PI3K-AKT-mTOR信號通路在分化型甲狀腺癌演變過程中的研究現(xiàn)狀

劉楊,劉曉莉,孫輝*

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科,吉林省轉(zhuǎn)化醫(yī)學重點實驗室,吉林 長春130033)

甲狀腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢,近十年來發(fā)病人數(shù)急劇增加[1]。甲狀腺腺瘤起源于甲狀腺濾泡細胞,具有過度增殖的屬性[2],其中來自甲狀腺濾泡細胞甲狀腺癌占大多數(shù),其中以甲狀腺乳頭狀癌(PTC)最為常見,占所有甲狀腺癌的80%。而目前臨床上甲狀腺癌的治療方法大致分為手術(shù)治療、TSH抑制治療、放射性碘治療、分子靶向治療4種。本文主要討論PI3K-AKT-mTOR信號通路中的甲狀腺分子靶向位點,在甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展以及治療中起到的作用。

1PI3K-AKT-mTOR信號通路的結(jié)構(gòu)

PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶,是磷酸化磷脂?；即辑h(huán)的第三位羥基。其具有絲氨酸、蘇氨酸激酶的活性,在細胞的有絲分裂、存活、分化、細胞骨架的構(gòu)型[3]和重塑、血管生成、葡萄糖轉(zhuǎn)運調(diào)控以及囊泡的運輸中起著重要的作用[4,5]。首先細胞收到酪氨酸激酶和 G 蛋白偶聯(lián)受體的信號,激活PI3K 的 p85 調(diào)節(jié)亞基并將其募集異位至細胞膜,而p110 亞基與 p85 亞基結(jié)合可使PI(3,4,5)P3 和蛋白激酶 B(PKB,Akt)的 N 端 PH 結(jié)構(gòu)域結(jié)合,同時募集3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶 1(PDK1),并在其的輔助下,磷酸化甚至完全激活 Akt 蛋白上的蘇氨酸殘基(Thr308)和絲氨酸殘基(Ser473)。 Akt激活后可直接或間接激活雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)：使其磷酸化,或者通過失活結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物 2(TSC2)來維持 Rheb 的 GTP 結(jié)合態(tài),增強 mTOR 的激活[6]。

2PI3K-AKT-mTOR信號通路在甲狀腺癌中的靶向治療

2.1　PI3K抑制劑

PI3K 分為3 個亞型[7]。第一個亞型主要涉及免疫功能及炎癥發(fā)生、細胞增殖和胰島素信號通路[7,8]。第二個亞型是單體的催化亞型,主要用于調(diào)節(jié)細胞膜的運輸。而第三亞型由Vps34 構(gòu)成,其與細胞自噬聯(lián)系緊密[9,10]。

PI3K抑制劑按照其作用的特異性可分為靶向p110的非特異性抑制劑、p110亞基特異性抑制劑、以及其他類型抑制劑3種[11]。其中第一種以沃曼青霉素和LY294002為代表。沃曼青霉素是非ATP競爭型的不可逆的PI3K抑制劑,體內(nèi)實驗中LY294002 顯著控制了腫瘤誘發(fā)的血管生成和

腫瘤生長[12]。而LY294002與沃曼青霉素相比較具有更好的化學穩(wěn)定性,但是此兩種藥物均具有較強的肝毒性[13]以及皮膚毒性[14]。由于p110亞基分為4種亞型,目前應(yīng)用于腫瘤治療的主要為PI3Kα和PI3Kδ抑制劑。其在保留期治療效果的同時能夠減少不良反應(yīng)從而增加機體的耐受力。而其他類型的抑制劑目前研究十分廣泛的均為喹噁啉[15]的衍生物。這些藥物中,目前證實了沃曼青霉素和LY294002具有抑制甲狀腺癌細胞生長的作用。

2.2　AKT抑制劑

AKT是PI3K 下游的一個關(guān)鍵蛋白,約由480 個氨基酸殘基組成的一種進化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[16]。AKT抑制劑分為磷脂酰肌醇類似物、ATP競爭性抑制劑和變構(gòu)抑制劑三種。研究最深入、最具有代表性的AKT抑制劑應(yīng)為派立福辛。體內(nèi)與體外的實驗均證實該藥物能很好地抑制甲狀腺腫瘤的生長[17]。該藥也具有一定的遺傳依賴性,例如甲狀腺癌細胞具有某些PI3K-AKT相關(guān)的遺傳變異對該藥物敏感[18]。

2.3　mTOR抑制劑

在腫瘤細胞中,PI3K通路活性明顯增強,而mTOR在此通路中起到較為主導的作用,所以mTOR抑制在腫瘤分子靶向治療中也起到重要的作用。目前,主要有3 種小分子抑制劑存在。①雷帕霉素及其類似物,其優(yōu)點是可以特異性地抑制mTORC1,但同時也會產(chǎn)生一些副作用。 ②同時有效地抑制mTORC1和mTORC2的新興ATP 競爭抑制劑。③PI3K 和mTORC1/2 的雙重抑制劑,認為它能夠?qū)崿F(xiàn)對受抑制的mTORC1反饋效應(yīng)的阻礙[19,20]。最早發(fā)現(xiàn)也是目前應(yīng)用最廣泛的此類抑制劑為雷帕霉素,還有許多進入臨床試驗階段的雷帕霉素的衍生物,比如西羅莫司、依維莫司等。目前mTOR抑制劑在腫瘤的治療作用上表現(xiàn)優(yōu)秀,能夠很好的抑制腫瘤細胞的生長活性而且在結(jié)合和放化療之后,效果十分的顯著。目前的研究表明在原癌基因 Neu/ErbB2 導致的乳腺癌[21]；前列腺癌[22]；on Hippel-Lin-dau陰性的腎癌模型[23]；神經(jīng)纖維瘤病基因突變導致的惡性周圍神經(jīng)鞘膜腫瘤[24];以及 PTEN 缺失導致的腫瘤模型中,都取得了良好的效果[25]。但是目前的研究同時表明：mTOR抑制劑會產(chǎn)生藥物抵抗,其機制大致為,當抑制劑抑制mTORC1的活性時會激活負反饋環(huán)[26],從而使PKB磷酸化,之后重新激活了PI3K信號通路。而目前這些臨床試驗表明PI3K-mTOR 信號通路并不單純是一條從上而下的級聯(lián)反應(yīng)通路,同時也存在負反饋環(huán)路,及與其它信號通路的交互作用[27]。所以為了避免產(chǎn)生此種藥物抵抗,在臨床上,我們建議,應(yīng)該盡量避免單獨使用此種抑制劑。

3總結(jié)

PI3K信號通路與腫瘤的發(fā)生相關(guān)性。同時,也有許多研究證實了PI3K-AKT-mTOR信號通路與甲狀腺腫瘤的惡變以及轉(zhuǎn)移均起到重要的作用。同時此信號通路的闡明也對癌癥的治療提供了新的出路但難度很大。針對此信號通路,國內(nèi)外也開展了廣泛的藥物試驗,自從發(fā)現(xiàn)雷帕霉素對mTORC1具有抑制效應(yīng),對于PI3K-AKT-mTOR 信號通路的新型抑制劑就不斷地被研發(fā)出來。研究者們期待不論是以此條通路上的任一靶點的抑制劑,在試驗?zāi)Ｐ蜕峡扇〉靡饬x重大的發(fā)現(xiàn)[28]。然而,目前研制出的每一種抑制劑都會產(chǎn)生不同程度的副作用和耐藥性[29]。目前臨床試驗發(fā)現(xiàn)的這些PI3K信號通路抑制劑在治療中均會產(chǎn)生單藥抵抗,甚至可以通過負反饋重新激活PI3K通路,所以在臨床上應(yīng)避免使用單藥治療。不僅如此,長期應(yīng)用PI3K抑制劑對人體血糖的調(diào)節(jié)[30，31],造血細胞的發(fā)育等都有很大的影響。所以,雖然PI3K抑制劑在靶向治療癌癥的研究中取得了令人欣慰的好成果,但是目前臨床上仍存在各種問題亟需進一步的探索。

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收稿日期：(2014-06-04)

文章編號：1007-4287(2015)04-0694-03

通訊作者*

基金項目：吉林省科技廳國際科技合作項目(20140414063GH)