王麗偉，羅 艷，劉京偉，裴 麗

(中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048)

塞來昔布屬于昔布類非甾體抗炎藥(NSAIDs)，通過特異性地抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)阻礙炎性前列腺素產(chǎn)生，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，其胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于傳統(tǒng)NSAIDs，臨床常用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、急性疼痛及強(qiáng)直性脊柱炎等的治療。然而，近年來隨著塞來昔布臨床的廣泛應(yīng)用，其相關(guān)藥品不良反應(yīng)(ADR)報(bào)道和合理用藥也越來越受到關(guān)注。筆者對塞來昔布ADR 和臨床應(yīng)用進(jìn)行了歸納總結(jié)，希望提高臨床醫(yī)藥人員對安全合理應(yīng)用塞來昔布的重視，降低潛在的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。

1 不良反應(yīng)

1.1 胃腸道

在一項(xiàng)對比分析塞來昔布和GCSB-5 治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(OA)安全性和有效性的研究中[1]，塞來昔布組ADR 發(fā)生率為31.3% ，其中常見胃腸道ADR 占17.2% ;另外，塞來昔布與GCSB-5 的療效和安全性相當(dāng)。Conaghan 等[2]在一項(xiàng)療效評估中發(fā)現(xiàn)，采用塞來昔布(100 mg/d)治療的膝關(guān)節(jié)疼痛患者中，最常見的ADR 為胃腸道ADR，占15.9%。Essex 等[3]在一項(xiàng)對比評估塞來昔布與萘普生治療OA 的療效與耐受性研究中，將586 例患者隨機(jī)分為兩組，塞來昔布組(每日200 mg)和萘普生組(每次500 mg，每日2 次)因胃腸道ADR 停止治療的發(fā)生率分別為4.1%和15.1%，表明塞來昔布較萘普生的胃腸耐受性更好。

1.2 心血管

COX-2 抑制劑有增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心房纖維性顫動(dòng)(AF)，建議臨床使用最低有效劑量，應(yīng)用療程盡可能短。塞來昔布可導(dǎo)致患者不良心房重構(gòu)，誘發(fā)房性心律失常，須引起廣大醫(yī)護(hù)人員注意[4-7]。在一項(xiàng)回顧性研究[8]中，將1 387 例風(fēng)濕病患者分為塞來昔布治療組和非選擇性NSAID 治療組(使用多種NSAIDs)，發(fā)現(xiàn)新發(fā)高血壓發(fā)生率塞來昔布組為3.06%，顯著高于NSAID 組的1.27% ，而在164 例塞來昔布治療轉(zhuǎn)為NSAID 治療的患者中并未表現(xiàn)出此種趨勢，表明在風(fēng)濕性疾病患者中塞來昔布可顯著增加新發(fā)高血壓的發(fā)病率。在一項(xiàng)臨床療效評價(jià)中[9]，909 例原發(fā)性冠心病患者被隨機(jī)分為4 組，對照組或塞來昔布組通過支架分層[紫杉醇洗脫支架(PES)或佐他莫司洗脫支架(ZES)]塞來昔布組患者給予塞來昔布，每次200 mg，每日2次，治療3 個(gè)月;安全性結(jié)果顯示，塞來昔布組非致死性心肌梗死和心源性猝死發(fā)生率為1.6%，顯著高于對照組的0.2%。

1.3 肝損傷

藥物性肝損傷在臨床較常見，但有關(guān)塞來昔布導(dǎo)致膽汁淤積和肝炎的報(bào)道較少見。Nayudu 等[10]報(bào)道，1 例年輕的西班牙裔女性患者服用塞來昔布后出現(xiàn)膽汁淤積性病變，期間排除了各種干擾因素;停止用藥后，肝臟化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。建議臨床醫(yī)師在選擇塞來昔布時(shí)，應(yīng)警惕這種罕見的并發(fā)癥。

1.4 皮膚

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一種罕見的遺傳性疾病，若不進(jìn)行治療，F(xiàn)AP 患者有100%發(fā)展成終生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。Huang等[11]對不低于12 歲的FAP 患者采用塞來昔布治療，發(fā)現(xiàn)皮疹A(yù)DR 與塞來昔布治療有關(guān)。

1.5 感染

Sobel 等[12]在對比分析塞來昔布和非選擇性非甾體抗炎藥(nsNSAIDs)治療幼兒特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的研究中，將274 例2 ～18 歲的患兒隨機(jī)分為塞來昔布組和nsNSAIDs 組，安全性結(jié)果顯示，塞來昔布組ADR 發(fā)生率為52.9%，其中最常見的為感染。

1.6 其他

在一項(xiàng)探討塞來昔布治療中國患者強(qiáng)直性脊柱炎療效與安全性的研究中[13]，將240 例患者隨機(jī)分為塞來昔布組(每日200 mg)和雙氯芬酸組(每日75 mg)，安全性結(jié)果顯示，塞來昔布組相關(guān)ADR 包括血液和淋巴系統(tǒng)紊亂(0.8% )、胃腸道反應(yīng)(1.7%)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(0.8%)、皮膚不良反應(yīng)(0.8%)，均為輕度至中度。在一項(xiàng)療效評估中，將318 例不低于45 歲的西班牙裔膝關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為塞來昔布組(每日200 mg)、萘普生組(每次500 mg，每日2 次)和安慰劑組，安全性結(jié)果顯示，塞來昔布組ADR 包括消化不良(3%)、抑郁癥(3%)、腹痛(2%)，一般較輕微，可耐受[14]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 臨床用藥評估

Moore 等[15]在一項(xiàng)對所有劑量塞來昔布和nsNSAIDs 進(jìn)行用藥安全分析中，將51 048 例患者隨機(jī)分為塞來昔布組、nsNSAIDs組(包括萘普生、布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬和酮洛芬)、安慰劑組、羅非昔布組，結(jié)果表明，與nsNSAIDs 相比，塞來昔布具有較低的胃腸道ADR 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)研究中，將189 例健康日本國民隨機(jī)分為塞來昔布組、洛索洛芬組和安慰劑組，ADR 發(fā)生率分別為34.2%，51.3%，21.6%，胃十二指腸潰瘍發(fā)病率分別為1.4%，27.6%，2.7%[16];結(jié)果表明，在2 周的治療期間，塞來昔布組(每次100 mg，每日2 次)療效優(yōu)于洛索洛芬組(每次60 mg，每日3 次)，此外，塞來昔布的耐受性良好，且未觀察到大的安全問題。

Schumacher 等[17]將400 例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為塞來昔布低劑量組(每次50 mg，每日2 次)、塞來昔布中劑量組(每日400 mg，其中第1 天200 mg，然后連續(xù)7 d 給予每次200 mg，每日2 次)、塞來昔布高劑量組(每日800 mg，其中第1 天400 mg，然后連續(xù)7 d 給予每次400 mg，每日2 次)、吲哚美辛組(每次50 mg，每日3 次)，結(jié)果顯示，在治療的第2 天，中、高劑量塞來昔布組患者的疼痛強(qiáng)度較低劑量塞來昔布組顯著改善，與吲哚美辛組效果相當(dāng);然而，吲哚美辛組因ADR 終止治療的發(fā)生率為8.8%，高于塞來昔布組的3.0%。

Essex 等[18]對塞來昔布、安慰劑和nsNSAIDs 治療成人疼痛或炎癥安全性進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)相比安慰劑，使用塞來昔布治療出現(xiàn)水腫、高血壓、血管性水腫和過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大，而使用安慰劑時(shí)較易出現(xiàn)胃腸道出血不良事件;相比塞來昔布，使用NSAIDs治療出現(xiàn)胃腸道出血、胃腸道潰瘍、水腫、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)更大。這給臨床安全用藥提供了參考信息。

2.2 臨床用藥探究

Sands 等[19]在一項(xiàng)對塞來昔布臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析的研究中發(fā)現(xiàn)，在采用塞來昔布治療的51 048 例患者中，932 例出現(xiàn)嚴(yán)重出血和貧血不良反應(yīng)，且相對于其他患者，出現(xiàn)嚴(yán)重出血和貧血不良反應(yīng)的患者ADR 發(fā)生率也較高，主要表現(xiàn)在胃腸道不良反應(yīng)。此外，在出血患者中，其非胃腸相關(guān)的ADR 發(fā)生率也較高，主要表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈疾病(1.2% ∶0.3% )，心肌梗死(0.6% ∶0.2%)和肺炎(1.7% ∶0.4%)等;出血患者中，因不良反應(yīng)退出治療的發(fā)生率普遍較高(16.7% ∶10.4%)。結(jié)果表明，較NSAID 引起的胃腸道反應(yīng)，臨床顯著貧血/失血可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的不良后遺癥。

在一項(xiàng)安全性與療效研究中，Perroud 等[20]給予晚期乳腺癌患者節(jié)律化學(xué)治療(MCT)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(每日50 mg)和塞來昔布(每次200 mg，每日2 次)治療，結(jié)果顯示，此治療方案可有效抑制乳腺癌的發(fā)展，且不良反應(yīng)輕微(胃，1 級;血液，1/2 級)，無3 /4級治療相關(guān)毒性。

Aynehchi 等[21]在評估口服塞來昔布在瘦臉手術(shù)急性術(shù)后疼痛的療效時(shí)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后惡心嘔吐僅發(fā)生在非塞來昔布組(24%)，表明首選塞來昔布治療可有效減少瘦臉患者急性術(shù)后疼痛和阿片類藥物的費(fèi)用，同時(shí)考慮到阿片類藥物的ADR，塞來昔布是一種較好的藥物治療選擇。在一項(xiàng)療效與安全性的評價(jià)研究中[22]，給予下頜第三磨牙拔出的日本患者塞來昔布400 mg 鎮(zhèn)痛5 ～12 h 后，再額外給予塞來昔布200 mg，發(fā)現(xiàn)接受額外塞來昔布的治療組(20.3%)較安慰劑組(31.0%)ADR 發(fā)生率低;此外，額外的塞來昔布治療耐受性良好，可有效減少下頜第三磨牙拔出所引起的疼痛。

3 用藥指導(dǎo)

3.1 聯(lián)合用藥

在一項(xiàng)評價(jià)吉非替尼聯(lián)合塞來昔布治療晚期轉(zhuǎn)移性胃腸道腫瘤療效的研究中[23]，30 例患者(平均年齡60 歲，原發(fā)性大腸癌25 例，胰腺癌3 例，食管癌1 例，或膽囊癌1 例)給予吉非替尼(每日250 mg)和塞來昔布(每次400 mg，每日2 次)聯(lián)合治療，ADR 一般輕微，主要包括痤瘡、腹瀉和惡心，其中3 例患者由于ADR，采取了塞來昔布減量措施。

手足綜合征(HFS)是卡培他濱最常見的ADR。一些臨床醫(yī)師認(rèn)為HFS 是一種炎癥，可通過塞來昔布治療。因此，Zhang 等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，研究對象為接受卡培他濱化學(xué)治療為基礎(chǔ)的Ⅱ～Ⅲ期大腸癌患者。將患者隨機(jī)分為卡培他濱組和卡培他濱/塞來昔布組，研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱組1 級和2 級HFS 發(fā)病率為74.6% ，顯著高于卡培他濱/塞來昔布組的14.7%。多變量Cox 相對危險(xiǎn)回歸分析表明，塞來昔布是影響HFS(≥1 級)發(fā)病率的唯一因素，可有效、安全地用于預(yù)防卡培他濱所致的HFS 不良反應(yīng)。

此外，有塞來昔布與華法林聯(lián)用后因凝血酶原時(shí)間延長而導(dǎo)致出血ADR 的報(bào)道，因此，聯(lián)用時(shí)需監(jiān)測抗凝活性。

3.2 合理用藥

老年患者用藥出現(xiàn)胃腸道ADR 通常多于年輕患者，研究[25]顯示，老年關(guān)節(jié)炎患者(年齡大于65 歲)中，塞來昔布的胃腸道不耐受發(fā)生率明顯低于萘普生、布洛芬及雙氯芬酸，患者較易接收塞來昔布治療方案。此外，塞來昔布的妊娠安全性分級為妊娠早、中期C 級，妊娠晚期D 級。因此，特殊人群在使用塞來昔布前，應(yīng)權(quán)衡其與其他治療選擇的利弊。根據(jù)患者個(gè)體的治療目標(biāo)，在最短治療周期使用最低有效劑量，保障患者用藥安全。

另外，阿司匹林/ NSAID 敏感的患者對乙酰氨基酚和塞來昔布存在交叉反應(yīng)，可能誘發(fā)不良反應(yīng)。建議臨床醫(yī)師在轉(zhuǎn)換藥物治療時(shí)，應(yīng)警惕可能的藥物交叉反應(yīng)并考慮通過口服激發(fā)試驗(yàn)，確認(rèn)其耐受性[26]。

4 結(jié)語

近年來，隨著塞來昔布的廣泛應(yīng)用，各類用藥問題也日益出現(xiàn)，其用藥風(fēng)險(xiǎn)與用藥合理性需引起醫(yī)藥人員的注意。塞來昔布的不良反應(yīng)涉及胃腸道、心血管、皮膚及感染等，其中肝損傷較為罕見，需引起臨床關(guān)注。此外，建議臨床針對不同人群和臨床體征及時(shí)做好臨床用藥對策，同時(shí)及時(shí)開展各項(xiàng)臨床用藥指標(biāo)監(jiān)測工作，保障患者安全、合理、經(jīng)濟(jì)用藥。

[1] Park YG，Ha CW，Han CD，et al.A prospective，randomized，doubleblind，multicenter comparative study on the safety and efficacy of Celecoxib and GCSB-5，dried extracts of six herbs，for the treatment of osteoarthritis of knee joint[J].J Ethnopharmacol，2013，149(3):816 -824.

[2] Conaghan PG，Dickson J，Bolten W，et al. A multicentre，randomized，placebo- and active-controlled trial comparing the efficacy and safety of topical ketoprofen in Transfersome gel(IDEA-033)with ketoprofen-free vehicle (TDT 064)and oral celecoxib for knee pain associated with osteoarthritis[J]. Rheumatology(Oxford)，2013，52(7):1 303 -1 312.

[3] Essex MN，Bhadra P，Sands GH.Efficacy and tolerability of celecoxib versus naproxen in patients with osteoarthritis of the knee:a randomized，double - blind，double - dummy trial[J]. J Int Med Res，2012，40(4):1 357 -1 370.

[4] Pizzuto K，Averns HL，Baranchuk A，et al.Celecoxib-induced change in atrial electrophysiologic substrate in arthritis patients[J].Ann Noninvasive Electrocardiol，2014，19(1):50 -56.

[5] Hirayama A，Tanahashi N，Daida H，et al.Assessing the cardiovascular risk between celecoxib and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis[J] . Circ J，2014，78(1):194 -205.

[6] de Vecchis R，Baldi C，di Biase G，et al.Cardiovascular risk associated with celecoxib or etoricoxib:a meta-analysis of randomized controlled trials which adopted comparison with placebo or naproxen[J].Minerva Cardioangiol，2014，62(6):437 -448.

[7] van Heumen BW，Roelofs HM，Vink -Borger ME，et al. Ursodeoxycholic acid counteracts celecoxib in reduction of duodenal polyps in patients with familial adenomatous polyposis:a multicentre，randomized controlled trial[J].Orphanet J Rare Dis，2013，8:118.

[8] Danda D，Iliyas MM，Chandy SJ，et al.How safe is Celecoxib for Asian-Indian patients with rheumatic diseases[J]. Int J Rheum Dis，2013，16(1):24 -29.

[9] Kang HJ，Oh IY，Chung JW，et al.Effects of celecoxib on restenosis after coronary intervention and evolution of atherosclerosis (Mini-COREA)trial:celecoxib，a double-edged sword for patients with angina[J].Eur Heart J，2012，33(21):2 653 -2 661.

[10] Nayudu SK，Badipatla S，Niazi M，et al.Cholestatic hepatitis with small duct injury associated with celecoxib[J]. Case Rep Med，2013，2013:Article ID 315479.

[11] Huang K，Gutierrez LP，Bulow S，et al.Clinical characteristics and outcomes in familial adenomatous polyposis patients with a long-term treatment of celecoxib:a matched cohort study[J]. Fam Cancer，2011，10(2):303 -308.

[12] Sobel RE，Lovell DJ，Brunner HI，et al.Safety of celecoxib and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs in juvenile idiopathic arthritis:results of the phase 4 registry[J]. Pediatr Rheumatol Online J，2014，12:29.

[13] Huang F，Gu J，Liu Y，et al.Efficacy and safety of celecoxib in Chinese patients with ankylosing spondylitis:a 6 -week randomized，doubleblinded study with 6 -week open-label extension treatment[J] .Curr Ther Res Clin Exp，2014，76:126 -133.

[14] Essex MN，Behar R，o' Connell MA，et al.Efficacy and tolerability of celecoxib and naproxen versus placebo in Hispanic patients with knee osteoarthritis[J]. Int J Gen Med，2014，7:227 -235.

[15] Moore A，Makinson G，Li C. Patient-level pooled analysis of adjudicated gastrointestinal outcomes in celecoxib clinical trials:meta -analysis of 51 000 patients enrolled in 52 randomized trials[J].Arthritis Res Ther，2013，15(1):R6.

[16] Sakamoto C，Kawai T，Nakamura S，et al.Comparison of gastroduodenal ulcer incidence in healthy Japanese subjects taking celecoxib or loxoprofen evaluated by endoscopy:a placebo-controlled，double-blind 2 -week study[J].Aliment Pharmacol Ther，2013，37(3):346 -354

[17] Schumacher HR，Berger MF，Li YJ，et al.Efficacy and tolerability of celecoxib in the treatment of acute gouty arthritis:a randomized controlled trial[J].J Rheumatol，2012，39(9):1 859 -1 866.

[18] Essex MN，Zhang RY，Berger MF，et al.Safety of celecoxib compared with placebo and non-selective NSAIDs:cumulative meta-analysis of 89 randomized controlled trials[J] .Expert Opin Drug Saf，2013，12(4):465 -477.

[19] Sands G，Shell B，Zhang R.Adverse events in patients with blood loss:a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database[J].Open Rheumatol J，2012，6:44 -49.[20] Perroud HA，Rico MJ，Alasino CM，et al.Safety and therapeutic effect of metronomic chemotherapy with cyclophosphamide and celecoxib in advanced breast cancer patients[J] .Future Oncol，2013，9(3):451 -462.[21] Aynehchi BB，Cerrati EW，Rosenberg DB.The efficacy of oral celecoxib for acute postoperative pain in face-lift surgery[J].JAMA Facial Plast Surg，2014，16(5):306 -309.

[22] Saito K，Kaneko A，Machii K，et al. Efficacy and safety of additional 200-mg dose of celecoxib in adult patients with postoperative pain following extraction of impacted third mandibular molar:a multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，phase Ⅱstudy in Japan[J].Clin Ther，2012，34(2):314 -328.

[23] Yamaguchi NH，Mayer IA，Malzyner A，et al.Gefitinib and celecoxib in advanced metastatic gastrointestinal tumors:a pilot feasibility study[J].J Gastrointest Oncol，2014，5(1):57 -66.

[24] Zhang RX，Wu XJ，Wan DS，et al.Celecoxib can prevent capecitabinerelated hand-foot syndrome in stage Ⅱand Ⅲcolorectal cancer patients:result of a single-center，prospective randomized phase Ⅲtrial[J].Ann Oncol，2012，23(5):1 348 -1 353.

[25] Mallen SR，Essex MN，Zhang R.Gastrointestinal tolerability of NSAIDs in elderly patients:a pooled analysis of 21 randomized clinical trials with celecoxib and nonselective NSAIDs[J].Curr Med Res Opin，2011，27(7):1 359 -1 366.

[26] Kim YJ，Lim KH，Kim MY，et al.Cross-reactivity to Acetaminophen and Celecoxib According to the Type of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Hypersensitivity[J] .Allergy Asthma Immunol Res，2014，6(2):156 -162.