張 琛 高炳愛 陳玉欣 徐 鈞 劉 巖

結(jié)節(jié)性紅斑的病因及發(fā)病機(jī)制

張 琛 高炳愛 陳玉欣 徐 鈞 劉 巖

結(jié)節(jié)性紅斑是以皮下脂肪炎癥反應(yīng)為特征的炎癥性疾病，病因主要包括鏈球菌、結(jié)核、艾滋病毒的感染，自身免疫性疾病，如炎癥性腸病、白塞病、結(jié)節(jié)病等，懷孕，藥物以及惡性腫瘤等。結(jié)節(jié)性紅斑的發(fā)病機(jī)制與免疫復(fù)合物的沉積及遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān)。

結(jié)節(jié)性紅斑； 病因； 發(fā)病機(jī)制

結(jié)節(jié)性紅斑(EN)分為特發(fā)型和繼發(fā)型，特發(fā)型結(jié)節(jié)性紅斑具體原因不明，而繼發(fā)型結(jié)節(jié)性紅斑病因復(fù)雜多樣，包括感染、腫瘤、風(fēng)濕性疾病、炎癥性腸病、藥物、妊娠等。1，2

1 結(jié)節(jié)性紅斑的病因

1.1 EN的發(fā)病與感染密切相關(guān)

1.1.1 結(jié)節(jié)性紅斑與結(jié)核的關(guān)系 對(duì)我國臨床病例資料回顧性分析顯示，結(jié)核菌感染可能是EN的一個(gè)重要病因，3部分患者出現(xiàn)了結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))強(qiáng)陽性，完善胸片、痰找抗酸桿菌、痰培養(yǎng)或支氣管肺泡灌洗液結(jié)核菌聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、結(jié)核桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)等檢查找到了病原學(xué)證據(jù)，并且經(jīng)抗癆治療后病情能緩解或痊愈。3另外，在結(jié)核病流行地區(qū)，比如泰國、印度、土耳其、南非西部的好望角區(qū)域，繼發(fā)型EN的第一位病因就是結(jié)核??；3，4我國結(jié)核菌感染占EN病因的25.64%～42.22%。

1.1.2 結(jié)節(jié)性紅斑與細(xì)菌感染 在結(jié)核發(fā)病率相對(duì)較低的美國和北歐，咽部鏈球菌感染是結(jié)節(jié)性紅斑的主要病因。在美國和北歐等結(jié)核非流行區(qū)主要是溶血性鏈球菌、沙門氏菌屬以及麻風(fēng)桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、耶魯菌等一些少見的病原體感染。2－4患者多是咽部鏈球菌感染后出現(xiàn)上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽峽炎，2～3周后出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑的表現(xiàn)，必要時(shí)要做咽拭子或PCR來進(jìn)一步確診有無咽部溶血性鏈球菌感染，患者血沉及ASO滴度是否升高。在繼發(fā)性結(jié)節(jié)性紅斑患者中，ASO滴度升高且伴有上呼吸道感染癥狀者采用青霉素或紅霉素治療感染，皮損漸消失。此外結(jié)節(jié)性紅斑與慢性胃腸道感染有關(guān)系，需大便培養(yǎng)明確。

1.1.3 結(jié)節(jié)性紅斑與真菌感染 皮膚真菌感染后，4%～5%的患者出現(xiàn)癬菌疹，典型皮損為發(fā)生于面部和軀干的丘疹、水皰和丘膿皰疹，少見的表現(xiàn)為離心性環(huán)狀紅斑、多形紅斑、銀屑病、蕁麻疹、急性發(fā)疹性膿皰病和結(jié)節(jié)性紅斑。檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(1952年1月至2013年5月)僅檢索到15例膿癬伴結(jié)節(jié)性紅斑樣癬菌疹報(bào)道，發(fā)病年齡3～12歲，還有1例是35歲女性。結(jié)節(jié)性紅斑可以在抗真菌治療前或治療后出現(xiàn)，但繼續(xù)抗真菌治療，皮疹自行消退，因此排除藥物因素，可能是細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)真菌抗原或真菌產(chǎn)生的自身抗原的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。對(duì)接觸的寵物如兔子、狗、貓和豚鼠要定期體檢，以免人畜共患的真菌病發(fā)生，并且還要留意患者的居住地流行病史。

1.1.4 結(jié)節(jié)性紅斑與病毒感染 還有報(bào)道人類免疫缺陷病毒(HIV)感染合并結(jié)節(jié)性紅斑的報(bào)道。部分伴有上呼吸道感染的結(jié)節(jié)性紅斑患者無ASO的升高，有可能是病毒感染所致。

1.2 結(jié)節(jié)性紅斑與藥物的關(guān)系 結(jié)節(jié)性紅斑藥物因素比較復(fù)雜。有3%～10%結(jié)節(jié)性紅斑病例與口服溴化物、碘化物、避孕藥、磺胺類青霉素抗生素有關(guān)。1

1.3 結(jié)節(jié)性紅斑與系統(tǒng)性炎癥疾病 結(jié)節(jié)性紅斑可以與系統(tǒng)性疾病，如白塞氏病、炎癥性腸病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病等系統(tǒng)性炎癥疾病伴發(fā)。6結(jié)節(jié)性紅斑可以伴發(fā)克羅恩病等炎癥性腸病。克羅恩腸炎的發(fā)病與一氧化氮合酶(NOS)有一定關(guān)系。

崔榮等7發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑患者皮損中也表達(dá)一氧化氮合酶。兒童結(jié)節(jié)性紅斑患者可伴發(fā)于系統(tǒng)性疾病或惡性疾病，包括幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、白塞病、結(jié)節(jié)性發(fā)熱性非化膿性脂膜炎、X連鎖無丙種球蛋白血癥、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤。兒童結(jié)節(jié)性紅斑病因多是系統(tǒng)性疾病表現(xiàn)之一，這與成人以結(jié)核等感染為主因明顯不同。8Sweet病并發(fā)結(jié)節(jié)性紅斑的病例也有報(bào)道。9另外，結(jié)節(jié)性紅斑患者應(yīng)該考慮結(jié)節(jié)病的可能，必要時(shí)需查肺部CT檢查有無支氣管旁淋巴結(jié)腫大。當(dāng)結(jié)節(jié)病患者有氣管旁淋巴結(jié)腫大并伴某些急性周圍性關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎和結(jié)節(jié)性紅斑病變時(shí)稱急性結(jié)節(jié)病或L?fgren’s綜合征。6

1.4 內(nèi)分泌因素 有4%～6%的孕婦有結(jié)節(jié)性紅斑皮損，這可能與雌性激素和孕激素分泌較多有關(guān)?？诜圃屑に氐谋茉兴幰部梢詫?dǎo)致結(jié)節(jié)性紅斑皮損。1，2

1.5 惡性腫瘤 結(jié)節(jié)性紅斑可能是惡性腫瘤在皮膚上的表現(xiàn)。最常見的惡性腫瘤為淋巴瘤和白血病，少見的為腸道胰腺腫瘤。1，2結(jié)節(jié)性紅斑可提示疾病的發(fā)展，有霍奇金病史患者出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑皮損很有可能是疾病復(fù)發(fā)。1，2Sullivan等10曾報(bào)道一例急性粒細(xì)胞白血病合并結(jié)節(jié)性紅斑的病例。

2 結(jié)節(jié)性紅斑的發(fā)病機(jī)制

2.1 免疫復(fù)合物介導(dǎo)的機(jī)制 目前大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為機(jī)體感染病原菌(結(jié)核、鏈球菌、麻風(fēng)、病毒)后或者在原發(fā)病的活動(dòng)期，可溶性致病菌抗原與致敏淋巴細(xì)胞相互作用，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體、形成免疫復(fù)合物，該復(fù)合物隨血流沉淀在皮下脂肪小葉間隔血管壁上，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生局部炎癥，從而病理上呈現(xiàn)典型間隔性脂膜炎的表現(xiàn)，一般沒有血管炎，但白塞病結(jié)節(jié)性紅斑和麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑有血管炎表現(xiàn)。李保強(qiáng)等11應(yīng)用免疫組化的方法檢測(cè)18例結(jié)節(jié)性紅斑患者皮損中IgG、IgA、IgM及C3陽性率均達(dá)60%，IgM陽性率達(dá)100%。

2.2 細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng) 有一些結(jié)節(jié)性紅斑未發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積，很可能是抗原導(dǎo)致的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。干擾素－1(IFN－1)和腫瘤壞死因子(TNF)是涉及到巨噬細(xì)胞活化的重要因子，可增強(qiáng)其殺菌活性進(jìn)而控制感染。在EN患者外周血單核細(xì)胞和活檢組織中均檢測(cè)到IL－2和 IFN－γ基因表達(dá)的增加，提示EN患者中存在著極化的Th1細(xì)胞反應(yīng)，該反應(yīng)有利于細(xì)菌的清除。患有EN的結(jié)核病兒童與單純的結(jié)核病兒童相比，前者具有更高水平的致炎細(xì)胞因子IFN－γ、TNF及低水平的IL－10，說明合并有EN的結(jié)核病患兒的宿主炎癥反應(yīng)更劇烈。這種劇烈的炎癥反應(yīng)有利于結(jié)核菌的清除。其次，EN患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3＋、CD4＋百分率較對(duì)照組明顯下降，同樣提示著存在細(xì)胞免疫功能紊亂。12另外在PPD試驗(yàn)中，人體對(duì)結(jié)核菌素及其代謝產(chǎn)物的細(xì)胞免疫屬于第IV型(遲發(fā)型)變態(tài)反應(yīng)，是反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能的一項(xiàng)指標(biāo)。臨床觀察到部分結(jié)節(jié)性紅斑病例會(huì)出現(xiàn)PPD試驗(yàn)弱至中等陽性，但未找到結(jié)核菌感染的確鑿證據(jù)，這一事實(shí)也同樣說明本病的確存在細(xì)胞免疫機(jī)制紊亂。13唐娟等14報(bào)道1例急性痘瘡樣糠疹合并結(jié)節(jié)性紅斑的病例。張峰等15報(bào)道1例以結(jié)節(jié)性紅斑為表現(xiàn)的惡性T細(xì)胞淋巴瘤。急性痘瘡樣糠疹發(fā)病與T細(xì)胞密切相關(guān)，大多數(shù)可自愈，但也可以轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒訲細(xì)胞淋巴瘤疾病。

2.3 低分子炎癥介質(zhì)參與結(jié)節(jié)性紅斑的發(fā)生 細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)之間的協(xié)調(diào)作用在誘導(dǎo)特異性體液及細(xì)胞免疫方面起較大作用。

研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間黏附因子－1(ICAM－1)在白塞病患者結(jié)節(jié)性紅斑的皮損中表達(dá)明顯。它是淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA－1)的配體，促進(jìn)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附。血漿GMP－140是目前最具特異性的血小板活化分子標(biāo)志物，參與炎癥及免疫等反應(yīng)。白塞病伴發(fā)結(jié)節(jié)性紅斑的患者病理提示血管炎的發(fā)生，患者往往能檢測(cè)到介導(dǎo)血管炎的炎癥因子。有研究發(fā)現(xiàn)白塞病結(jié)節(jié)性紅斑患者血漿中6－酮－前列腺素－1a (6－keto－PGF1a)升高，經(jīng)治療后患者血漿中的G－keto－PGF－1a水平降至正常。6－keto－PGF1a水平升高也提示血管內(nèi)皮損傷。白塞病患者血清AECA(抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體)升高，尤其白塞病同時(shí)伴有結(jié)節(jié)性紅斑的患者明顯升高。AECA參與了多種血管炎性的疾病，提示內(nèi)皮細(xì)胞功能活躍，血管炎癥發(fā)生。皮下脂肪間隔中活化的中性粒細(xì)胞釋放ROI(reactive oxygen intermedia)促進(jìn)炎癥的發(fā)展。黃建國等16發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑患者血清總IgE和MAO升高。單胺氧化酶(Monoamineoxidase，MAO)是5－HT合成及代謝的關(guān)鍵酶。5－HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥介質(zhì)，影響血管的滲透性。淋巴細(xì)胞的滲出導(dǎo)致周圍組織的炎癥、水腫、紅斑。17，18推測(cè)當(dāng)致敏原(如細(xì)菌、真菌等)刺激時(shí)，Langerhans細(xì)胞遞呈啟動(dòng)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，聯(lián)接IgE抗體、5－HT與5－HT抗體結(jié)合，在MAO參與下分解5－HT或/和激活特異性T細(xì)胞，造成皮膚炎癥出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑。

總之，結(jié)節(jié)性紅斑的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大多數(shù)是免疫復(fù)合物導(dǎo)致的異常免疫反應(yīng)，也可以是機(jī)體對(duì)抗原的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

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(收稿:2014－09－27 修回:2014－11－09)

·病例報(bào)告·

Causes and pathogenesis of erythema nodosum

ZHANG Chen，GAO Bing-ai，CHEN Yu-xin，et al.Department of Dermatology，Beijing Aerospace General Hospital，Beijing，100076

Erythema nodosum(EN)is an inflammatory disease characterized by the inflammation of the subcutaneous fat.The onset of EN isassociated with streptococcus infection，tuberculosis，HIV，autoimmune disease(inflammatory bowel disease，Behcet's disease，sarcoidosis)，pregnancy，medications and cancer. The pathogenesis of erythema nodosum is involved in the deposition of immune complex and delayed type hypersensitivity.

erythema nodosum；cause；pathogenesis

北京航天總醫(yī)院皮膚科，北京，100076