朱艷華，王興剛，李冰菲

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

鹽酸川芎嗪制劑研究綜述

朱艷華，王興剛，李冰菲

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

從劑型角度，介紹臨床常用藥物鹽酸川芎嗪各種制劑的研究近況，目前已上市的制劑有鹽酸川芎嗪注射液、鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液、鹽酸川芎嗪葡萄糖注射液、注射用鹽酸川芎嗪等。研究顯示，其緩控釋制劑、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)有很好的應(yīng)用前景。

鹽酸川芎嗪；制劑；劑型；進(jìn)展

川芎嗪是從植物川芎根莖中提取分離制成，也可人工合成，化學(xué)名為2，3，5，6-四甲基吡嗪，易升華，不易溶于水，對(duì)胃腸道及肌肉有刺激性，常制成鹽類使用，如磷酸鹽和鹽酸鹽。鹽酸川芎嗪為其鹽酸鹽二水合物，是一種新型鈣離子拮抗劑，具有活血化瘀、抗血小板凝集、興奮延髓呼吸中樞及血管運(yùn)動(dòng)中樞、改善微循環(huán)等多種功效[1]?，F(xiàn)對(duì)其制劑研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 注射劑

鹽酸川芎嗪的熔點(diǎn)為91℃，高溫配制時(shí)易升華而導(dǎo)致含量不易控制，大生產(chǎn)時(shí)必須嚴(yán)格控制溫度，否則會(huì)導(dǎo)致含量偏低。何秀國(guó)等[2]在鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝改進(jìn)研究中，對(duì)蒸氣夾層鍋進(jìn)行改造，可使配液所用注射用水快速降溫到40～50℃，配制的注射液藥物含量均大于99%；而高溫配制法配制的注射液鹽酸川芎嗪含量均低于90%，室溫條件下放置半年，低溫法制備的注射液有效成分含量均大于99%，有關(guān)物質(zhì)含量均低于1%，符合質(zhì)量要求。劉智等[3]研究認(rèn)為，配制溶液溫度應(yīng)控制在80℃ 以下；活性炭對(duì)鹽酸川芎嗪有較強(qiáng)的吸附作用，鹽酸川芎嗪應(yīng)采用稀配投料；鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液采用軟包裝輸液袋包裝時(shí)，含量下降較多，說(shuō)明軟包裝輸液袋對(duì)藥物有吸附作用。

鹽酸川芎嗪為生物堿的鹽酸鹽，在配制時(shí)，還應(yīng)注意溶液的pH。程亮等[4]為避免鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液長(zhǎng)期放置后析出小白點(diǎn)、小白塊等現(xiàn)象，在不考慮使用助溶劑的情況，選擇檸檬酸鈉作為調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)至 4．0，使川芎嗪盡量以鹽形式溶解于溶液中，解決因?yàn)槭褂肗aOH堿性太強(qiáng)，使鹽酸川芎嗪游離成川芎嗪而沉淀。

2 片劑

對(duì)鹽酸川芎嗪片劑的研制多集中在緩控釋制劑。周江聰[5]采用濕法制粒壓片制備了以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為主、乙基纖維素（EC）為輔的親水凝膠骨架緩釋片，處方設(shè)計(jì)中考察了HPMC和EC的型號(hào)和用量、潤(rùn)滑劑的用量、粘合劑的種類和用量對(duì)釋放的影響，并對(duì)壓力、粒度、沖頭形狀等工藝參數(shù)進(jìn)行了考察。岳紅坤等[6]采用干法包衣法制備鹽酸川芎嗪脈沖控釋片，以十八醇、聚乙二醇和乙基纖維素為包衣材料，結(jié)果崩解劑羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)的用量和包衣材料中致孔劑聚乙二醇(PEG)6000的用量是影響藥物體外釋放的主要因素，故可根據(jù)需要調(diào)節(jié)藥物的釋放時(shí)滯。

3 丸劑

蘇春梅等[7]優(yōu)選出滴丸的處方和成型工藝：以 PEG4000-PEG6000（1∶1）為基質(zhì)，基質(zhì)與藥物配比為5∶1，二甲基硅油為冷卻劑，滴制溫度90℃ ，滴速為40滴／分，滴距為8 cm。孫紅梅[8]對(duì)鹽酸川芎嗪緩釋滴丸最佳工藝進(jìn)行研究認(rèn)為，以PEG6000∶硬脂酸（4∶1）為基質(zhì)，藥物∶基質(zhì)（1∶3），料液溫度為70℃，冷凝劑溫度梯度為30～0℃，滴速為45滴／分，滴距為5 cm，制備的鹽酸川芎嗪緩釋滴丸成形性好，與普通滴丸比較，釋放速度緩慢、釋放完全、重現(xiàn)性好。胡海洋等[9]制備了鹽酸川芎嗪口服定時(shí)釋藥微丸，采用擠出滾圓法制備丸芯，底噴式流化床進(jìn)行內(nèi)外兩層包衣，內(nèi)層選用水溶脹性高分子材料，外層選用惰性高分子材料，考察了內(nèi)層溶脹層、外層控釋層及增塑劑的種類和用量等因素對(duì)藥物釋放的影響。

4 凝膠劑和貼劑

由于鹽酸川芎嗪體內(nèi)代謝快、半衰期短(t1／2=2．8 h)、肝臟首過(guò)效應(yīng)明顯、生物利用度低等缺點(diǎn)，限制了臨床作用的充分發(fā)揮[10]，為此將其制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究比較多。竇義之等[11]將鹽酸川芎嗪與阿拉伯膠、聚丙烯酸樹脂壓敏膠共混制成了一種宏觀均相、微觀非均相的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，試驗(yàn)表明，阿拉伯膠含量為15%時(shí)可抑制載藥量為5%的貼片中藥物析晶，同時(shí)增加鹽酸川芎嗪的體外釋放與裸鼠皮膚的透過(guò)量。高朝琴[12]采用明膠、聚乙烯醇作為制劑的骨架材料，甘油為增塑劑和保濕劑，聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為膠黏劑，制成凝膠貼劑，該經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有藥物容量高、貼著舒適、透皮性貼敷性好、不污染衣物等優(yōu)點(diǎn)。楊芳芳等[13]對(duì)鹽酸川芎嗪水凝膠透皮貼劑進(jìn)行研究，分別將聚乙烯醇(PVA)、明膠、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)加蒸餾水浸泡過(guò)夜，使其充分溶脹，90℃水浴溶解，混合。待溫度降至60℃時(shí)加入甘油、氧化鋅，攪拌均勻，加入鹽酸川芎嗪，即得聚乙烯醇凝膠混合物。將混合物在水浴上保溫脫氣，均勻倒于涂有液體石蠟的平板玻璃上，自然冷卻后放入冰箱里冷凍（-15℃）24 h，再解凍24 h，即得。湯湛等[14]制備了鹽酸川芎嗪凝膠劑，處方的最佳組合為5%氮酮、5%薄荷油、8%羧甲基纖維素鈉、8%鹽酸川芎嗪，其體外經(jīng)皮滲透近似零級(jí)過(guò)程，具有較好的經(jīng)皮滲透特性。

5 脂質(zhì)體

蘇春梅等[15]采用薄膜分散法制備磷酸川芎嗪脂質(zhì)體，以磷脂濃度為40 g／L、磷脂與膽固醇比例為5∶1，制備溫度為55℃、水化時(shí)間為40 min，制得的脂質(zhì)體包封率最高。杜兆香等[16]以乙醚注入法制備川芎嗪脂質(zhì)體，采用正交試驗(yàn)以包封率為指標(biāo)優(yōu)化了工藝，即大豆卵磷脂∶膽固醇為2∶1，藥物∶大豆卵磷脂為1∶12，乙醚∶磷酸鹽緩沖液為1∶2，磷酸鹽緩沖液pH為7．5。牟曉瑩等[17]也以乙醚注入法制備川芎嗪脂質(zhì)體，最佳工藝條件為膽固醇∶磷脂為1∶3，藥物∶磷脂為1∶10，乙醚∶磷酸鹽緩沖液為1∶6，磷酸鹽緩沖液pH為7．0。川芎嗪脂質(zhì)體制劑包封率高、穩(wěn)定性好。黃義昆等[18]采用主動(dòng)載藥與被動(dòng)載藥多種方法制備脂質(zhì)體，以主動(dòng)載藥制備方法中硫酸銨梯度法所得的脂質(zhì)體包封率最高，達(dá)48．63%；處方組成為，以磷脂和膽固醇（2∶1）為脂質(zhì)材料，加入十八胺（為脂質(zhì)量的2%）使脂質(zhì)體帶正電荷，藥物加入量為1 g／L。

6 其他

除以上劑型外，曾凡彬等[19]用乳化法以明膠為材料，藥物與明膠投料比2∶1，戊二醛為固化劑，制得圓整度好、粒徑范圍大小7～30 μm，水中分散性好的肺靶向微球。施義[20]以O(shè)P為表面活性劑，丙三醇為附助表面活性劑，油酸乙酯為油相，鹽酸川芎嗪水溶液濃度為50 g／L，其比例為4∶4∶2∶0．95，配制鹽酸川芎嗪微乳，制劑穩(wěn)定。徐彥等[21]通過(guò)體外釋放試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)40%P-407原位凝膠與2%～3%甲基纖維素制得的溫度敏感型緩釋凝膠劑，使鹽酸川芎嗪的體外釋放度明顯延長(zhǎng)，具有良好的體外釋放性能。何梅鳳等[22]將鹽酸川芎嗪制成滴眼液，并考察了其眼內(nèi)吸收和代謝情況，與以川芎嗪經(jīng)腹腔注射后在房水中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相比，提示將川芎嗪制成眼局部用緩釋制劑，延長(zhǎng)其在眼內(nèi)的滯留時(shí)間，是值得探討的課題。

截至2014年3月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局網(wǎng)站公布的鹽酸川芎嗪藥品共81個(gè)，其中原料藥5個(gè)、鹽酸川芎嗪注射液34個(gè)、鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液25個(gè)、鹽酸川芎嗪葡萄糖注射液10個(gè)、注射用鹽酸川芎嗪7個(gè)。由于鹽酸川芎嗪的理化性質(zhì)特殊，研究顯示其緩控釋制劑、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)有很好的應(yīng)用前景。

[1]胡文鐸，崔乃杰，高仲陽(yáng)．國(guó)家基本藥物及新特藥臨床指南[M]．天津：天津科技翻譯出版公司，1996：182．

[2]何秀國(guó)，戴 立，汪成明，等．低溫法配制鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2010，10（24）：4 758-4 760．

[3]劉 智，黃武軍，陳洪瑋 ．鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液制劑工藝研究[J]．中國(guó)藥業(yè)，2001，10（9）：30-31．

[4]程 亮，聶 飛，楊群慧，等．鹽酸川芎嗪氯化鈉注射液處方和制備工藝改進(jìn)[J]．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（17）：30-34．

[5]周江聰．鹽酸川芎嗪親水凝膠骨架緩釋片劑的設(shè)計(jì)研究[J]．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006，3（27）：143-145．

[6]岳紅坤，朱云云．鹽酸川芎嗪脈沖控釋片的研究[J]．石家莊學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，10（3）：25-28．

[7]蘇春梅，楊 紅，朱愛民，等．鹽酸川芎嗪滴丸制備工藝研究[J]．中國(guó)藥業(yè)，2012，21（24）：72-73．

[8]孫紅梅．鹽酸川芎嗪緩釋滴丸的制備工藝及質(zhì)量控制[D]．濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2012．

[9]胡海洋，宋華先，陳大為，等．鹽酸川芎嗪口服定時(shí)釋藥微丸的制備[J]．沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，25（5）：342-346．

[10]卞冰瑤，張永萍罐療促進(jìn)川芎嗪凝膠劑透皮吸收后血液中鹽酸川芎嗪的富集研究[J]．微量元素與健康研究，2011，28(5)：6-7．

[11]竇義之，滕 虎，汪 晴．鹽酸川芎嗪經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備及體外釋放和透皮研究[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(10)：745-749．[12]高朝琴．鹽酸川芎嗪經(jīng)皮制劑的制備工藝研究[J]．中國(guó)藥業(yè)，2013，22（5）：51-52．

[13]楊芳芳，孟憲生，張永萍，等．鹽酸川芎嗪水凝膠透皮貼劑的初步研究[J]．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，11（9）：176-178．

[14]湯 湛，徐紅燕，王 俏．鹽酸川芎嗪凝膠劑的制備及體外透皮性能的研究[J]．中國(guó)中藥雜志，2013，38（13）：2 101-2 104．

[15]蘇春梅，楊 紅，曾 珂，等．鹽酸川芎嗪脂質(zhì)體的制備工藝研究[J]．北京中醫(yī)藥，2011，30（3）：224-226．

[16]杜兆香，鞠建峰．正交試驗(yàn)優(yōu)選鹽酸川芎嗪脂質(zhì)體的制備工藝[J]．中國(guó)藥房，2011，22（35）：3 302-3 304．

[17]牟曉瑩，于維萍，王 輝，等．鹽酸川芎嗪脂質(zhì)體噴霧劑的研制[J]．山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，30（3）：255-257．

[18]黃義昆，張志榮，杜 娟，等．鹽酸川芎嗪脂質(zhì)體的研制及其質(zhì)量評(píng)價(jià)[J]．中國(guó)藥房，2004，15（6）：343-345．

[19]曾凡彬，陸 彬，楊 紅，等．鹽酸川芎嗪肺靶向微球的研究[J]．藥學(xué)學(xué)報(bào)，1996，31(2)：132-137．

[20]施 義．鹽酸川芎嗪微乳抗腹腔粘連的實(shí)驗(yàn)研究[J]．湖南中醫(yī)雜志，2011，27（4）：131-133．

[21]徐 彥，潘立群，施 義，等．溫度敏感型鹽酸川芎嗪腹腔用原位緩釋凝膠的制備研究與評(píng)價(jià)[J]．時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2007，18（5）：1 068-1 070．

[22]何梅鳳，鄧新國(guó)，吳 偉，等．鹽酸川芎嗪滴眼液在兔眼房水中的藥動(dòng)學(xué)研究[J]．中成藥，2011，33(10)：1 685-1 687．

2014-07-31)

R972+．4

A

1006-4931(2015)03-0095-02