張志愿

·專家述評·

口腔癌的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀與思考

張志愿

我國擁有世界上最大的疾病和生物樣本資源，口腔癌亦不例外。但長期以來，由于臨床醫(yī)生與實(shí)驗(yàn)室科研工作者各自為政、埋頭一隅的工作方式，臨床醫(yī)生往往找不到有價(jià)值的科研選題，基礎(chǔ)研究者也往往以發(fā)表高質(zhì)量文章漂亮為終點(diǎn)，二者無溝通、無合作，更無互動，轉(zhuǎn)化更是無從談起。因此，必須重視從臨床中提煉課題，鼓勵臨床醫(yī)生積極參與基礎(chǔ)科學(xué)研究，認(rèn)真思考如何將臨床現(xiàn)象凝練為具體科研問題；基礎(chǔ)研究者也需要掌握基本的臨床知識，以臨床需求為導(dǎo)向進(jìn)行科研選題?；A(chǔ)研究者、臨床醫(yī)生交流合作，通過系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究獲得臨床可應(yīng)用的生物標(biāo)志物，將實(shí)驗(yàn)室研究成果轉(zhuǎn)化為指導(dǎo)的臨床診治知識，并可通過大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)對研究成果進(jìn)一步驗(yàn)證和系統(tǒng)評價(jià)。

口腔癌 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究 隨機(jī)臨床試驗(yàn) 生物標(biāo)志物

口腔處于上消化呼吸道的起始部位，具有重要的生理功能?？谇话┦强谇活M面部最常見的惡性腫瘤，病變嚴(yán)重者，可以造成患者毀容及進(jìn)食、語言、呼吸等功能障礙。近20年來隨著顯微外科技術(shù)和修復(fù)重建方法的創(chuàng)新和發(fā)展，臨床中晚期的口腔癌患者生存率有長足的進(jìn)步，可切除的中晚期患者的5年生存率達(dá)61.7%，但仍有相當(dāng)部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，乃至死亡［1-4］。進(jìn)一步提高口腔癌患者的治療效果，提高生存率和改善生存質(zhì)量，一直是廣大臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)研究人員努力的動力。而轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（transla?tion medicine）研究是開啟提高癌癥療效之門的一把金鑰匙［5-6］。

在口腔頜面部腫瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，國內(nèi)外研究的整體差距還比較大，無論是在基礎(chǔ)研究、臨床研究，還是基礎(chǔ)與臨床研究相結(jié)合的方面均如此。近年來，國內(nèi)對基礎(chǔ)研究的投入不斷增加，包括口腔頜面/頭頸部腫瘤的基礎(chǔ)研究，國內(nèi)的學(xué)者發(fā)表了越來越多的高水平基礎(chǔ)研究論文，但從基礎(chǔ)研究向臨床研究轉(zhuǎn)化方面，步伐還比較慢。從臨床一線的科研人員來說，臨床研究要求所配置的臨床醫(yī)生既要有積極的循證醫(yī)學(xué)理念，又要有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，能夠在臨床醫(yī)療工作中尋找臨床研究課題，積極主動地開展臨床研究。然而，目前大多數(shù)有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的一線臨床醫(yī)生，往往擔(dān)負(fù)著繁重的臨床醫(yī)療工作，缺少空閑的業(yè)余時(shí)間進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)培訓(xùn)及實(shí)踐。由于循證醫(yī)學(xué)理念是2000年以后逐漸在國內(nèi)推廣，導(dǎo)致現(xiàn)有的具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生骨干，在學(xué)生階段沒有接受系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)理論教育；而參加工作后，在繁重的臨床醫(yī)療工作中，除了埋頭鉆研業(yè)務(wù)，很少有機(jī)會進(jìn)行系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)培訓(xùn)，進(jìn)而較難設(shè)計(jì)出并實(shí)施符合循證醫(yī)學(xué)原則的臨床研究。因此，培養(yǎng)臨床研究的專業(yè)人才是開展高質(zhì)量臨床研究的必需條件。

臨床研究平臺的建設(shè)往往是一個(gè)系統(tǒng)性的工程，除了臨床研究人才的培養(yǎng)，臨床研究軟硬件建設(shè)也需要雙管齊下。臨床研究病房和辦公室是開展臨床研究的重要場所，尤其是臨床研究病房，是實(shí)施和完成臨床試驗(yàn)的基地。同時(shí)臨床研究病房的人員配置，需要有高素質(zhì)臨床研究醫(yī)生、臨床研究護(hù)士以及科研護(hù)士，并定期開展臨床科研討論，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，提高臨床研究水平。臨床研究軟件建設(shè)，包括臨床研究團(tuán)隊(duì)、信息系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室建設(shè)等。臨床研究團(tuán)隊(duì)除了臨床一線的醫(yī)護(hù)人員，還需要有統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)學(xué)專業(yè)人員的參加，甚至包括臨床研究監(jiān)察和稽查人員。臨床研究團(tuán)隊(duì)的完善對于順利開展臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)督、統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果發(fā)布及其重要，也是目前口腔頜面部腫瘤臨床研究需要迫切完善的內(nèi)容之一。信息系統(tǒng)的建設(shè)包括將患者臨床醫(yī)療信息和基礎(chǔ)研究信息相整合，臨床研究的病歷資料與常規(guī)醫(yī)療工作的病歷資料有所不同，不能混作一團(tuán)。臨床研究的病歷資料往往要多于常規(guī)醫(yī)療工作的病歷資料，常規(guī)醫(yī)療工作的病歷資料都要能夠?yàn)榕R床研究所用。因此，在條件允許的情況下，臨床研究的病歷系統(tǒng)應(yīng)相對獨(dú)立于常規(guī)醫(yī)療工作病歷系統(tǒng)，同時(shí)又能涵蓋常規(guī)醫(yī)療工作病歷系統(tǒng)的信息系統(tǒng)。當(dāng)然，臨床研究的病歷系統(tǒng)又不能干擾常規(guī)醫(yī)療工作，不能影響患者的常規(guī)醫(yī)療。遺憾的是，目前國內(nèi)的臨床研究病歷系統(tǒng)還不完善，需要長期不懈的努力和改進(jìn)，才能很好地為臨床研究提供數(shù)據(jù)庫平臺。實(shí)驗(yàn)室建設(shè)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中必不可少的部分，實(shí)驗(yàn)室研究能否為解決臨床難題提供科學(xué)可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和提示性結(jié)論，對于加快實(shí)驗(yàn)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化，具有十分重要的作用［5-7］。

我國作為人口大國，口腔頜面部腫瘤患者的數(shù)量巨大，遺憾的是，至今還未見到來自國家層面的口腔頜面部腫瘤的全國性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。雖然國家級口腔頜面部腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫還未完善，但部分省市及部分醫(yī)院擁有的口腔頜面部腫瘤患者的數(shù)量曾多次令國際同行專家驚訝，這為我們開展口腔頜面部腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供了充足的資源。尤其是從我國口腔頜面外科發(fā)展的歷史來看，我們有潛在的暴發(fā)力；二十世紀(jì)五十年代初張滌生院士、張錫澤、夏良才、丁鴻才、王模堂，王翰章等老前輩艱苦創(chuàng)業(yè)；六十年代后邱蔚六院士、張震康、王大章，李金榮等前輩帶領(lǐng)他們的學(xué)生們弘揚(yáng)老前輩艱苦奮斗精神，努力拼搏，不斷進(jìn)取，到九十年代末已建設(shè)成為具有國特色的口腔頜面外科，越來越得到國際同行的認(rèn)可；具有標(biāo)志性的重大事件是獲得2009年在上海召開了第19屆國際口腔頜面外科學(xué)術(shù)大會；2010年國際口腔頜面醫(yī)師協(xié)會授予北京大學(xué)和上交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面外科為?？漆t(yī)師培訓(xùn)基地；2012年具有五百多年歷史的英國愛丁堡皇家外科學(xué)院院長Lan K Ritchie教授曾2次訪問上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面外科進(jìn)行實(shí)地考察，2014年專程到上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院親自為“口腔頜面-頭頸腫瘤培訓(xùn)基地”揭牌［8］。尤其近幾年來，我國一批中青年骨干在國際舞臺上十分活躍，促進(jìn)了我國口腔頜面外科的發(fā)展。因此，我們已不是五十年代前的中國；我們建立了一支較優(yōu)秀的臨床醫(yī)師隊(duì)伍和基礎(chǔ)研究隊(duì)伍，又有著豐富的病例資源；關(guān)鍵在于兩支隊(duì)伍兩張皮，前者缺乏研究意識和知識，后者缺乏對臨床一線資料重要性的認(rèn)識；實(shí)質(zhì)就是缺乏臨床與基礎(chǔ)研究緊密結(jié)合的高質(zhì)量的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究平臺。

眾所周知，國外許多著名的醫(yī)療單位，比如美國的Johns Hopkins醫(yī)院、MD Anderson癌癥中心、Sloan Kettering紀(jì)念癌癥中心，其之所以著名，除了具有優(yōu)秀的基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)和臨床研究團(tuán)隊(duì)外，每年都開展大量的臨床研究，在基礎(chǔ)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化、提出患者的治療新方法、改善患者的治療效果等方面，都做出了巨大的貢獻(xiàn)。通過科學(xué)合理的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)，逐步提高患者的治療效果，從而形成一個(gè)“滾雪球”的發(fā)展模式，提高國際知名度和威望。

與國際著名院校的交流使我們清楚地認(rèn)識到自身的不足，提高了對前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重要性的認(rèn)識；筆者2008年在國家“十一·五支撐”項(xiàng)目支持下，開展對中晚期口腔癌TPF誘導(dǎo)化療前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TPF誘導(dǎo)化療不能整體提高所有患者的臨床療效，但是在試驗(yàn)組中有四分之一患者對于TPF誘導(dǎo)化療敏感，組織病理檢查腫瘤細(xì)胞殘留＜10%療效好的患者與療效差或無效者比較以及與非化療者（即對照組）比較，3年生存率有顯著差異（P＜0.05），該研究于2013年發(fā)表在腫瘤臨床領(lǐng)域權(quán)威期刊Journal of Clinical Oncology［1，9］；同期建立生物樣本庫，這為進(jìn)一步開展預(yù)測TPF誘導(dǎo)化療短期療效的生物標(biāo)志物研究提供了良好的機(jī)會［4］。我們通過回顧性分析前瞻性臨床試驗(yàn)患者活檢標(biāo)本中生物標(biāo)志物的檢測，如GDF15、Cyclin D1、Annexin A1、P53等，比較具有不同生物標(biāo)志物表達(dá)的患者接受不同治療后的療效，發(fā)現(xiàn)了可以預(yù)測療效的生物標(biāo)志物，如高表達(dá)GDF15的T3/4cN0M0口腔鱗癌患者、高表達(dá)Cyclin D的cN2M0口腔鱗癌患者、低表達(dá)An?nexin A1的中低分化口腔鱗癌患者可以從TPF誘導(dǎo)化療中生存獲益［9-13］。結(jié)合相關(guān)生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)研究，闡述其在口腔鱗癌發(fā)生發(fā)展中的價(jià)值，從而進(jìn)一步開展新的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，對整體提高口腔鱗癌患者的治療效果具有重要意義［14-16］。

口腔癌的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究在國內(nèi)尚處于起步階段，尚缺乏多學(xué)科、多中心合作的大樣本前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)。因此，在臨床研究專業(yè)人才的培養(yǎng)、臨床研究平臺的完善及臨床研究經(jīng)費(fèi)的投入方面，要加快步伐和強(qiáng)度；學(xué)科帶頭人要敢于擔(dān)當(dāng)，集思廣議、改革體制、創(chuàng)新機(jī)制、打破院校間的壁壘，有組織地開展多中心通力合作的臨床試驗(yàn)，著力推進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，為進(jìn)一步提高患者的生存率和生存質(zhì)量多做貢獻(xiàn)。

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（2015-06-19收稿）

（2015-08-13修回）

（編輯：楊紅欣）

Translational research on oral cancer:the current status and contemplation

Zhiyuan ZHANG

Department of Oral Maxillofacial and Head and Neck Oncology,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai JiaoTong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China

China has the largest human biological and pathological tissue resource in terms of both quantity and diversity,which is true for oral cancer as well.However,this unique and valuable resource did not yield expected results in clinical translational research.On one side,clinicians lack experience in identification of research topics,even with plenty of clinical specimens.On the other side,researchers consider high impact publications as the top priority instead of clinical significance.The disalignment of the interests between these two sides led to inefficient and inadequate communications and collaborations.To change the current situation,we need to encourage clinicians to raise questions and generate research topics from clinical practice and to actively participate in translational research.Meanwhile,researchers need to understand basics of clinical medicine and design research projects with a focus on clinical problems.Closer collaborations between clinicians and researchers will help to identify new biomarkers of clinical significance through systematic clinical studies,which have the potential to translate into practical knowledge in diagnosis,treatment and prognosis of diseases.We can further evaluate and validate these translational results systematically by large-scale random clinical trials.

oral cancer,translational research,random clinical trials,biomarker

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.16.866

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海市200011）

張志愿 zhzhy0502@163.com