徐 志 虞飛燕 范賢斌 邵水兒 王振華 顧曉琳

不典型慢性髓細胞白血病1例報道并文獻復習

徐 志 虞飛燕 范賢斌 邵水兒 王振華 顧曉琳

不典型慢性髓細胞白血??；文獻復習

不典型慢性髓細胞白血病（atypical chronic leukemia，aCML）是一組造血干/祖細胞惡性克隆性疾病，以往稱為Ph染色體陰性的慢性髓系白血病，臨床上較為罕見，本文結合相關文獻探討aCML的臨床特征、治療及預后。

1 病例資料

患者，男，87歲，因頭暈乏力低熱1月于2014年1月10日入院。無鼻衄及牙齦滲血，無皮下包塊，無盜汗及體質量減輕。既往有慢性支氣管炎史。入院檢查：一般情況可，淺表淋巴結無明顯腫大，輕度桶狀胸，兩肺呼吸音稍粗，心率95次/分，律不齊，可聞及早搏，腹平軟，脾肋下可捫及。實驗室檢查：HGB 61g/L，PLT 272×109/L，WBC 58.3×109/L，分類：原粒細胞1%、早幼粒3%、中性中幼粒20%、中性晚幼粒16%、中性桿狀核17%、中性分葉核29%、嗜酸性粒細胞3%、嗜堿性粒細胞1%、淋巴細胞10%。血清乳酸脫氫酶（LDH）807U/L，血 β2 微球蛋白（β2-MG）2.85mg/L，紅細胞沉降率（ESR）78.0mm/h。胸部CT示：兩側支氣管擴張，兩上陳舊性肺結核伴兩側胸膜增厚粘連。B超示脾臟稍腫大。骨髓涂片經瑞姬氏染色細胞形態(tài)學檢查示“有核細胞增生極度活躍，以中性中幼粒、晚幼粒及桿狀核階段增生為主，中性中幼粒及晚幼粒見核漿發(fā)育不平衡及病態(tài)造血，嗜酸及嗜堿細胞偶見，紅系生成受抑，巨核細胞數量明顯增多，可見淋巴樣小巨核及多小巨核細胞，NAP陽性率1%，積分1分，提示慢性髓系白血病骨髓像（見圖1～5，插頁）。免疫分型：粒細胞群占94.91%，主要表達CD13、CD33、CD38、CD16、CD11b， 少 量 細 胞 表 達CD123、CD56，符合慢性髓系白血病。骨髓活檢：骨髓增生明顯活躍，以中性中晚幼粒細胞增生為主，粒系及巨核系有病態(tài)造血現象，網硬蛋白（+），結合臨床考慮慢性髓系白血病。骨髓細胞染色體計數及核型G帶及R帶分析，46，XY[20]，為正常男性核型（見圖6，插頁）。骨髓融合基因檢測bcr/abl（P210、P190、P230）均陰性。根據臨床表現及實驗室檢查診斷為不典型慢性髓細胞白血病，經予羥基脲0.5g，1天3次及水化、堿化尿液等治療白細胞總數控制在5×109/L左右，但羥基脲減至0.5g，1天2次，白細胞總數又復升到60.2×109/L，入院近2個月，目前病情尚穩(wěn)定。

2 討 論

在慢性髓系白血病中有極少數無法檢測出BCR/ABL基因或其轉錄產物，被稱為Ph陰性BCR/

ABL陰性的CML。隨著分子生物學研究的進展，現已證實為一獨立的疾病群體，稱之為不典型慢性髓細胞白血病。在2001年WHO公布的造血和淋巴系統(tǒng)腫瘤的新分類標準中，將其歸屬于骨髓增生異常/骨髓增殖性疾?。╩yelodysplastic/myeloproliferative disease，MDS/MPD）中。這類患者兼有骨髓發(fā)育異常和骨髓增殖的特征，預后較Ph陽性的CML顯著為差。

2.1 發(fā)病機制BCR/ABL陽性的CML，由于t（9：22）（q34：q11）的易位形成 BCR/ABL 融合基因，其編碼p210融合蛋白而激活酪氨酸蛋白激酶活性，擾亂了正常的信號傳播途徑，抑制了凋亡，從而導致白血病的發(fā)生[1]。在對骨髓增殖性疾病動物模型的研究中發(fā)現了類似的酪氨酸激酶融合蛋白，在骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病的部分患者中至少發(fā)現了PDGFβRT和定位于染色體8p11的成膠原細胞生長因子受體 1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）在內的五種染色體的易位，這些異位的結果同樣可激活酪氨酸蛋白激酶，從而抑制凋亡的發(fā)生。aCML是否也是通過改變細胞的蛋白酪氨酸磷酸化水平和肌動蛋白結合能力而發(fā)病還需進一步研究[2]。

2.2 診斷標準[3]WHO關于aCML的診斷標準：①Ph染色體和BCR/ABL融合基因檢測陰性；②顯著粒系細胞形態(tài)發(fā)育異常；③由于成熟和幼稚中性粒細胞增多引起的外周血白細胞計數增高；④外周血或骨髓中原始細胞＜20%；⑤骨髓檢查有核細胞增生，以粒系為主并伴形態(tài)發(fā)育異常，伴有或不伴有紅系和巨核系發(fā)育異常；⑥外周血中性幼粒細胞≥10%；⑦外周血無或輕度的嗜堿粒細胞計數增多，嗜堿粒細胞＜2%；⑧外周血無或輕度的單核細胞計數增多，單核細胞＜10%。

2.3 臨床特征 ①就診年齡較大（多＞60歲），比Ph陽性的CML發(fā)病年齡為大，Hernandez等[4]研究顯示其中位年齡為65歲，而Ph陽性的CML發(fā)病的中位數年齡為46歲。②男性發(fā)病率較女性稍高，約為1.25∶1[5]。③診斷時多已有貧血和血小板減少。④骨髓增生和脾腫大可表現不明顯，白細胞計數相對較低（常在 50×109/L～70×109/L）或小于此值[6]。⑤向 CML的急變期轉變的傾向約20%～50%。從首診到急變期轉變的平均時間為11.5（1～34）個月。⑥對化療反應差，中位生存期 14～24個月[7]。馬燕等[7]報道 9例aCML患者大多數無論給予大劑量阿糖胞苷和CAG預激方案治療均難以奏效，但有1例僅給予α干擾素及輸aCML血支持療法生存期達44個月。呂書晴等[8]報道在aCML中若通過分子生物學檢查證為PDGFRB基因易位的aCML則是一特殊的MPD亞型，應用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼治療有較理想的效果?？傊?目前aCML尚無較滿意的治療方法，koldehoff等[9]認為，異基因造血干細胞移植是目前aCML患者的最佳治療選擇。

2.4 預 后 aCML的預后差，其中發(fā)病時的年齡、初診時白細胞總數、血紅蛋白量、外周血幼稚細胞比例及骨髓原始細胞比值等都是和預后有關的獨立因素。除此之外，患者初診時脾臟是否腫大，乳酸脫氫酶及血β2微球蛋白的含量也和總體生存率有關。Breccia等[10]研究發(fā)現年齡＞65歲、女性及白細胞總數起病時＞50×109/L是獨立的預后不良因素。

［1］陳珊珊.慢性粒細胞白血病.鄧家棟，楊崇禮，楊天楹，等.主編.臨床血液學［M］.上?！蒙虾？茖W技術出版社，2001，998-1006.

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［8］呂書晴，龔勝藍，楊建民，等.PDGFRB基因易位的不典型慢性髓細胞白血病的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學雜志，2011，16（5）：444-448.

［9］Koldehoff M，Beelen DW，Trenschel R，et al.Outcome of hematopoietic stem cell transplantation in patients with atypical chronic myeloid leukemia［J］.Bone Marrow Transplant，2004，34（8）：1047-1050.

［10］Breecia M，Biomdo F，Latagliata R，et al.Identification of risk factors in atypical chronic myeloid leukemia［J］.Haematologica，2006，91（11）：1566-1568.

（收稿：2014-02-20 修回：2014-06-04）

浙江省舟山市普陀區(qū)人民醫(yī)院血液科（舟山 316100）

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