趙師岳

遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義 563000

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1與高血壓關(guān)系研究進(jìn)展

趙師岳

遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義 563000

作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族（TGF family）的一員，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）廣泛分布于人體的組織細(xì)胞中，在心血管系統(tǒng)多種病變中發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)。本文就TGF-β1的基本結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行闡述，從TGF-β1在原發(fā)性高血壓、心肌肥厚、心肌纖維化等方面的水平概述TGF-β1與原發(fā)性高血壓靶器官損害的關(guān)系。

高血壓；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；靶器官損害；心肌肥厚

原發(fā)性高血壓?。╡ssential hypertension，EH）是一種嚴(yán)重威脅當(dāng)代人類健康的慢性疾病，隨著病程的進(jìn)展，會(huì)嚴(yán)重?fù)p害血管，心，腦，腎等組織器官的結(jié)構(gòu)和功能。近年來(lái)，EH得到了越來(lái)越多的關(guān)注與探討。由于EH的發(fā)病受遺傳和環(huán)境等多種因素的影響，因此針對(duì)EH的研究所涉及的范圍亦非常廣泛，其中，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）在內(nèi)的各種細(xì)胞因子在EH的發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到重視。目前研究顯示，在TGF家族中，TGF-β1與EH病程的進(jìn)展以及靶器官的損害具有較密切的關(guān)系。本文將對(duì)TGF-β1的生理、病理作用與EH發(fā)病，病理改變與靶器官損害的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1　TGF-β1結(jié)構(gòu)及功能概述

1.1TGF-β1的結(jié)構(gòu)

TGFβ家族最初由DeLarco和Todardo[1]于1978年在鼠肉瘤病毒轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并以“肉瘤生長(zhǎng)因子”為名報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，TGFβ家族具有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）合成，調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程，細(xì)胞凋亡，分化和遷移的功能[2]。TGFβ家族包含-β1到-β5五種亞型，是由110～140個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞外多肽借由二硫鍵組成的二聚體，亞型之間有60%～80%同源性[3]。人類和哺乳動(dòng)物表達(dá)TGF-β1-3亞型，其中人體內(nèi)尤以TGF-β1表達(dá)量最多，作用最廣。TGF-β1基因位于19q13，分子量25千道爾頓，由112個(gè)氨基酸組成。TGF-β1在人體幾乎所有細(xì)胞中皆有表達(dá)，主要由內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，造血細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等細(xì)胞合成，因此其在循環(huán)系統(tǒng)中具有重要作用[4]。

1.2TGF-β1的受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

在體外環(huán)境下，TGFβ各亞型具有類似的生物學(xué)效應(yīng)，但在體內(nèi)環(huán)境下其生物學(xué)效應(yīng)不盡相同[5]。TGF-β1以無(wú)活性前體的形式從細(xì)胞中釋出，包含由非共價(jià)鍵連接的TGF-β1和潛在關(guān)聯(lián)蛋白（LAP前肽）[6]。在血流中，TGF-β1的無(wú)活性前體半衰期為90min，其有活性蛋白半衰期僅數(shù)分鐘。至今已發(fā)現(xiàn)9種不同類型的分子（受體和蛋白）可以與TGFβ結(jié)合，目前研究最深入的是Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ型受體。TGFβ與受體結(jié)合后，通過(guò)其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的絲-蘇氨酸蛋白激酶序貫磷酸化Smad蛋白家族啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而實(shí)現(xiàn)多種生物學(xué)效應(yīng)[7]。

1.3TGF-β1的功能

TGF-β1是一種多功能的細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，組織纖維化以及瘢痕形成，還可抑制免疫反應(yīng)。此外，TGF-β1還參與血管形成，腫瘤的發(fā)生和炎癥反應(yīng)的進(jìn)展[8]。在心血管系統(tǒng)中，TGF-β1也發(fā)揮著重要的作用，主要表現(xiàn)在對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）和平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell，SMC）的調(diào)節(jié)作用。在體外細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，TGF-β1對(duì)EC和SMC的調(diào)節(jié)作用呈劑量依賴性，低濃度的TGF-β1對(duì)EC和SMC主要起刺激作用，而高濃度的TGF-β1則對(duì)EC和SMC起抑制作用[9]。TGF-β1對(duì)EC的主要生物學(xué)效應(yīng)表現(xiàn)為抑制其遷移，抑制細(xì)胞周期的進(jìn)展和誘導(dǎo)其凋亡，以上作用皆為劑量依賴性。有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1的功能可被細(xì)胞與EMC之間的的相互作用所產(chǎn)生的傳導(dǎo)信號(hào)所抑制[10]。此外，亦有研究顯示，在3D培養(yǎng)中，低濃度的TGF-β1與EC侵入膠原基質(zhì)有關(guān)，而此現(xiàn)象在高濃度TGF-β1環(huán)境下表現(xiàn)為抑制狀態(tài)[9]。這些現(xiàn)象說(shuō)明，組織局部的TGF-β1濃度是影響組織損傷后細(xì)胞遷移的關(guān)鍵因素。與對(duì)EC的作用不同的是，TGF-β1抑制SMC的凋亡[10]。需要注意的是，不同來(lái)源的SMC對(duì)TGF-β1有不同的反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，取自病變動(dòng)脈和正常動(dòng)脈的SMC中TGFβⅠ型和Ⅱ型受體表達(dá)情況具有差異性[11]。除了對(duì)EC和SMC的調(diào)節(jié)作用，TGF-β1還表現(xiàn)出對(duì)ECM沉積的重要調(diào)節(jié)作用，外源性導(dǎo)入或轉(zhuǎn)染的TGF-β1可使Ⅰ，Ⅲ，Ⅴ，Ⅵ和Ⅷ型膠原，彈性蛋白，原纖蛋白-1合成增加[12]。

2　TGF-β1水平與高血壓的關(guān)系

有研究顯示，原發(fā)性高血壓患者血TGF-β1水平顯著升高[13]。而過(guò)表達(dá)TGF-β1的小鼠也表現(xiàn)出血壓的升高[14]。在人類高血壓病的發(fā)生發(fā)展及其并發(fā)癥中，TGF-β1過(guò)表達(dá)且參與其血管，心臟，腎臟等靶器官的損害。此外，在高血壓合并肥胖，腎臟衰竭，非裔美國(guó)人和終末器官損傷的患者中，循環(huán)中的活性TGF-β1和總TGF-β1均升高[15]。

TGF-β1引起血壓升高的機(jī)制可能有二。首先，通過(guò)影響血管活性物質(zhì)的水平升高血壓，TGF-β1可抑制有擴(kuò)張血管作用的一氧化氮的產(chǎn)生，增加由EC分泌的縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素-1的表達(dá)[16]。其次，TGF-β1可通過(guò)重塑血管結(jié)構(gòu)增加外周循環(huán)阻力，從而使血壓升高。TGF-β1增加血管內(nèi)ECM沉積，使管壁順應(yīng)性下降。有研究顯示，轉(zhuǎn)染TGF-β1的大鼠動(dòng)脈壁SMC肥厚，纖維組織增生[17]。在動(dòng)物試驗(yàn)中，正常大鼠在灌注低劑量血管緊張素Ⅱ后，腎小球，腎小管和心臟中的TGF-β1mRNA表達(dá)增加并誘導(dǎo)腎臟和心臟的纖維化[18]。自發(fā)性高血壓大鼠心衰組和非心衰組之間TGF-β1表達(dá)無(wú)差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明對(duì)于不同類型的高血壓，TGF-β1表達(dá)情況在肥厚和纖維化過(guò)程中的重要性可能不同[19]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，通過(guò)使用替米沙坦[20]，TGF-β1中和抗體[21]以及長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸[22]等藥物降低血清中TGF-β1的水平，有助于高血壓患者的血壓降低以及改善心臟，腎臟等靶器官損害。

3　TGF-β1基因多態(tài)性與高血壓

Cambien F等[23]在其“TGF-β1基因多態(tài)性與心肌梗死和血壓的關(guān)系”研究中，報(bào)道了7個(gè)TGF-β1基因的多態(tài)性位點(diǎn)：3個(gè)位于基因上游區(qū)域（-988，-800，-509）；1個(gè)位于非翻譯區(qū)（+72）；2個(gè)位于信號(hào)肽序列區(qū)（Leu10→Pro，Arg25→Pro）；1個(gè)位于非活性前導(dǎo)蛋白編碼區(qū)（Thr263→Ile）。其中，與Pro25等位基因相比，Arg25等位基因與收縮壓升高和家族性高血壓相關(guān)。在體外培養(yǎng)模式下，Arg25純合子與Arg25雜合子相比可分泌更多TGF-β1。在體內(nèi)，TGF-β1等位基因亦與高TGF-β1表達(dá)和纖維化相關(guān)[24]。Feizollahzadeh S等[25]人研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因啟動(dòng)子區(qū)域G800A和C509T多態(tài)性可能與孕期子癇前期無(wú)關(guān)，但血清TGF-β1水平的升高可能與子癇前期的發(fā)生有關(guān)。G800A位點(diǎn)AA基因型與C509T位點(diǎn)CC基因型在子癇前期患者中均較正常對(duì)照組多見(jiàn)。在子癇前期的患者中，TGF-β1水平與非子癇前期的孕婦和正常未懷孕婦女相比均顯著升高。Scaglione R等[26]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因的T29C多態(tài)性位點(diǎn)中，相較于無(wú)左心室肥厚的高血壓患者，TC或CC基因型更多見(jiàn)于高血壓合并左心室肥厚者。在TC或CC基因型的高血壓合并左心室肥厚的患者中，微量蛋白尿更多見(jiàn)，TGF-β1，Ⅲ型前膠原和尿白蛋白水平更高，左室射血分?jǐn)?shù)更低。此研究結(jié)果說(shuō)明，TGF-β1基因的T29C多態(tài)性位點(diǎn)與合并左心室肥厚的高血壓患者的高血壓嚴(yán)重程度有關(guān)。

4　TGF-β1與高血壓靶器官損害

4.1TGF-β1與高血壓心肌肥厚

在腹主動(dòng)脈縮窄手術(shù)的高血壓模型大鼠中，肥厚心肌TGF-β1表達(dá)顯著升高[27]。且有若干研究報(bào)道TGF-β1在血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的心肌肥厚中起重要作用[28]。在高血壓患者中，增高的血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷以及被激活的分子通路共同導(dǎo)致心肌的肥厚，心肌細(xì)胞的凋亡和隨后出現(xiàn)的心力衰竭[29]。Sarah J.Watkins等[30]人的研究首次發(fā)現(xiàn)，TGF-β1受體與TAK1之間的相互作用將TAK1與TGF-β1信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)直接聯(lián)系起來(lái)，此發(fā)現(xiàn)或可解釋TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)在高血壓心肌肥厚中的作用，亦間接證實(shí)TGF-β1與TAK1在心臟應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)通路中的協(xié)同效應(yīng)。

Martinka等[31]對(duì)壓力感受反射受損的小鼠進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，血壓的頻繁波動(dòng)激活壓力敏感性和自分泌性信號(hào)通路，通過(guò)提高TGF-β1水平和腎素水平，致使心肌肥厚和心功能不全。血壓劇烈波動(dòng)即使在沒(méi)有高血壓的情況下亦可導(dǎo)致心室肌肥厚和終末器官損害。

4.2TGF-β1與心肌纖維化

近年來(lái)，TGF-β1與多種組織和器官纖維化之間的關(guān)系得到了越來(lái)越多研究者的重視。盡管TGF-β1在組織修復(fù)中起著重要的作用，但過(guò)度的TGF-β1表達(dá)亦可導(dǎo)致過(guò)多的，不受控制的纖維組織的沉積[32]。TGF-β1所參與的每一項(xiàng)損傷修復(fù)的過(guò)程，都不僅與刺激瘢痕組織增生有關(guān)，而且與減少ECM降解酶的產(chǎn)生有關(guān)。組織慢性，重復(fù)性的損傷或表達(dá)調(diào)控機(jī)制的紊亂所引起的TGF-β1的過(guò)表達(dá)是其參與的組織器官纖維化的主要病理因素[33-34]。Teresa M.Seccia等[35]的研究表明，在血管緊張素Ⅱ依賴性高血壓患者中，心肌纖維化與左心室肥厚相關(guān)，且纖維化進(jìn)程可被內(nèi)皮素受體（ETA/ETB）阻滯劑以及血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體（AT-1）阻滯劑所阻礙。在使用厄貝沙坦，波生坦和BMS-182874進(jìn)行治療后，TGF-β1水平未隨病程進(jìn)展而升高。Liu J等研究表明，白藜蘆醇可通過(guò)降低TGF-β1水平而起到抗纖維化作用[36]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是一種可將血管緊張素Ⅱ代謝轉(zhuǎn)化為血管緊張素-（1-7）的單羧肽酶。其保護(hù)心肌免于肥厚和損傷的作用已得到研究證實(shí)，但機(jī)制尚不清楚。Zhen-zhou Zhang等[37]進(jìn)行了關(guān)于在ACE2缺失小鼠中，厄貝沙坦通過(guò)PPAR-gamma信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生的心臟保護(hù)作用的研究。研究顯示，與ACE2+/y小鼠相比，ACE2-/y小鼠心臟中PPARα和PPARγ表達(dá)減少，如TGF-β1，結(jié)締組織生長(zhǎng)因子，Ⅰ型和Ⅲ型膠原等纖維化相關(guān)基因的表達(dá)增加。經(jīng)過(guò)對(duì)ACE2缺失小鼠的厄貝沙坦治療，上述異常表達(dá)的細(xì)胞因子水平皆有所下降。此結(jié)果表明，厄貝沙坦對(duì)ACE2缺失所致的心肌肥厚以及心肌纖維化有保護(hù)作用，此作用通過(guò)激活PPARγ信號(hào)通路從而抑制TGFβ-CTGF-ERK通路發(fā)揮作用。

4.3TGF-β1與高血壓血管重塑

血管重塑是高血壓病重要的病理變化和靶器官損害。多種機(jī)制和細(xì)胞因子參與了此過(guò)程的發(fā)生。TGF-β1與血管重塑的關(guān)系也得到了廣泛的研究。Zacchigna等[38]的研究顯示，界面蛋白-1通過(guò)調(diào)控TGF-β的成熟從而影響血壓及血管重塑。過(guò)多的TGF-β表達(dá)（TGF-β的高表達(dá)）可使血管直徑縮小，外周阻力增加，從而使血壓升高。最近研究表明，在高血壓疾病中，骨橋蛋白（osteopotin，OPN）成為血管重構(gòu)及其發(fā)展的關(guān)鍵因素[39]。且在自發(fā)性高血壓大鼠胸主動(dòng)脈的管壁中OPN表達(dá)水平同血管重構(gòu)程度呈正相關(guān)[40]。有證據(jù)表明，血管外膜的纖維母細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化是動(dòng)脈血管重塑過(guò)程的重要組成部分。Zhou HY等[41]通過(guò)體外培養(yǎng)動(dòng)脈外膜纖維母細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)TGF-β1可通過(guò)PDE1A-PKCalpha以來(lái)的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制誘導(dǎo)alpha-SMA表達(dá)并促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的形成。此發(fā)現(xiàn)表明，成纖維細(xì)胞中自分泌的TGF-β1可通過(guò)PDE1A通路誘導(dǎo)自身向肌成纖維細(xì)胞分化并參與血管重塑。

4.4TGF-β1與高血壓腎臟損害

在一項(xiàng)研究TGF-β1在高血壓腎病中作用的研究中。Scaglione R[42]針對(duì)50名原發(fā)性高血壓患者的研究結(jié)果顯示，在納入研究的所有高血壓患者中，TGF-β1與尿白蛋白排泄率直接相關(guān)。此研究說(shuō)明，TGF-β1有望成為評(píng)估高血壓腎病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。需要研究對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪以確定TGF-β1是否可以延長(zhǎng)高血壓患者進(jìn)展到終末期腎病的時(shí)間。TGF-β1是上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間葉細(xì)胞和上皮管狀細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞樣細(xì)胞的關(guān)鍵影響因素，而上述轉(zhuǎn)變目前被認(rèn)為是導(dǎo)致腎臟纖維化的最重要的機(jī)制之一[43]。有研究顯示，TGF-β1過(guò)表達(dá)與腎小球腎炎，糖尿病腎病和高血壓腎小球損害有關(guān)。大劑量或多種腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑聯(lián)合治療可能具有更好的抗纖維化作用。

5　結(jié)語(yǔ)和展望

近年來(lái)，越來(lái)越多的與心血管系統(tǒng)疾病有關(guān)的細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)并研究，TGF-β1就是其中之一。TGFβ在1978年被首次報(bào)道，隨后的大量研究證實(shí)，TGFβ是一類影響多種細(xì)胞活動(dòng)和機(jī)體代謝的細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，組織纖維化以及瘢痕形成[8,33]。此外，TGF-β1還參與血管形成，腫瘤的發(fā)生和炎癥反應(yīng)的進(jìn)展。在心血管系統(tǒng)中，TGF-β1也具有重要的生物學(xué)效應(yīng)，并參與高血壓，心肌肥厚，心肌纖維化等多種疾病的病理生理過(guò)程。因此，未來(lái)針對(duì)TGF-β1科學(xué)研究的重點(diǎn)應(yīng)該在于如何通過(guò)人為干預(yù)患者體內(nèi)的TGF-β1水平從而改善疾病的病情及預(yù)后，為臨床防治與TGF-β1水平變化相關(guān)的疾病提供新的理論和實(shí)踐依據(jù)。

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Research progress of hypertension and transforming growth factor β1

ZHAO Shiyue
Zunyi Medical College,Zunyi 563000,China

Transforming growth factor β1(TGF-β1),a member of the transforming growth factor family(TGF family),is widely distributed in the tissues and cells of human.And it plays a pivotal effect of biology in a variety of diseases in the cardiovascular system.Here is to elaborate the basic structure and function of TGF-β1,and state the ralationship with the damage of target organ by essential hypertension from the level of TGF-β1in essential hypertension、myocardial hypertrophy and myocardial fibrosis.

Hypertension;Transforming growth factor β1;Damage of target organ;Myocardial hypertrophy

R544.1

A

2095-0616（2015）09-37-05

（2015-03-12）