，分析顯示脂聯(lián)素基因SNP+45 T＞G與中國人2型糖尿病易感性相關。Szopa等[17]納入930例波蘭高加索人，包括495例無親緣關系的2型糖尿病患者以及435例血糖正常者；檢測SNP+45（T＞G）基因型，發(fā)現(xiàn)SNP+45（T＞G）與2型糖尿病無明顯相關性。Han等[8]通過檢索2011年2月前的Medline、Embase及Cochrane Library等外文數(shù)據(jù)庫，共納入33項研究，其中13項研究納入亞洲人群，16項研究納入白種人，其他4項研究分別納入包括印第安人、日裔巴西人、南非黑人以及墨西哥人。在所納入的研究中，21項研究是關于SNP+45共涉及6 370例2型糖尿病患者及15 443例健康對照者。經(jīng)分析得出，脂聯(lián)素基因SNP+45與2型糖尿病的發(fā)生無明顯相關性。Matharoo等[18]在印度北部旁遮普地區(qū)納入200例2型糖尿病患者及200例健康者，采用PCR-RFLP法檢測SNP+45 T＞G；發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者 SNP+45 T＞G G等位基因的頻率（29.0%）明顯高于健康對照者（21.5%）；說明印度北部人群中，SNP+45 T＞G G等位基因與2型糖尿病相關。Arikoglu等[19]2014年在土耳其納入169例無親緣關系的非肥胖的2型糖尿病患者以及119例健康者，檢測SNP+45 T＞G；發(fā)現(xiàn)土耳其人群中，脂聯(lián)素基因SNP+45 T＞G可增加2型糖尿病的發(fā)病風險。

顧敏峰等[20]納入江蘇地區(qū)180例2型糖尿病患者和144例對照組人群進行脂聯(lián)素基因SNP+45分析；結果發(fā)現(xiàn)糖尿病組中攜帶TG+GG型的患者血清脂聯(lián)素水平顯著低于TT型的患者；認為糖尿患者群中G等位基因多見,攜帶等位基因G的患者血清脂聯(lián)素水平降低，提示江蘇人群中脂聯(lián)素基因SNP+45 T＞G與2型糖尿病發(fā)病有關。王書暢等[21]納入河北地區(qū)240例受試者,其中2型糖尿病患者104例，糖耐量減低者46例，對照組90例，采用PCR-RFLP法檢測脂聯(lián)素基因SNP+45 T＞G；得出河北地區(qū)人群中SNP+45 T＞G與糖尿病的發(fā)生有關，GG基因型可能是糖尿病的易感基因。魏穎麗等[22]納入寧夏漢族人群100例2型糖尿病患者和101例正常對照者,采用PCR-RFLP技術對脂聯(lián)素基因SNP+45多態(tài)性位點進行基因分型；結果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組SNP+45 T＞G GG基因型和G等位基因頻率均高于正常對照組。因此認為SNP+45 T＞G與寧夏漢族人群2型糖尿病相關，GG基因型者有2型糖尿病易感性。郝家明等[23]采用病例對照研究方法，以PCR-RFLP技術對海南地區(qū)106例2型糖尿病患者和58例正常對照者SNP+45多態(tài)性位點進行基因分型；結果發(fā)現(xiàn)SNP+45 T＞G與海南地區(qū)漢族人群中2型糖尿病無明顯相關性。

3.6 SNP+276 G＞T（rs1501299） Xu等[16]也對中國人脂聯(lián)素基因276 G＞T多態(tài)性與2型糖尿病相關性的研究進行了Meta分析；檢索2007年12月以前發(fā)表的中國人脂聯(lián)素基因276 G＞T多態(tài)性與2型糖尿病相關性的研究，涉及276 G＞T多態(tài)性文獻9篇，分析發(fā)現(xiàn)276 G＞T基因多態(tài)性與2型糖尿病易感性無明顯相關性。Szopa等[17]納入930例波蘭高加索人，其中495例2型糖尿病患者，435例正常者；檢測SNP+276 G＞T基因型，發(fā)現(xiàn)波蘭高加索人SNP+276 G＞T與2型糖尿病呈獨立相關性。Han等[8]檢索了2011年2月前的Medline、Embase等外文數(shù)據(jù)庫，共納入21項關于SNP+276的共涉及7 958例2型糖尿病患者及18 765例健康者的研究。經(jīng)分析得出，脂聯(lián)素基因SNP+276與2型糖尿病的發(fā)生無明顯相關性。Arikoglu等[19]在土耳其納入169例2型糖尿病患者以及119例健康者，檢測脂聯(lián)素基因SNP+276 G＞T；發(fā)現(xiàn)SNP+276 G＞T可增加土耳其人2型糖尿病的發(fā)病風險。

郝家明等[23]以PCR-RFLP技術,對海南地區(qū)漢族人群106例2型糖尿病患者和58例正常者脂聯(lián)素基因SNP+276多態(tài)性位點進行基因分型；發(fā)現(xiàn)SNP+276的基因型和等位基因頻率在2型糖尿病組和正常對照組中的分布差異無統(tǒng)計學意義；認為SNP+276 G＞T與海南地區(qū)漢族人群中2型糖尿病無相關性。王琨等[24]納入天津地區(qū)漢族人群中196例2型糖尿病患者和165例糖耐量正常人群，對脂聯(lián)素基因SNP+276進行分析；發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組中T等位基因頻率顯著低于糖耐量正常組，SNP+276 G＞T與天津地區(qū)漢族人群2型糖尿病呈相關性。Ye等[9]納入浙江地區(qū)漢族人群2型糖尿病198例,對照255例，檢測SNP+276 G＞T，發(fā)現(xiàn)SNP+276 G＞T中GT型可增加2型糖尿病的發(fā)病風險。

4 結果差異與原因

綜合上述研究，我們發(fā)現(xiàn)針對不同種族、納入不同樣本量后所得出得即使關于脂聯(lián)素基因同一個SNP與2型糖尿病發(fā)生的關系結果也不一致。分析其結果不一致的原因除包括種族差異、樣本量不同等因素外，還需要考慮以下方面：（1）2型糖尿病是高度異質(zhì)性疾病，患糖尿病的不同種族中起主導作用的基因不相同。（2）環(huán)境因素：多項研究證實基因與環(huán)境的相互作用在2型糖尿病發(fā)病機制中占有重要地位。（3）家族遺傳性：有糖尿病家族史的遺傳易感性可能涉及到更多的基因,由于單個基因的作用相對較弱,可能是多個易感基因共同發(fā)生微小突變的結果。即使脂聯(lián)素基因是2型糖尿病的易感基因，由于基因的微效作用，在小樣本研究中也可能得不到有統(tǒng)計學意義的結果。因此，脂聯(lián)素基因是否為2型糖尿病的易感基因，脂聯(lián)素基因多態(tài)性與2型糖尿病之間是否存在確切關系都還有賴于對該基因的全部多態(tài)性進一步進行全基因分析的研究加以證實。

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2015-06-08）

（本文編輯：楊麗）

610041 成都，四川大學華西醫(yī)院全科醫(yī)學科