鄭云鵬 顧恒

糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松

鄭云鵬 顧恒

糖皮質(zhì)激素因抗炎和免疫抑制作用在免疫性大皰病、變態(tài)反應(yīng)性皮膚病、結(jié)締組織病和血管炎等皮膚科疾病中廣泛應(yīng)用。長期系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有一系列的不良反應(yīng)，如類庫欣綜合征、神經(jīng)癥狀、胰島素抵抗、血壓升高和骨質(zhì)疏松等。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松是最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的原因，有較高的發(fā)生率，且可導(dǎo)致骨折發(fā)生率增加。然而，對這一不良反應(yīng)的預(yù)防和監(jiān)測尚未引起臨床醫(yī)生足夠的重視，有報(bào)道長期系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素的患者中不足三分之一接受骨密度監(jiān)測或補(bǔ)充鈣劑和維生素D。

一、流行病學(xué)

有文獻(xiàn)報(bào)道，50歲以上普通人群中有3%曾經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素治療，80歲以上可達(dá)到5.2%［1］。在長期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中，骨質(zhì)疏松發(fā)生率約為9%～40%［2］。在糖皮質(zhì)激素治療期間，骨丟失第1年為3%～5%，之后每年骨量降低0.5%～1%。

在長期使用糖皮質(zhì)激素治療的患者中，骨折發(fā)生率約為30% ～ 50%［3］，且沒有性別差異［1］，即使在低劑量范圍（潑尼松2.5～7.5 mg/d），骨折風(fēng)險(xiǎn)也隨著每日劑量的增加而增加［4］。在糖皮質(zhì)激素治療3～6個(gè)月內(nèi)，椎骨、髖骨、前臂骨折風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加，但停藥后骨折的風(fēng)險(xiǎn)可逐漸降低和接近原來水平［5］。每日用量致骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比累積劑量影響更大［6］，地塞米松比潑尼松更易導(dǎo)致對骨的不良反應(yīng)［7］。

雖然使用糖皮質(zhì)激素可降低骨密度和增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但在臨床上并未引起足夠的重視。在絕經(jīng)后女性長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者中，只有19%進(jìn)行骨密度監(jiān)測，且預(yù)防性治療不足50%，而在50歲以下女性僅有6%監(jiān)測［8］。但也有資料顯示，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨密度變化并不能完全提示骨折風(fēng)險(xiǎn)，治療1年以上的患者，髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于對照組，但骨密度卻更高［9］。

二、發(fā)生機(jī)制

骨通過成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的動態(tài)平衡維持骨量和骨質(zhì)量。

1.對成骨細(xì)胞的影響：生理濃度的糖皮質(zhì)激素對成骨細(xì)胞的生成是必要的。超生理濃度的糖皮質(zhì)激素通過抑制骨合成代謝因子如胰島素樣生長因子1、骨形態(tài)基因蛋白和轉(zhuǎn)化生長因子β，激活成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄必需的因子β聯(lián)蛋白和Runx2，進(jìn)而減少成骨細(xì)胞的生成；成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞來源于共同的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞，糖皮質(zhì)激素可通過抑制活化蛋白1誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，抑制向成骨細(xì)胞分化［10］；通過上調(diào)Bim和Fas/FasL使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）調(diào)節(jié)的成骨細(xì)胞凋亡增加，也可通過Wnt信號通路抑制因子如dickkopf-1，干擾骨形態(tài)發(fā)生蛋白而抑制成骨細(xì)胞分化［11］。

2.對骨細(xì)胞的影響：糖皮質(zhì)激素影響骨細(xì)胞-小管力學(xué)感受網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)活性下調(diào)，使骨細(xì)胞對周圍的反應(yīng)性下降，從而影響骨的功能、骨重塑和骨的結(jié)構(gòu)；也可通過上調(diào)Bim和Fas/FasL使骨細(xì)胞的凋亡增多；骨細(xì)胞凋亡的增多也和血管內(nèi)皮生長因子、血管生成、關(guān)節(jié)腔液減少相關(guān)［12］，最終影響骨的更新。

3.對破骨細(xì)胞的影響：糖皮質(zhì)激素通過caspase-3使破骨細(xì)胞的壽命延長，抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子調(diào)節(jié)通路而影響破骨細(xì)胞的活性［13-14］；也可通過減少骨保護(hù)素基因轉(zhuǎn)錄需要的磷酸化c-Jun的蛋白而抑制骨保護(hù)素的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素比例增加，影響破骨細(xì)胞的數(shù)量，增加骨丟失［15］。

4.糖皮質(zhì)激素對骨質(zhì)疏松的間接影響：糖皮質(zhì)激素可抑制鈣在胃腸道和腎小管的吸收，可能誘發(fā)低鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)，影響骨礦化，骨量降低；但大部分長期口服糖皮質(zhì)激素的患者中血清甲狀旁腺激素水平在正常水平，繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)可能不是主要因素；可通過反饋抑制骨鈣素和Ⅰ型膠原影響骨礦化［16］。糖皮質(zhì)激素可致肌力下降，跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加致骨折的發(fā)生率升高［17］。

三、臨床表現(xiàn)

早期無明顯癥狀。當(dāng)患者骨結(jié)構(gòu)明顯改變后可有腰背酸痛、骨痛、負(fù)重能力下降、活動受限和發(fā)生脆性骨折，常見骨折部位有椎體、髖部、骨盆、前臂和肋骨。也可出現(xiàn)椎體壓縮性骨折、身材變矮，嚴(yán)重者可有脊柱和胸廓的畸形。

四、監(jiān)測指標(biāo)

骨密度是目前判斷骨質(zhì)疏松的有效指標(biāo)。雙能X線掃描法是目前公認(rèn)的骨密度測定方法［18］，臨床測量部位為第1～4腰椎和股骨頸。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會2006年糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診療指南建議糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為［19］：有使用糖皮質(zhì)激素病史，骨密度檢測T值≤-2.5和（或）發(fā)生脆性骨折。美國風(fēng)濕病學(xué)會糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松防治共識建議，開始接受糖皮質(zhì)激素治療的患者，測量基礎(chǔ)骨密度，以后每6個(gè)月復(fù)查1次；接受預(yù)防骨丟失者，每年復(fù)查1次。

定量計(jì)算機(jī)斷層掃描應(yīng)用于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松患者的骨密度測定，可以通過骨形態(tài)掃描評估出更加準(zhǔn)確的骨折相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。定量超聲測定法、X線攝片等也有參考價(jià)值。2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松共識建議，不能以骨密度測定作為唯一的預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，而應(yīng)綜合分析。世界衛(wèi)生組織骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具（fracture risk assessment tool）主要用于骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評估，根據(jù)評分分為低、中、高三種危險(xiǎn)度，根據(jù)不同危險(xiǎn)度進(jìn)行防治［20］。

五、治療方法

很多指南對骨質(zhì)疏松開始藥物干預(yù)的要求有不同，目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素使用無最小安全劑量，使用任何劑量的糖皮質(zhì)激素均應(yīng)給予最基礎(chǔ)的治療措施（補(bǔ)充鈣與維生素D）［21］，但是大部分指南建議，服用潑尼松大于5～7.5 mg/d和3個(gè)月者，或有發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，給予雙磷酸鹽等藥物干預(yù)［21-23］。

1.一般治療：養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣非常重要，包括避免吸煙和飲酒，保持正常體重，適度負(fù)重鍛煉。臨床上盡可能應(yīng)用足以控制所患疾病的最小糖皮質(zhì)激素劑量，病情控制后盡快減量，減少使用時(shí)間，最好采用局部用藥。必要時(shí)考慮使用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等，減少糖皮質(zhì)激素用量。

2.鈣和維生素D：糖皮質(zhì)激素可減少腸道和腎臟對鈣的吸收，并增加鈣從尿液的排出，故建議增加鈣的攝入,但單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑不能有效預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的骨量丟失，聯(lián)合使用維生素D可以有效預(yù)防糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松［24］。2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松防治共識中，無論使用多少劑量的糖皮質(zhì)激素量和療程的長短，在正常飲食攝入之外均應(yīng)添加1.2～1.5 g/d的元素鈣，同時(shí)需補(bǔ)充維生素 D［21］。

3.雙磷酸鹽藥物：雙磷酸鹽類藥物是骨質(zhì)疏松患者的一線用藥，可在早期抑制骨骼的再吸收而導(dǎo)致的骨重建率降低；降低骨細(xì)胞凋亡；被破骨細(xì)胞攝取，通過抑制皺褶邊緣形成和破骨細(xì)胞活性，減少骨轉(zhuǎn)換和骨丟失；含氮的雙磷酸鹽可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡和抑制骨吸收［25］；可以減少和阻止脊椎和股骨近端的骨量丟失。Meta分析顯示，阿侖膦酸鈉增加患者腰椎和股骨頸的骨密度，且不良反應(yīng)低［26］。雙盲對照研究顯示，絕經(jīng)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的女性，口服伊班膦酸鈉可明顯增加腰椎和髖關(guān)節(jié)骨密度［27］。

4.甲狀旁腺激素：可通過促進(jìn)腸道和腎小管的鈣、磷吸收，并通過刺激骨轉(zhuǎn)運(yùn)而達(dá)到刺激骨形成的作用，從而增加骨量，促進(jìn)骨合成代謝的增加。特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素，具有天然甲狀旁腺激素N端34個(gè)氨基酸序列相同的結(jié)構(gòu)，可與特異性高親和性細(xì)胞表面受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。研究顯示，特立帕肽減少骨細(xì)胞的凋亡而增加骨量［28］。特立帕肽在預(yù)防骨丟失和減少骨折發(fā)生率方面比阿侖膦酸鈉有更好的療效［29］，但價(jià)格較貴限制了其應(yīng)用。

5.降鈣素類：為骨吸收抑制劑，可減少破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性。對于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松患者，可緩解骨痛和增加椎體骨密度，但不能改變影像學(xué)的表現(xiàn)。作為不能耐受二磷酸鹽類治療的二線藥物，目前臨床上常用的是鮭魚降鈣素。

6.其他治療：硬骨素是骨細(xì)胞分泌的蛋白，在骨細(xì)胞表面結(jié)合LRP5/6和卷曲蛋白共同受體，可抑制經(jīng)典Wnt信號通路，導(dǎo)致骨量下降［30］。有研究顯示，在成年男性和絕經(jīng)后女性，硬骨素的單克隆抗體可增加骨形成，可能是骨質(zhì)疏松新的治療方法［31］，其安全性需進(jìn)一步觀察。狄迪諾塞麥?zhǔn)且环NRANK配體抑制劑，在隨機(jī)雙盲對照研究中，應(yīng)用狄迪諾塞麥可提高椎骨和髖骨的骨密度［32］，可用于腎功能不全或不適合應(yīng)用雙磷酸鹽或特里帕林的患者。有報(bào)道氟化鈉可用于治療本病，但是其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分［33］。雌激素和睪酮替代治療已不再被認(rèn)可。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松是最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，增加骨折發(fā)生率。但沒有得到臨床醫(yī)師及患者的足夠重視。系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素增加成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡，破骨細(xì)胞的數(shù)量增加，致骨密度和骨強(qiáng)度下降。建議使用骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具來評估骨質(zhì)疏松患者骨折的發(fā)生概率。雙磷酸鹽類藥物是治療骨質(zhì)疏松的一線藥物，可增加骨密度；特立帕肽可增加骨量，但價(jià)格較貴限制了其使用。

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2015年阿維A（方希）治療特殊皮膚病病例征集擂臺賽通知

阿維A（方希）是重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn)，治療中重度銀屑病、角化過度性皮膚病、難治疣等皮膚病，具有多種生物效應(yīng)的藥物。2013年版《中國銀屑病治療指南》中寫到：方希適用于斑塊狀、紅皮病性、膿皰性、關(guān)節(jié)病性銀屑病。為更好服務(wù)于患者，促進(jìn)皮膚科事業(yè)的發(fā)展，重慶華邦制藥有限公司繼續(xù)開展阿維A（方希）治療特殊皮膚病病例征集擂臺賽。

一、征稿范圍和要求

范圍：①方希治療各種頑固性銀屑病、各種角化性皮膚病、各種病毒疣及其他皮膚??；②方希治療特殊銀屑?。ㄌ厥獠课弧⑻厥馊巳?、特殊形態(tài)）；③方希長期小劑量治療銀屑病。稿件要求：①參賽病例均未在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表；②病例資料完整，包括疾病描述、體檢、皮膚科檢查、臨床圖片、病理圖片（必要時(shí)提供）、診斷、治療、討論；③完整病例稿件包括，word文檔和PPT文檔各1份，PPT匯報(bào)時(shí)間不超過10 min。

二、活動細(xì)則

1.全國分7個(gè)大區(qū)（京津黑吉遼，魯晉冀陜甘青，蘇豫皖，粵閩瓊，川渝云桂貴，湘鄂贛，浙滬及其余省）初選，每區(qū)收集的病例，由專家評選出前3名作者，共21名進(jìn)入決賽。2015年10月左右進(jìn)行病例演講決賽。

2.獎(jiǎng)勵(lì)：①參與獎(jiǎng)，對符合征集要求的第一作者，將獲得由常建民教授簽名的《色素增加性皮膚病》和《皮膚病簡明圖譜》書各一本；②各區(qū)前3名第一作者，資助參加2015年全國銀屑病學(xué)習(xí)班；③決賽前3名，資助參加第十一屆醫(yī)師協(xié)會皮膚科年會。

3.征稿時(shí)間：2015年2月1日至9月25日。

4.投稿途徑：將病例郵件發(fā)至fangxihuabang@126.com并寫清聯(lián)系人、單位和聯(lián)系方式，郵件主題名：阿維A治療特殊皮膚病病例征集擂臺賽，對符合《中華皮膚科雜志》或《中國皮膚性病學(xué)雜志》要求的病例，推薦發(fā)表。

詳情致電市場部023-67886926或向當(dāng)?shù)乇竟踞t(yī)學(xué)支持人員咨詢。重慶華邦制藥有限公司保留對本次活動最終解釋權(quán)。

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.07.024

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

顧恒，Email：guheng@aliyun.com

2014-04-02）

（本文編輯：顏艷）