張哲峰，金 鳳 綜述，薛 雷 審校

重癥肌無(wú)力(myathenia gravis，MG)是由T 細(xì)胞輔助、抗體介導(dǎo)并有補(bǔ)體參與的一種神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病。它是神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)疾病中較為常見(jiàn)的疾病，患者可表現(xiàn)為波動(dòng)性的肌無(wú)力，易疲勞和晨輕暮重癥狀。在絕大多數(shù)情況下，骨骼肌乙酰膽堿受體(AChR)成為自身免疫攻擊靶點(diǎn)，然而也存在其它的攻擊靶點(diǎn)比如肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)。MG 可以累及全身肌肉，以眼肌為主，患者最初表現(xiàn)為眼肌無(wú)力，導(dǎo)致眼瞼下垂、復(fù)視;口咽部無(wú)力可引起吞咽、咀嚼和發(fā)音困難;嚴(yán)重的肌無(wú)力表現(xiàn)呼吸肌麻痹和吞咽困難甚至危及患者的生命。目前研究發(fā)現(xiàn)重癥肌無(wú)力患者中有一部分患者伴有胸腺疾病，特別是胸腺瘤和胸腺增生［1］，這兩種疾病可能參與重癥肌無(wú)力的發(fā)病機(jī)制。因此現(xiàn)對(duì)重癥肌無(wú)力相關(guān)抗體及MG 與胸腺疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述如下。

1 MG 分類

重癥肌無(wú)力的發(fā)生率為每一百萬(wàn)人中有1.7～21.3 人，可以發(fā)生在各個(gè)年齡階段，男性和女性均可以發(fā)生而且女性多于男性［2］。根據(jù)發(fā)病年齡可以分為早發(fā)型(發(fā)病年齡＜50歲)，晚發(fā)型(發(fā)病年齡＞50 歲);根據(jù)疾病的過(guò)程可以分為眼肌型(大約20%MG 患者)，口咽或全身型;根據(jù)抗體特異性分為抗AChR 型(80%)、抗肌肉特異受體酪氨酸激酶(MuSK)型(5%～10%)、抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP4)型和血清學(xué)抗體陰性的MG;根據(jù)胸腺病理可以分為正?；蛭s的胸腺型、胸腺炎癥型和胸腺瘤及胸腺增生型［3］。

2 重癥肌無(wú)力相關(guān)抗體

2.1 乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab)AChR-Ab 可以降低AchRs 數(shù)量引起突觸后膜去極化減少，神經(jīng)傳遞受阻引起臨床癥狀。目前研究者們［4］認(rèn)為3 個(gè)機(jī)制參與AchR 抗體誘發(fā)的病理:(1)經(jīng)典的補(bǔ)體通路參與發(fā)病機(jī)制，補(bǔ)體成分與出現(xiàn)在神經(jīng)肌肉連接處AChRAb 結(jié)合，繼而補(bǔ)體活化形成膜攻擊復(fù)合物，神經(jīng)突觸后膜的ACh 大量減少，終板結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞，突觸后膜溶解，突觸折疊簡(jiǎn)單化等導(dǎo)致不能產(chǎn)生足夠的終板電位，突觸后膜傳遞功能發(fā)生障礙而發(fā)生MG。Linda 等人［5］認(rèn)為用補(bǔ)體缺陷小鼠的實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蜃C明補(bǔ)體在重癥肌無(wú)力發(fā)病機(jī)制中的重要作用，補(bǔ)體C3、C4 和C5 缺陷的小鼠不能發(fā)生實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力。由于補(bǔ)體起著重要的作用，所以抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的裂解將成為有效的治療重癥肌無(wú)力的途徑。(2)AChR-Ab 能夠與乙酰膽堿受體結(jié)合并發(fā)生交聯(lián)，從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)化、AChR 降解。(3)直接阻滯AChR 生理學(xué)功能。

2.2 肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(muscle specific kinase antibody，MuSK-Ab)Hoch 等人［6］在2001 年首先報(bào)道了血清學(xué)抗體陰性的MG 患者可以檢測(cè)到一種新的抗體，即MuSK-Ab。隨之MuSK-Ab 漸漸成為研究的熱點(diǎn)。MuSK 能夠介導(dǎo)聚集蛋白誘導(dǎo)的AChRs 聚集于突觸后膜，由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生的MuSK 是神經(jīng)-肌肉接頭發(fā)育必需的神經(jīng)源性蛋白受體組成成分，MuSK 也表達(dá)在成熟的神經(jīng)肌肉接頭處。臨床上MuSK-Ab 陽(yáng)性的患者面肌、延髓及呼吸肌常常受累，這些患者可有嚴(yán)重的延髓功能失常和呼吸功能不全，因此這些患者用免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)策略治療困難［7］，面部和舌肌萎縮也較常見(jiàn)。2006 年Shigemoto 等人［8］報(bào)道MuSK-Ab 能夠誘導(dǎo)MG，方法是通過(guò)用純化的MuSK 細(xì)胞外區(qū)免疫兔子可以誘導(dǎo)MG。通過(guò)用MuSK 蛋白免疫小鼠和大鼠也能夠誘導(dǎo)MG［9］，小鼠腹腔注射高劑量來(lái)自MuSK-Ab 陽(yáng)性的MG 患者的IgG 同樣可以使小鼠發(fā)生MG［10］。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了MuSK-Ab 參與了MG 發(fā)病機(jī)制。MuSK-Ab 可能是通過(guò)以下兩個(gè)方面引起MG，一方面是能夠減少突觸后膜的數(shù)量和對(duì)AchR 聚集的阻礙;另一方面對(duì)自身信號(hào)傳導(dǎo)通路的阻斷，主要是由通過(guò)Lrp4 來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

2.3 低密度脂蛋白4 抗體(low-density lipoprotein receptor-related protein 4 antibody，LRP4-Ab)LRP4 是聚集蛋白和MuSK 的受體。LRP4 和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突釋放的聚集蛋白結(jié)合后與突觸后膜上的MuSK 可以形成三聚體復(fù)合物。MuSK細(xì)胞內(nèi)的部分可被該三聚體復(fù)合物磷酸化后繼而被激活。LRP4 在MuSK 的聚集蛋白活化和AChR 簇的形成起著重要的作用。AChR 簇的形成中需要LRP4 激活激酶和啟動(dòng)下游信號(hào)通路［11］。2011 年LRP4-Ab 由日本研究人員首先報(bào)道，隨之美國(guó)和德國(guó)研究人員也有相繼的報(bào)道［12］。LRP4-Ab 陽(yáng)性的血清抑制AChRs 在培養(yǎng)的肌小管處聚集，說(shuō)明LRP4-Ab引起MG 的機(jī)制可能是使神經(jīng)肌肉終板失去功能［12］。

2.4 連接素抗體(titin antibody Titin-Ab)Titin 是在肌纖維中起著組建、維持拉長(zhǎng)彈性和靜止張力重要作用的結(jié)構(gòu)蛋白。它有一個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)區(qū)域在I 域和A 域附近。這個(gè)區(qū)域看起來(lái)具有高度免疫原性，因?yàn)榇蠖鄬?shí)驗(yàn)動(dòng)物用整個(gè)titin 免疫，能夠產(chǎn)生針對(duì)這個(gè)區(qū)域的抗體。Titin-Ab 的出現(xiàn)與MG 嚴(yán)重性相關(guān)，Titin-Ab 陽(yáng)性的MG 患者表現(xiàn)肌病與神經(jīng)肌肉傳遞的破壞并存也能夠解釋嚴(yán)重肌無(wú)力現(xiàn)象。另外，針對(duì)titin 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可以增加MG 嚴(yán)重性。Skeie等人［13］認(rèn)為Titin-Ab 陽(yáng)性MG 患者有能夠分泌INF-gamma的Th1 和分泌IL-4 的Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

2.5 蘭尼堿受體抗體(ryanodine receptor antibody RyRAb)RyR-Ab 與胸腺瘤相關(guān)MG 密切相關(guān)，患者有RyR-Ab通常有嚴(yán)重的MG，如全身肌無(wú)力，伴有明顯的眼球癥狀，甚至因呼吸肌無(wú)力需要輔助呼吸。MG 患者的RyR-Ab 抑制蘭尼堿結(jié)合到RyR 并且關(guān)閉RyR 離子通道，抑制Ca2+釋放。RyRAb 在75%胸腺瘤合并MG 患者存在，并且在胸腺瘤合并MG患者中比Titin-Ab 更特異。在侵襲性或惡性胸腺瘤中RyR-Ab更常見(jiàn)。因此，胸腺瘤合并MG 的患者出現(xiàn)RyR-Ab 時(shí)臨床醫(yī)生更應(yīng)仔細(xì)完全切除這種具有潛在侵襲性的胸腺瘤。

2.6 Kv1.4-Ab Kv1.4-Ab 作用于電壓門控鉀通道的Kv 1.4 的alpha 亞單位，在胸腺瘤合并MG 的患者中不斷有報(bào)道。在MG 患者中約有12%～15%含有抗Kv1.4-Ab，并且MG 患者有抗Kv1.4-Ab 可能會(huì)發(fā)展自體免疫的心肌炎。并且，Kv1.4-Ab 是檢測(cè)對(duì)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑反應(yīng)的有意義的標(biāo)記物［14］。

3 重癥肌無(wú)力與胸腺疾病相關(guān)性

重癥肌無(wú)力是一種自身免疫性疾病，由于一部分患者常常伴隨胸腺異常如胸腺瘤或胸腺增生，并且部分患者在胸腺切除后MG 癥狀可以得到緩解或部分緩解，所以長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員考慮胸腺與MG 的發(fā)病是密切相關(guān)的。在MG 中約85%患者肌無(wú)力癥狀是由AChR-Ab 引起的［15］。MG 伴有胸腺瘤患者約占MG 患者的15%。30%胸腺瘤患者可能發(fā)生MG，在WHO 分型中B2 型約占50%［16］。

3.1 胸腺瘤 胸腺瘤是源于胸腺上皮的腫瘤，大約每100000 人中約有0.1 人發(fā)生胸腺瘤，并且占所有惡性腫瘤的比例小于1%［17］。目前研究人員認(rèn)為胸腺瘤患者有3 種機(jī)制可能參與重癥肌無(wú)力的發(fā)?。?8］。

3.1.1 第一種假設(shè) 研究者們認(rèn)為沒(méi)有經(jīng)過(guò)陰性選擇的對(duì)AChR 或titin 有反應(yīng)活性的初始效應(yīng)的T 細(xì)胞從胸腺瘤輸出到外周。在胸腺外這些T 細(xì)胞可能活化，最終導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，如AChR-Ab 或Titin-Ab 患者最終發(fā)生MG［15］。T 細(xì)胞對(duì)AChR 優(yōu)先為靶點(diǎn)可能是因?yàn)槿鄙偌拥募?xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞提呈異常，一系列陰性選擇失敗導(dǎo)致不能清除對(duì)AChR 有反應(yīng)活性的特異的T 細(xì)胞。

3.1.2 第二種假設(shè) 研究者認(rèn)為在T 細(xì)胞選擇過(guò)程中存在更多的特異的偏差(如:因半合子或MHC-Ⅱ表達(dá)降低和自體抗原水平改變)或者在缺少AIRE 條件下異常表達(dá)AChR，titin 和其它自身抗原導(dǎo)致引起自免現(xiàn)象。Wolff 等人［19］認(rèn)為高加索人存在胸腺瘤患者的一個(gè)亞群，他們的胸腺瘤組織高表達(dá)AChR 的RNA 和或APS-1 特有的器官特異的自體抗原，與耐受不相關(guān)，但是能夠產(chǎn)生自身抗體。

3.1.3 第三種假設(shè) 來(lái)源于胸腺瘤的成熟的CD4+T細(xì)胞與重癥肌無(wú)力發(fā)病密切相關(guān)［20］，而與其它自身免疫疾病如自體免疫甲狀腺炎關(guān)系不大。胸腺瘤來(lái)源的潛在的能夠發(fā)生自體反應(yīng)的T 細(xì)胞被認(rèn)為能夠漸漸取代患者外周的正常的T 細(xì)胞庫(kù)，并能在某種情況活化后刺激B 細(xì)胞反應(yīng)。胸腺瘤對(duì)外周免疫系統(tǒng)的影響可以解釋為什么一旦胸腺瘤合并了MG，即使在患者切除了胸腺瘤后，MG 癥狀還能持續(xù)存在。Marx 等人［15］認(rèn)為骨骼肌來(lái)源的AChR 與自身抗體的復(fù)合物可在局部淋巴結(jié)經(jīng)過(guò)處理可能使重癥肌無(wú)力癥狀持續(xù)。也有學(xué)者認(rèn)為胸腺瘤不能產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞也有助于外周自身免疫疾病的過(guò)程。

3.2 胸腺增生 早發(fā)的MG 患者可以伴有胸腺增生，增生胸腺內(nèi)有大量淋巴濾泡，淋巴濾泡內(nèi)有活化的自體反應(yīng)的T 細(xì)胞和能夠產(chǎn)生抗AChR-Ab 的B 細(xì)胞的生發(fā)中心。AChR-Ab 的產(chǎn)生是由CD4+B 的T 輔助細(xì)胞介導(dǎo)的，而CD4+B 細(xì)胞的發(fā)育是在胸腺內(nèi)完成并可循環(huán)到外周。胸腺內(nèi)抗原的表達(dá)通?？梢哉T導(dǎo)對(duì)自身抗原的耐受，然而，胸腺內(nèi)微環(huán)境的改變阻止自我反應(yīng)的T 細(xì)胞凋亡，并且許多的胸腺細(xì)胞可以逃避選擇時(shí)的生理檢查點(diǎn)，胸腺對(duì)AChR 的免疫耐受的破壞，這些均能引起MG 的發(fā)生。

4 結(jié)論與展望

近幾十年來(lái)，多項(xiàng)研究表明胸腺疾病如胸腺瘤和胸腺增生可能會(huì)伴有自身免疫性疾病MG，盡管胸腺瘤誘發(fā)MG 的確切的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，但兩者之間的相關(guān)性是緊密的，而且不是巧合，特別是對(duì)于一部分患者切除胸腺瘤后患者自身免疫疾病癥狀緩解。胸腺瘤誘發(fā)MG 最可能的解釋是胸腺內(nèi)瘤的生長(zhǎng)減少了胸腺保持自我耐受的能力，有利于自身免疫疾病的發(fā)展。綜上所述，隨著研究的不斷深入，胸腺瘤和胸腺增生相關(guān)MG 的免疫發(fā)病機(jī)制將得到進(jìn)一步的明確。相信隨著研究人員對(duì)胸腺疾病合并MG 的發(fā)病機(jī)制的深入理解，有效的治療這種疾病的方法將會(huì)有新的突破。

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