劉芳 劉海波 謝其美 汪然 張敏 胡文星 曾梅華 桑紅

抗鏈球菌治療尋常性銀屑病的系統(tǒng)評價

劉芳 劉海波 謝其美 汪然 張敏 胡文星 曾梅華 桑紅

尋常性銀屑病是銀屑病最常見的類型，鏈球菌在其病因?qū)W中的作用逐漸被重視。已有研究證實，鏈球菌感染在慢性斑塊狀銀屑病中發(fā)揮重要作用，給予利福平或者青霉素等藥治療能夠緩解皮損［1］。另外，滴狀銀屑病和上呼吸道感染密切相關，鏈球菌咽喉部感染常先于或者同時發(fā)生于滴狀銀屑病發(fā)病期或加重期。然而有文獻指出，抗鏈球菌治療在縮短病程和患者獲益方面并無優(yōu)勢［2-3］，甚至有教科書并不建議將抗鏈球菌治療作為滴狀銀屑病的治療手段之一［4］。近年來，有關鏈球菌治療銀屑病的研究陸續(xù)發(fā)表，我們對新近發(fā)表的研究文章中抗鏈球菌治療銀屑病的療效及安全性進行系統(tǒng)評價。

一、資料與方法

1.納入與排除標準：①所有相關的隨機對照試驗（RCT）；②交替使用每周中某一天進行分配隱藏或使用其他不可靠隨機方法的某些半隨機對照試驗被排除；③某些隨機試驗文中提及是否伴有扁桃體炎或咽炎進行分組的亦被排除；④某些雙盲試驗提示可能是隨機的臨床研究，如果每組人群的基本特征相似則該研究被納入。入選標準：入組兒童或成年人；臨床診斷尋常性銀屑病（包括斑塊狀、滴狀）；排除標準：其他類型的銀屑病，如紅皮病型、關節(jié)病型、膿皰型及掌跖膿皰病等。

2.干預措施：①試驗組抗鏈球菌治療（包括抗生素或扁桃體切除）；②對照組為靜脈或口服其他治療銀屑病的各種藥物或安慰劑，如果對照組在治療方案的基礎上聯(lián)合使用與試驗組完全相同的治療方案，如均聯(lián)合使用某種局部治療藥物，則研究可被納入。藥物劑型、劑量及療程不限。

3.結(jié)局指標：①用PASI評分或者其他半定量的量表評估病情改善或者加重情況；②自我評價或者醫(yī)生評價銀屑病嚴重度評分的改善情況；③患者自我滿意度的改善以及生活質(zhì)量的評價；④銀屑病消退的時間；⑤復發(fā)以及復發(fā)后病情的嚴重程度。

4.檢索策略：以 psoriasis，tonsillectomy，anti-bacterial agents為主題詞，并聯(lián)合使用自由詞antibiotic*或tonsil*或Streptococc*檢索Pubmed、Cochrane圖書館、EMbase數(shù)據(jù)庫中所有相關的RCT。以“銀屑病”和“鏈球菌”或“扁桃體”或“抗生素”或“青霉素”或“頭孢”或“紅霉素”或“利福平”為關鍵詞檢索中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）和萬方數(shù)據(jù)庫中的RCT研究。根據(jù)發(fā)表研究的參考文獻再次手工檢索。另外，我們還與該領域?qū)＜褽mail聯(lián)系，獲取更多的研究信息以防遺漏文獻。檢索時間段截止為2014年10月。全部檢索工作于2014年10月完成。

5.數(shù)據(jù)提取：由2位作者相互獨立進行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括：樣本的入選標準；樣本量和隨機分配的方法及過程；研究對象的基本資料；治療方案的實施策略；相關的結(jié)局指標和不良事件等。如提取的數(shù)據(jù)存在不一致或有疑義，則通過第3位作者共同協(xié)商解決，部分數(shù)據(jù)通過和原文通信作者聯(lián)系或者通過研究中相關圖表取得。

6.數(shù)據(jù)處理和可信性分析：①所有的數(shù)據(jù)均按照意向性分析（ITT）原則進行分析；②由于脫落數(shù)據(jù)在一定程度上反映了RCT的可信性，如果≥40%患者在研究中脫落，則該項研究的數(shù)據(jù)不可信，即不被納入本研究。

7.納入研究的質(zhì)量評價：所有納入文獻的偏倚評價按照Cochrane圖書館推薦的“偏倚風險評估”工具，評價的項目包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。每個偏倚項目均按照Cochrane handbook發(fā)布的標準來評價，每個偏倚項目有3個水平，包括：不清楚（unclear risk）、低度偏倚（low risk）和高度偏倚（high risk）。

8.統(tǒng)計分析：利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2統(tǒng)計軟件做Meta分析。首先通過χ2檢驗確定各個研究間是否存在異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%可認為多個研究間無明顯異質(zhì)性，選用固定效應模型和Mantel-Haenszel方法進行Meta分析；如P≤0.1或I2≥50%，則做敏感性分析，去除引起異質(zhì)性的研究，如經(jīng)分析后仍有異質(zhì)性，則選用隨機效應模型進行分析。本文中的結(jié)局指標為二分變量數(shù)據(jù)，采用相對危險度（relative risk,RR）或風險差異（relative difference,RD）為效應指標，連續(xù)性變量用MD（mean difference）為效應指標，統(tǒng)計檢驗方法為Z檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

二、結(jié)果

1.文獻檢索結(jié)果：通過上述數(shù)據(jù)庫共檢索到相關文獻1 972篇，其中英文309篇、中文1 663篇，經(jīng)去除重復文獻，并閱讀文題、摘要、正文，再排除不相關、文章類型不符、明顯不合納入要求、無法獲得全文的文獻，數(shù)據(jù)丟失＞40%的，最終經(jīng)篩選納入11篇RCT［2-3，5-13］，其中英文5篇，中文6篇。

2.納入研究的基本特征：所納入試驗均為RCT，共758例患者。其中1篇研究為3組比較的RCT，1篇研究為4組比較的RCT。

3.療效評價：

（1）抗鏈球菌治療尋常性銀屑病有效率的Meta分析：納入11個研究，Meta分析結(jié)果顯示，單獨抗鏈球菌治療和對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.18），抗鏈球菌聯(lián)合其他治療和對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.11）。對抗鏈球菌治療療程進行亞組分析，療程≤2周，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.49）；療程2～4周，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.28）；療程＞4周，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.06）。表明單獨抗鏈球菌治療或與其他方案聯(lián)合治療，在改善尋常性銀屑病有效率方面并無優(yōu)勢，延長治療療程，抗鏈球菌治療和對照組比較，在改善有效率方面亦無優(yōu)勢。

（2）扁桃體切除術治療尋常性銀屑病有效率的Meta分析：共納入3個RCT，Meta分析結(jié)果顯示扁桃體切除術和對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.48）。其中Thorleifsdottir等［6］研究顯示，扁桃體切除術治療有獲益，但是對照組為空白對照，同時未對隨機化及分配隱藏措施進行描述。

（3）抗生素治療尋常性銀屑病有效率的Meta分析：共納入8個RCT，Meta分析結(jié)果顯示，抗鏈球菌治療組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.06），表明抗生素治療并不能提高銀屑病患者的有效率。其中有5個RCT報道抗生素治療尋常性銀屑病優(yōu)于對照組，但干預措施及對照措施的選擇差異均較大。Polat等［5］用紅霉素聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素治療尋常性銀屑病與單獨外用糖皮質(zhì)激素組比較，雖然結(jié)果顯示抗生素治療有獲益，但該研究為開放性研究，且樣本量較小。Saxena等［7］比較了阿奇霉素和維生素C的療效，雖然是陽性結(jié)果，但存在數(shù)據(jù)丟失過多（14%）、樣本量小、未使用ITT分析等問題。其余3個RCT為中文文獻［11-13］，質(zhì)量評價較差，未對隨機化及分配隱藏措施進行描述，且未說明是否施盲。

（4）抗鏈球菌治療尋常性銀屑病改善指標的Meta分析：共納入11個RCT，Meta分析結(jié)果顯示，在評價臨床癥狀改善指標中，抗鏈球菌治療和對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006），表明抗鏈球菌治療在改善尋常性銀屑病癥狀方面優(yōu)于對照組。

（5）尋常性銀屑病分型亞組分析有效率的Meta分析：滴狀銀屑病納入3個RCT，結(jié)果顯示，抗鏈球菌治療和對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.45）；斑塊狀銀屑病納入2個RCT，抗鏈球菌和對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.30），表明無論滴狀銀屑病還是斑塊狀銀屑病，抗鏈球菌治療在改善有效率方面無優(yōu)勢。

（6）不良反應評價：納入6個RCT，結(jié)果顯示，抗鏈球菌組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.21）。徐剛等［11］研究中，羅紅霉素聯(lián)合他扎羅汀及哈西奈德乳膏出現(xiàn)水腫，燒灼感，疼痛感，瘙癢加重。Saxena等［7］研究中，阿奇霉素和維生素C治療比較，出現(xiàn)惡心，輕度腹部不適。陳翔等［12］研究中，利福平聯(lián)合阿維A治療出現(xiàn)輕度頭暈、皮膚瘙癢、惡心、上腹部不適。2個RCT分別描述口服紅霉素及靜脈用青霉素無不良反應。試驗組及對照組分別失訪4例及7例患者，但均未提及由于不良反應所致。

（7）復發(fā)評價：納入2個RCT，結(jié)果顯示抗鏈球菌和對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.003）。

三、討論

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性疾病，發(fā)病率為0.5%～ 2.5%［14］，嚴重影響患者心身健康。近年已有研究表現(xiàn)，鏈球菌感染可能觸發(fā)銀屑病，并加重或延長其病程［15］，有學者提出了“超抗原學說”，即鏈球菌攜帶的M蛋白可以作為超抗原非特異地刺激多數(shù)T細胞克隆活化增殖，而這些活化的T細胞在銀屑病的發(fā)病中起到關鍵的作用［16-17］。鑒于鏈球菌感染在銀屑病病因?qū)W的作用，臨床醫(yī)師利用扁桃體切除術或抗生素治療伴有鏈球菌感染的銀屑病患者，從而緩解甚至治愈銀屑病。2012年，Thorleifsdottir等［6］將29例慢性斑塊狀銀屑病患者進行扁桃體切除術隨機對照試驗，扁桃體切除組15例患者中13例PASI改善指數(shù)達到30%～90%，9例患者PASI改善指數(shù)達到50%，而未行任何治療的對照組患者皮損無變化。研究結(jié)果顯示，抗鏈球菌可以改善甚至治愈尋常性銀屑病患者，但是陰性結(jié)果亦有報道。2008年，Dogan等［3］將23例β溶血性鏈球菌血清學檢測或培養(yǎng)陽性的滴狀銀屑病患者隨機分為3組，分別給予紅霉素、芐星青霉素及空白治療，3組患者在治療2周后癥狀均未發(fā)生任何改善。因此，鑒于以上研究結(jié)果，明確抗鏈球菌治療是否可以緩解或治愈銀屑病特別是滴狀銀屑病顯得尤為重要。近年，陸續(xù)有新的抗鏈球菌治療銀屑病的RCT發(fā)表，本研究共納入11個RCT，進行抗鏈球菌治療對比其他治療Meta分析。結(jié)果表明：①抗鏈球菌（包括扁桃體切除術或抗生素）在治療尋常性銀屑病對比其他方案，具有一定的優(yōu)越性，主要表現(xiàn)為在評價改善臨床癥狀及控制復發(fā)中優(yōu)于對照組；但是各研究組間異質(zhì)性較大，表現(xiàn)為試驗組干預措施及對照組治療措施的差異較大，治療療程差異，部分研究質(zhì)量評價較差，樣本量小等缺陷；②亞組分析顯示，無論是扁桃體切除術還是抗生素治療尋常性銀屑病，與對照組相比，在改善有效率方面差異無統(tǒng)計學意義。其中抗生素組中各個RCT的干預措施的選擇及對照組治療措施的選擇，差異均較大，影響有效率的評價；單獨抗鏈球菌治療或者抗鏈球菌聯(lián)合其他治療方案，如，阿維A、丹參酮、復方氨肽素等，在改善有效率方面與對照組相比無優(yōu)勢；對抗鏈球菌療程進一步亞組分析顯示，隨著療程延長，抗鏈球菌治療在皮損消退方面的療效與對照組相比,差異無統(tǒng)計學意義；③對滴狀銀屑病及斑塊狀銀屑病進行亞組分析，滴狀納入3個RCT，斑塊狀納入2個RCT，結(jié)果顯示，抗鏈球菌與對照組相比，在改善有效率方面均無優(yōu)勢。此外，僅Vincent等［2］和Dogan等［3］研究對抗溶血性鏈球菌O（ASO）滴度陽性或β溶血性鏈球菌培養(yǎng)陽性的人群進行隨機分組研究抗鏈球菌治療的效應，結(jié)果顯示，抗鏈球菌治療不能改善銀屑病的癥狀。Saxena等［7］對入選的50例銀屑病患者進行ASO滴度的血清學檢測，僅有27例患者ASO＞200 IU/mL，未對兩組患者ASO滴度陽性患者的臨床癥狀改善進行比較。其他研究均未對ASO滴度進行測定。因此，目前暫不能確定在ASO陰性的銀屑病患者中應用抗鏈球菌療效；④在不良反應方面，抗鏈球菌治療尋常性銀屑病與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義，且多為聯(lián)合用藥所致。此外，我們對納入的所有研究的質(zhì)量按照Cochrane圖書館“偏倚風險評估”工具進行分析后發(fā)現(xiàn)，每個RCT在偏倚控制方面均存在一定的問題，表現(xiàn)為未對隨機化及分配隱藏措施進行描述，且未說明是否施盲，存在數(shù)據(jù)丟失過多，未使用ITT分析等，均影響有效率的評價，而這些偏倚對最終結(jié)果的影響無辦法確定。

抗鏈球菌治療在尋常性銀屑病治療中的作用和意義尚需更加嚴謹?shù)呐R床研究來證實。ASO陽性是否是支持抗鏈球菌治療尋常性銀屑病特別是滴狀銀屑病的標志，這些問題亟待在特定的人群中設計臨床研究來證實，以避免臨床中濫用抗生素。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.09.026

中國博士后科學基金（2015T81134）

210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院皮膚科（劉芳、劉海波、謝其美、張敏、胡文星、曾梅華、桑紅）；解放軍浙江省舟山警備區(qū)（汪然）

桑紅，Email：shzwqzsl@163.com

2014-12-16）

（本文編輯：吳曉初）