魯菲菲,蔣敬庭,周軍
·綜述·
IL-33在常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展
魯菲菲,蔣敬庭,周軍
白細(xì)胞介素 33(interleukin-33,IL-33)是 2005年Schmitz 等[1]通過(guò)序列分析計(jì)算發(fā)現(xiàn)的 IL-1 家族的新成員,其廣泛表達(dá)于多種組織,通過(guò)人類及小鼠 cDNA 序列分析可知 IL-33mRNA 在胃、肺、脊髓、腦和皮膚呈高表達(dá),而在淋巴組織、脾臟、胰腺、腎臟及心臟低表達(dá)[2]。細(xì)胞水平上主要表達(dá)于正常人體的第一道防御系統(tǒng),如上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核[3],亦可誘導(dǎo)表達(dá)于感染的髓系細(xì)胞和組織基質(zhì)細(xì)胞[4]。近年研究發(fā)現(xiàn) IL-33 通過(guò)促進(jìn) Th2 型免疫反應(yīng)與哮喘、肺損傷、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD)、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展密切相關(guān)。因此,IL-33 可能是上述疾病的潛在治療靶點(diǎn)。本文就 IL-33 在呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病中的作用機(jī)制及意義進(jìn)行綜述。
人類 IL-33 的基因位于 9 號(hào)染色體(9p24.1),其分子羧基端和 IL-1 家族的其他成員有共同的特有的結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域由 12 股 β 鏈構(gòu)成三葉草形折疊結(jié)構(gòu),這是 IL-1類分子和其受體結(jié)合的位置[5]。而在分子的氨基端,存在著螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋的結(jié)構(gòu),這一結(jié)構(gòu)能與核內(nèi)異染色質(zhì)結(jié)合從而進(jìn)行核內(nèi)定位,并且通過(guò)促進(jìn)核小體之間的相互作用發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制的功能[6-7]。IL-33 以其基因編碼的前體形式分泌,該前體是由 270 個(gè)氨基酸組成的多肽,相對(duì)分子量約30 kD,早期認(rèn)為該前體被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 1(caspase-1)剪切加工成為成熟的蛋白后釋放[1]。但是近期研究證實(shí),全長(zhǎng)的 IL-331-270與其受體結(jié)合后具有生物活性,而通過(guò) caspase-1 剪切加工的蛋白 IL-331-178及 IL-33179-270則沒(méi)有生物活性[8]。在一些研究中發(fā)現(xiàn),在機(jī)體受炎癥刺激或損傷時(shí),通過(guò)中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶、組織蛋白酶 G及彈性蛋白酶等可以將全長(zhǎng) IL-331-270加工為它的成熟形式 IL-3395-270、IL-3399-270和 IL-33109-270并釋放[9]。IL-33 受體是一個(gè)由跨膜型 ST2 受體(ST2L)和 IL-1 受體輔助蛋白(IL-1RAcP)共同組成的異源二聚體[10]。ST2 屬于 IL-1受體超家族,在 IL-33 被發(fā)現(xiàn)前一直被認(rèn)為是孤兒受體,其編碼基因位于人類 2 號(hào)染色體,轉(zhuǎn)錄加工后可得三種亞型:可溶型 ST2(sST2)、跨膜型 ST2(ST2L)及變異型 ST2(ST2V)[11]。ST2 在多種細(xì)胞中均有表達(dá),如淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK 細(xì)胞、NKT 細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及肥大細(xì)胞,由此介導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)[12]。
IL-33 具有雙重作用。一方面作為細(xì)胞因子,IL-33 與ST2L 受體復(fù)合物結(jié)合后,募集信號(hào)分子如髓樣分化因子 88(myeloid differentiation factor,MyD88)、IL-1 相關(guān)激酶 1(IL-1 receptor associated kinase,IRAK1)、IL-1 相關(guān)激酶 4(IRAK4)及 TNF 受體相關(guān)因子 6(TNF receptor associated factor,TRAF6),促進(jìn)核因子 NF-κB 磷酸化并激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs),如 p38、JNK、ERK1/2,從而使 IL-4、IL-5、IL-13 分泌增加,促進(jìn) Th2 型免疫應(yīng)答的發(fā)生[1-2],在炎癥性疾病中發(fā)揮著重要作用。Gao 等[13]通過(guò)建立兩種小鼠腫瘤模型發(fā)現(xiàn),IL-33 通過(guò)增強(qiáng) I 型免疫反應(yīng)中各成分的表達(dá),如 CD8+T細(xì)胞、NK 細(xì)胞、IFN-γ、穿孔素及顆粒酶等,以及誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性 CD8+T 細(xì)胞的表達(dá),協(xié)同調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的耗竭由此引起腫瘤微環(huán)境改變,抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。而在另一些研究中,IL-33 則促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[14-16]。另一方面如前文所述,IL-33 作為一種核因子,可以與核內(nèi)異染色質(zhì)結(jié)合進(jìn)行核內(nèi)定位并通過(guò)促進(jìn)核小體之間的相互作用發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制的功能。
大量研究證實(shí) IL-33 信號(hào)參與支氣管哮喘、肺損傷、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等疾病的發(fā)生及發(fā)展。IL-33表達(dá)的高低與呼吸系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度存在一定的相關(guān)性,而給予 IL-33 信號(hào)阻斷劑可抑制其病理進(jìn)程,提示 IL-33信號(hào)對(duì)肺部疾病的發(fā)展有重要調(diào)節(jié)作用。
2.1 哮喘
哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的氣道慢性炎癥性疾病,IL-33 在其中發(fā)揮著重要作用。哮喘患者血清 IL-33水平明顯高于健康人群[17]。當(dāng)患者寄生蟲、病毒感染或暴露于過(guò)敏原時(shí),肥大細(xì)胞活化,通過(guò)分泌絲氨酸蛋白酶產(chǎn)生成熟形式的 IL-33,高效激活 II 型固有淋巴細(xì)胞(group-2 innate lymphoid cells,ILC2s),釋放大量 Th2 型細(xì)胞因子如 IL-5 和 IL-13,從而促進(jìn) Th2 型免疫反應(yīng),并可迅速誘導(dǎo)氣管收縮[18-20],同時(shí)也抑制了 Th1 型細(xì)胞因子的分泌[21]。另外,IL-33 亦可通過(guò) ST2R-ERK 途徑促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌趨化因子 CXCL8/IL-8 增強(qiáng)哮喘患者的氣道炎癥[22],并且可以通過(guò)作用于成纖維細(xì)胞促進(jìn)氣道重塑[23]。
研究表明,抗 IL-33 抗體、ERK1/2 抑制劑、PKA 抑制劑、抗腫瘤壞死因子(TNF)-α 治療能抑制 IL-33 的產(chǎn)生,但仍需在實(shí)驗(yàn)和大量臨床研究進(jìn)行藥理學(xué)評(píng)估來(lái)證實(shí)[24]。雖然維生素 D 可直接作用于 Th2 淋巴細(xì)胞促進(jìn) Th2 細(xì)胞因子分泌[25],但一定濃度的維生素 D 能夠增強(qiáng)上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表達(dá) sST2,進(jìn)而抑制 IL-33 的促炎作用[26]。因此,針對(duì) IL-33 在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用,選擇 IL-33/ST2 通路中不同靶點(diǎn)進(jìn)行阻斷抑制,有可能成為治療哮喘的一個(gè)新的有效方法。同時(shí)血清 IL-33 水平與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)[23],揭示IL-33 在哮喘嚴(yán)重程度的診斷中也可以作為一項(xiàng)有力的依據(jù)。
2.2 肺損傷
肺損傷在病理生理學(xué)方面主要表現(xiàn)為肺泡漏氣,肺泡上皮間質(zhì)內(nèi)皮通透性增加及炎癥介質(zhì)釋放[27-28]。在通過(guò)高壓通氣構(gòu)建的小鼠呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷(ventilator-induced lung injury,VILI)模型中[29],IL-33 相關(guān)的炎性反應(yīng)較對(duì)照組小鼠增加,IL-33 受體 ST2 在肺部呈高表達(dá),且 ST2L 在胞質(zhì)中表達(dá)降低而在膜表面表達(dá)增多。另有研究發(fā)現(xiàn),IL-33/ST2 通路的激活對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的纖維化肺損傷的形成有著重要的促進(jìn)作用[30-31]。IL-33 的表達(dá)可以保存肺泡結(jié)構(gòu)完整性,避免細(xì)胞凋亡,最大程度減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn),抑制肺損傷[32]。由此可見(jiàn),IL-33 在肺損傷的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用,干預(yù) IL-33 的表達(dá)或通路可以作為治療肺損傷的一個(gè)新方法。
2.3 肺纖維化
Yanaba 等[33]發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺纖維化急性加重的患者體內(nèi),血清 sST2 水平升高。Tajima 等[34]構(gòu)建了博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型,發(fā)現(xiàn) IL-4、IL-5、IL-1β 及 TNF-α的 mRNA 水平在第 7 天顯著增加,而 IFN-γ 的 mRNA表達(dá)則沒(méi)有增加,ST2 和 TGF-β1 的 mRNA 表達(dá)在 7~21 d 間顯著增加,且在第 14 天達(dá)到峰值;此外,IL-1β、TNF-α 和 IL-4 協(xié)同增強(qiáng)了人成纖維細(xì)胞 A549 細(xì)胞系和人 II 型肺泡上皮細(xì)胞 WI38 細(xì)胞系 ST2 的 mRNA 表達(dá)水平。這些結(jié)果表明,sST2 可能參與了肺纖維化的炎癥過(guò)程,其基因表達(dá)水平升高促進(jìn)了纖維化肺組織的 Th2 型免疫應(yīng)答。因此,抑制 IL-33/ST2 通路的激活可以作為治療肺纖維化的方法。
2.4 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以 NKT 細(xì)胞、單核細(xì)胞和 M2 型巨噬細(xì)胞為主的先天免疫,通過(guò)促進(jìn) IL-13 產(chǎn)生,引起氣道黏液分泌和氣道高反應(yīng)性[35-39]。在這一機(jī)制中還存在上游調(diào)控因子參與免疫效應(yīng)細(xì)胞的慢性活化,調(diào)節(jié)IL-13 的產(chǎn)生,其中比較重要的調(diào)控因子即 IL-25、TSLP 和IL-33,而 IL-33 對(duì)于 IL-13 依賴性的肺部疾病有著更為明顯的作用。研究發(fā)現(xiàn),在人類及小鼠中,IL-33 均由肺上皮干細(xì)胞產(chǎn)生[40-41]。
研究表明,IL-33 選擇性地高表達(dá)于病毒感染誘導(dǎo)的小鼠 COPD 模型和人類 COPD 重癥者[42]。在小鼠模型中,IL-33 主要表達(dá)于氣道漿液細(xì)胞和肺泡 II 型細(xì)胞,這表明一個(gè)祖細(xì)胞群對(duì)于 IL-33 的長(zhǎng)期表達(dá)和 IL-13 依賴性疾病有重要意義。在人類 COPD 重癥患者中,IL-33 亦選擇性高表達(dá)于肺組織,且與 IL-13 及黏蛋白基因表達(dá)水平相關(guān),并引起氣道黏液產(chǎn)生。對(duì)比 COPD 重癥組與健康對(duì)照組,發(fā)現(xiàn) IL-33 定位于 COPD 重癥者增生的氣道基底細(xì)胞的細(xì)胞核;對(duì)氣道基底細(xì)胞進(jìn)行體外分析,仍舊發(fā)現(xiàn) IL-33 在COPD 組中核表達(dá)增加,且表達(dá) IL-33 的細(xì)胞群多能性增加并通過(guò)三磷酸腺苷調(diào)節(jié)釋放 IL-33。由此可見(jiàn),IL-33/ST2通路在病原體激活時(shí),可以通過(guò)肺上皮干祖細(xì)胞存儲(chǔ)和釋放的 IL-33,驅(qū)動(dòng)下游的 IL-13 和氣道黏液的產(chǎn)生,引起慢性阻塞性肺疾病。另外有研究發(fā)現(xiàn)[43],血清中 IL-33 水平在COPD 急性發(fā)作期患者中顯著低于合并有慢性肺心病患者和健康人群對(duì)照組,同時(shí)也低于其穩(wěn)定期血清 IL-33 水平。另外,血清中 IL-33 水平與大氣道功能(FEV1)和小氣道功能(FEF50 和 MMEF75/25)呈正相關(guān),但與中心氣道阻力呈負(fù)相關(guān),因此,外周血 IL-33 水平可以作為 COPD 患者肺功能的指標(biāo)。該研究認(rèn)為,COPD 急性發(fā)作期 IL-33 水平下降從而下調(diào) Th2 細(xì)胞功能同時(shí)增強(qiáng) Th1 細(xì)胞的功能。通過(guò)這些研究,我們發(fā)現(xiàn) IL-33 與 COPD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),然而,具體的作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。
2.5 肺癌
肺癌目前是人類癌性死亡的主要原因,其靶向藥物治療已經(jīng)成為一個(gè)研究熱點(diǎn)和臨床難題。研究發(fā)現(xiàn),IL-33 可以通過(guò)活化 CD8+T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境改變,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[13-44]。但另有研究認(rèn)為,IL-33/ST2軸通過(guò)促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞及固有淋巴細(xì)胞在瘤內(nèi)積累促進(jìn)乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[14],在胃癌、大腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移中也有促進(jìn)作用[15-16]。因此,IL-33 在腫瘤中可能存在雙重作用。在肺癌中通過(guò)對(duì)比健康組、肺良性疾病對(duì)照組、非小細(xì)胞肺癌組的血清 IL-33 水平,發(fā)現(xiàn) IL-33 可以作為非小細(xì)胞肺癌的一項(xiàng)診斷和預(yù)后判斷依據(jù)[45]。然而,Naumnik 等[46]發(fā)現(xiàn) IL-33 在非小細(xì)胞肺癌患者中的表達(dá)與健康人群及肺結(jié)節(jié)病沒(méi)有差異。因此,IL-33 在肺癌中的作用機(jī)制還有待研究。
呼吸系統(tǒng)疾病的治療目前臨床上可選用抗生素、抗膽堿藥、糖皮質(zhì)激素及支氣管舒張藥等藥物,但長(zhǎng)期使用可能引起不同程度的毒副作用且療效下降。因此,尋找新的治療靶點(diǎn)進(jìn)行新型藥物的開發(fā)有著重要意義。IL-33 參與了 COPD、哮喘、肺損傷、肺纖維化及肺癌等疾病的發(fā)生發(fā)展,抑制IL-33 相關(guān)信號(hào)的表達(dá)能減少炎癥因子分泌,對(duì)多種呼吸系統(tǒng)疾病具有潛在的治療作用,并且在肺功能的檢查、哮喘嚴(yán)重程度分級(jí)方面也有一定意義。然而,IL-33 及相關(guān)信號(hào)通路在 COPD、肺癌等疾病中的作用機(jī)制還不明確,進(jìn)一步闡明其作用機(jī)制并作為呼吸系統(tǒng)疾病治療靶點(diǎn)的研究對(duì)其臨床應(yīng)用具有重要意義。
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10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.017
江蘇省前瞻性研究專項(xiàng)基金(BE2013629);國(guó)家自然科學(xué)基金海外及港澳學(xué)者合作研究基金(31428005);江蘇省條件建設(shè)與民生科技專項(xiàng)資金(BL2014034)
213000 常州,蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物診療中心
周軍,Email:zhouyfan@126.com
2015-06-08