王益波、馬改改綜述，陳安、施育平審校

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展

王益波*、馬改改綜述，陳安、施育平審校

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓是以肺血管阻力肺動(dòng)脈壓進(jìn)行性升高為重要特征，是發(fā)病原因不清，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，治療棘手的一類(lèi)疾病。隨著研究的不斷深入，目前對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制原因有了一定的了解，現(xiàn)對(duì)最近研究的發(fā)病機(jī)制及病因做一闡述，希望能通過(guò)發(fā)病原因從源頭上尋找更好的治療方法。

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；發(fā)病原因；機(jī)制

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓 （IPAH） 曾被稱(chēng)為原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（PPH），以肺血管阻力肺動(dòng)脈壓進(jìn)行性升高為重要特征，是發(fā)病原因不清，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，治療棘手，預(yù)后較差的一類(lèi)疾病。主要表現(xiàn)為不明原因的肌型小肺動(dòng)脈叢樣病變，肺動(dòng)脈阻力進(jìn)行性增加[1]。根據(jù)目前研究，認(rèn)為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制涉及細(xì)胞、體液介質(zhì)和分子遺傳等多個(gè)途徑?，F(xiàn)就目前IPAH機(jī)制的主導(dǎo)想法作如下闡述。

1 血管介質(zhì)調(diào)控失衡

肺血管是全身臟器內(nèi)血管系統(tǒng)中最復(fù)雜的一個(gè)血管系統(tǒng)，其中的內(nèi)分泌功能也是較為特殊的一部分。血管收縮因子、血管舒張因子、促進(jìn)增殖因子、抑制增殖因子、促凝物質(zhì)、抗凝物質(zhì)等多種血管活性物質(zhì)的失衡可促進(jìn)其發(fā)生。有較多研究指出：腎上腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、血栓素A2、前列腺素F2a、內(nèi)皮素-1等能使肺循環(huán)的微動(dòng)脈收縮。組胺、5-羥色胺（5-HT）能使肺循環(huán)靜脈收縮，但在流經(jīng)肺循環(huán)后即分解失活，心房利鈉肽、一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氫（H2S）及腎上腺髓質(zhì)等可使肺血管舒張[2]。血管的收縮、舒張?jiān)谡Ｇ闆r下處于平衡狀態(tài)，但一旦某種物質(zhì)過(guò)多或過(guò)少，或出現(xiàn)在本不該出現(xiàn)的時(shí)間、空間，平衡被打破，疾病發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)較多的生物因子可能參與IPAH的機(jī)制。

1.1 血清素和Anorexigens

血清素是一種強(qiáng)烈的血管收縮劑和促細(xì)胞分裂劑，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖，被認(rèn)為直接參與IPAH的發(fā)病機(jī)制。20世紀(jì)60年代，歐洲引進(jìn)阿米雷司延胡索酸鹽后導(dǎo)致特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的流行，并首次報(bào)道Anorexigens可引起IPAH。血清素和Anorexigens是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管叢狀病變的因素，參與了IPAH的發(fā)病機(jī)制[3]，高達(dá)80%的IPAH患者因血管叢狀病變，引起肺血管阻力增加。

1.2 非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸和連接蛋白43

有研究結(jié)果表明，非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸/連接蛋白43（DDAHI/CX43）通路在體外培養(yǎng)的肺血管內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)中起重要作用，提供IPAH患者中內(nèi)皮樣細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的證據(jù)，因此，DDAHI/CX43通路障礙可能參與了血管重構(gòu)與IPAH的發(fā)病機(jī)制[4]。

1.3 肺血管基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2，MMP-9

MMP-2，MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）中的明膠酶，MMP-2，MMP-9的前體可由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，其活化后以膠原蛋白、粘連蛋白、彈性蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分為底物，但最主要還是對(duì)作為ECM主要成分的IV膠原的降解作用，MMP的表達(dá)和活化的異常導(dǎo)致ECM代謝紊亂，參與多種疾病病理過(guò)程[5]。在IPAH的發(fā)展過(guò)程中，MMP-2，MMP-9的活化和表達(dá)不僅通過(guò)降解ECM成分來(lái)破壞血管壁，而且也通過(guò)介導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子導(dǎo)致血管壁平滑肌細(xì)胞異常增生，以及合成和分泌的增加導(dǎo)致ECM代謝失衡，最終使肺動(dòng)脈血管壁膠原沉積彈性下降，中膜層增厚，促進(jìn)血管發(fā)生重構(gòu)[6]。有研究表明氟西汀能通過(guò)抑制肺血管MMP-2，MMP-9/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）-1，TIMP-2的表達(dá)在治療PAH中起作用[7]。

1.4 內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）

EPC是一類(lèi)能直接增殖并分化為血管內(nèi)皮的前體細(xì)胞，維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，參與缺血及損傷后的血管新生及組織修復(fù)中起著重要作用[8]。IPAH患者EPC數(shù)量減少，黏附和增殖功能低下。肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展過(guò)程中EPC數(shù)量減少和功能受損，表明EPC可能是治療這類(lèi)疾病的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[9]。

1.5 骨橋蛋白（OPN）和組蛋白H1

OPN是一種多效性細(xì)胞因子，被認(rèn)為其在IPAH的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。有研究結(jié)果顯示IPAH實(shí)驗(yàn)組的OPN水平明顯升高，OPN的血漿水平與平均右心房壓力和血漿氨基末端B型利鈉肽原（NT-BNP）相關(guān)，與IPAH患者疾病的嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)[10]。在IPAH患者中，有研究利用組織學(xué)-基體輔助激光解吸電離質(zhì)譜（MALDIMS）鑒定出組蛋白H1可能與PAH患者的肺動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，在IPAH的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮了重要作用[11]。

1.6 血清骨保護(hù)素（OPG）及其受體（RANKL）

骨保護(hù)素及其受體核因子-κβ受體活化因子配體最初是在骨代謝研究中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)OPG/RANKL

在血管內(nèi)皮細(xì)胞及許多組織中均有表達(dá)，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及抗凋亡作用[12]。肺動(dòng)脈高壓患者血清OPG/RANKL的表達(dá)較正常升高，且與肺動(dòng)脈壓力相關(guān)，這一機(jī)制可能通過(guò)誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的不正常凋亡和平滑肌細(xì)胞的增生來(lái)完成[13]。

另外，有較多研究指出血管活性腸肽[14]、血小板源性生長(zhǎng)因子[15]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[16]、5-脂加氧酶、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽、心鈉素、小窩蛋白、彈性蛋白等也可能參與了IPAH患者的發(fā)病過(guò)程，是IPAH發(fā)病的原因之一[17]。

2 免疫炎癥誘導(dǎo)

很多免疫系統(tǒng)疾病能引起肺動(dòng)脈高壓，如干燥綜合征、紅斑狼瘡、免疫性甲狀腺炎等易引起繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。而較多IPAH患者的免疫指標(biāo)（如抗核抗體）為陽(yáng)性，另一部分IPAH患者有免疫系統(tǒng)疾病特有的雷諾現(xiàn)象，血清中炎癥細(xì)胞因子濃度升高，免疫紊亂可能參與了IPAH的發(fā)病機(jī)制。

2.1 樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）

DC作為機(jī)體唯一能激活初始T細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞，在機(jī)體免疫系統(tǒng)中處于核心地位，IPAH的形成與DC參與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。有研究表明：IPAH患者外周血髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（mDC）數(shù)量減少，白細(xì)胞介素-12（IL-12）濃度升高，提示mDC參與IPAH發(fā)病機(jī)制，介導(dǎo)以Th1免疫應(yīng)答為主的自身免疫性疾病。IPAH患者單核細(xì)胞源樹(shù)突狀細(xì)胞（MoDC）表達(dá)CD1a升高，CD86下降及混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）減弱，提示IPAH患者樹(shù)突狀細(xì)胞免疫功能改變，可能是啟動(dòng)IPAH發(fā)病的內(nèi)在因素[18]。

2.2 瘦素

瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)激素，最近有研究表明瘦素參與了通過(guò)控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞促進(jìn)各種自身免疫性疾病的過(guò)程。盡管瘦素對(duì)IPAH的機(jī)制尚未完全知曉，但瘦素在合成不良肺血管內(nèi)皮細(xì)胞方面，通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)參與IPAH循環(huán)方面可能發(fā)揮作用。有研究表明IPAH患者的瘦素內(nèi)皮細(xì)胞的合成更多，顯示內(nèi)源性瘦素可能在IPAH的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[19]。

近年來(lái)，免疫抑制劑及激素已經(jīng)嘗試應(yīng)用于IPAH患者，并取得了一定的療效，但由于缺乏大規(guī)模的試驗(yàn)對(duì)照研究，故對(duì)于免疫抑制劑及激素治療的推廣還存在困難，但可能是治療IPAH的一個(gè)新方向。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)潑尼松龍能抑制IPAH患者平滑肌細(xì)胞由Gl期至S期的進(jìn)程，發(fā)揮其免疫抑制作用[20]。由此更可以推斷，免疫紊亂可能參與了IPAH的發(fā)病機(jī)制，有研究者在野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠模型中應(yīng)用其所對(duì)應(yīng)的鏡像異構(gòu)適配體NOX-A12阻斷基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1），證明了免疫和炎癥反應(yīng)與PAH發(fā)生的相關(guān)性，由此可推斷通過(guò)阻斷SDF-1阻止炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)可能是治療IPAH的一個(gè)新方法[21]。

3 內(nèi)皮損傷

有較多研究指出，炎癥性損傷、血栓或栓塞性損傷、缺氧性損傷、應(yīng)力性損傷是內(nèi)皮損傷想法的主導(dǎo)思想，現(xiàn)有研究對(duì)炎癥性損傷及血栓或栓塞性損傷作了較多工作。

3.1 炎癥性損傷

炎癥細(xì)胞及其介質(zhì)能促成包括叢樣病變?cè)趦?nèi)的血管重塑。在IPAH患者中，肺血管重塑形成就是內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)序增殖，形成所謂的叢狀病灶。肺組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)叢狀病變周?chē)嬖赥細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)，提示炎癥細(xì)胞可能參與了發(fā)病。有研究將IPAH患者和健康捐贈(zèng)者的肺組織切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，與正常對(duì)照人群相比，IPAH患者血管周巨噬細(xì)胞[CD68+]、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞[CD14+]、肥大細(xì)胞[甲苯胺藍(lán)+]、樹(shù)突狀細(xì)胞[CD209+]、T細(xì)胞[CD3+]、細(xì)胞毒性T細(xì)胞[CD8+]、輔助T細(xì)胞[CD4+]數(shù)量明顯增加。叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子P3+單核細(xì)胞明顯減少，野百合堿大鼠PAH模型中NOX-A12誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞巨噬細(xì)胞[CD68+]和T細(xì)胞[CD3+]減少與血流動(dòng)力學(xué)和肺血管重塑改善有關(guān)，得出IPAH患者肺血管損傷時(shí)血管周炎性細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)性改變的結(jié)論[21]。

3.2 血栓或栓塞性損傷

肺血管內(nèi)皮損傷后，產(chǎn)生易損表面，促進(jìn)血小板活化和聚集。有研究發(fā)現(xiàn)，在IPAH患者中，纖維蛋白溶解、炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞的活化是密切相關(guān)的，顯示標(biāo)記的纖維蛋白升高與IPAH患者有關(guān)[22]。肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙貫穿了IPAH發(fā)病的整個(gè)病理過(guò)程，肺血管內(nèi)皮損傷后，產(chǎn)生易損表面，促進(jìn)血小板活化和凝聚，血栓調(diào)節(jié)素系統(tǒng)及纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常，促使肺動(dòng)脈原位血栓形成。同時(shí)，未溶解的血栓可刺激肌纖維樣細(xì)胞釋放活性物質(zhì)，如血栓素A2，EF-1，NO，PGI2等炎癥介質(zhì)，其不僅參與了炎癥反應(yīng)，而且促進(jìn)了血管重塑[23, 24]。

4 離子通道異常

K+通道是一種高度選擇性的、允許K+跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的一種蛋白通道。肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）胞漿內(nèi)游離 Ca2+濃度的增加是觸發(fā)血管收縮的主要因素，也是刺激平滑肌肥厚的重要因素。目前人們?cè)谘芷交≈邪l(fā)現(xiàn)了多條鉀通道，如電壓依賴(lài)性鉀通道（Kv）、鈣激活鉀通道（Kca）、ATP敏感性鉀通道（KATP）、延遲整流鉀通道（KDR）等。其中電壓依賴(lài)性鉀通道（Kv）是與肺動(dòng)脈平滑肌收縮有關(guān)的主要的鉀通道亞型[2]。抑制Kv活性后，鉀外流減少，細(xì)胞膜去極化，使鈣通道開(kāi)放。這導(dǎo)致了胞漿內(nèi)Ca2+水平升高，從而促發(fā)血管收縮。在IPAH患者中有選擇性肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)Kv1.5 mRNA表達(dá)明顯減少，伴有Kv功能受損，導(dǎo)致胞膜去極化和血管收縮。還有一種報(bào)道認(rèn)為Kv通道能減緩凋亡性細(xì)胞容積（細(xì)胞凋亡的早期標(biāo)志之一）減少[25]，目前臨床上使用鈣離子拮抗劑治療肺動(dòng)脈高壓就是基于這個(gè)理論。鉀通道代表了一種有治療肺動(dòng)脈高壓潛在價(jià)值的新靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)它們的表達(dá)或者活性可以影響到肺血管的張力和結(jié)構(gòu)。

5 基因突變

5.1 KCNA5基因

有研究報(bào)道指出，中國(guó)漢族人群中IPAH發(fā)病和進(jìn)展與KCNA5基因變異有關(guān)，KCNA5C-862G多態(tài)位點(diǎn)變異會(huì)降低KCNA5表達(dá)，使肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）過(guò)度增殖和凋亡減少，從而與IPAH相關(guān)聯(lián)。研究者認(rèn)為位于KCNA5基因編碼區(qū)的 SNP變異KCNA5C- 862G與IPAH的發(fā)病和病程進(jìn)展有關(guān)，KCNA5C-862G可能會(huì)下調(diào)KCNA5的表達(dá) ，使K v1.5 通道功能降低，從而PASMC過(guò)度增殖、凋亡減少。肺血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，KCNA5C - 862G會(huì)使IPAH 患者病程進(jìn)展加速，更易于發(fā)生右心衰竭。因此， KCNA5C-862G在漢族人群中IPAH的發(fā)病起重要作用[26]。

5.2 血漿miR-22

miRNA具有細(xì)胞間通訊功能，可部分反映疾病相關(guān)細(xì)胞

特征而用于疾病機(jī)制的研究[27]。有研究發(fā)現(xiàn)IPAH患者血漿miR-22可能反映了IPAH肺動(dòng)脈平滑肌內(nèi)microRNA表達(dá)的變化，miR-22下調(diào)促進(jìn)了MYCBP的翻譯，導(dǎo)致c-Myc通路的激活及促增殖基因的表達(dá)，這是miR-22參與IPAH發(fā)病可能機(jī)制之一[28]。

5.3 5-羥色氨載體（STER）基因

SERT主要介導(dǎo)促增殖作用與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病直接相關(guān)[29]。大量研究證實(shí)肺內(nèi)-5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是IPAH肺血管重構(gòu)的關(guān)鍵因素之一。此外，還有研究認(rèn)為，骨形成蛋白Ⅱ型受體（BMPR2）基因突變[30]，ALK1基因突變[31]，經(jīng)典瞬時(shí)受體電位（TRPC） 通道蛋白超家族與核因子kB（NF-kB）[16]、血管緊張素1（Ang-1）及其受體酪氨酸激酶TIE2[16]、SMAD8基因突變也參與了IPAH的發(fā)生[32]。最近有研究認(rèn)為IPAH的發(fā)生遵從傳統(tǒng)的腫瘤形成中的二次打擊學(xué)說(shuō)，某種基因突變的存在是前提基礎(chǔ)（患者具有對(duì)該癥易感的遺傳素質(zhì)），在有其他基因和基因產(chǎn)物等各種內(nèi)在刺激和（或）病毒感染、細(xì)菌感染、慢性低氧以及服用食欲抑制劑等外在刺激的再次打擊下，誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[2]。

綜上所述，IPAH發(fā)病機(jī)制是多種因素、多個(gè)病理過(guò)程共同參與的，且每個(gè)過(guò)程和多個(gè)因素是互為因果的，共同協(xié)作的，如能抑制一個(gè)因素，使某個(gè)發(fā)病程序不能參與，疾病或許不會(huì)發(fā)生，不能發(fā)展，這對(duì)目前確定治療方案，研制新藥提供了一個(gè)方向。希望不久的將來(lái)，IPAH不再是一種談之色變的惡性疾病，而是可以治愈、甚至可以預(yù)防的疾病。

[1] 曾偉杰, 孫云娟, 盧獻(xiàn)靈, 等. 5-型磷酸二酯酶抑制劑改善特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2011, 26: 117-120.

[2] 杜軍保, 唐朝樞. 肺動(dòng)脈高壓發(fā)生機(jī)制概論. 肺動(dòng)脈高壓, 2010, 1: 27-42.

[3] Robert F. Wideman Jr, Krishna R. et al. Idiopathic pulmonary arterial hypertension: An avian model for plexogenic arteriopathy and serotonergic vasoconstriction. Pharmacol Toxicol Methods, 2011, 63: 283-295.

[4] Tsang H, Leiper J, Hou Lao K , et al. Role of asymmetric methylarginine and connexin 43in the regulation of pulmonary endothelial function . Pulm Circ, 2013, 3: 675-691.

[5] Kim NH, Kim SN, Seo DW, et al. PRMT6 overexpression upregulates TSP-1 and downregulates MMPs: its implication in motility and invasion.Biochem Biophys Res Commun, 2013, 432: 60-65.

[6] 陳一新, 王樂(lè)民. 基質(zhì)金屬蛋白酶-2, 9及其組織抑制劑與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓關(guān)系的研究. 內(nèi)科急危重癥雜志, 2014, 20: 123-126.

[7] Li XQ, Wang HM, Yang CG, et al. Fluoxetine inhibited extracellular matrix of pulmon aryartery and inflammation of lungs in monocrotalinetreated rats. Acta Pharmacol Sin, 2011, 32: 217-222.

[8] Shantsila E, Watson T, Lip GY. Endothelial progenitor cells in cardiovascular disorders. J Am Coll Cardiol, 2007, 49: 741-752.

[9] Rhodes CJ, Davidson A, Gibbs JS, et al. Therapeutic targets in pulmonary arterial hypertension. Pharmacol Ther, 2009, 121: 69-88.

[10] Lorenzen JM, Nickel N, Kr?mer R, et al. Osteopontin in patients with idiopathic pulmonary hypertension . Chest, 2011, 139: 1010-1017.

[11] Talati1 M, Seeley E , Stansbury KI, et al. Altered expression of nuclear and cytoplasmic histone H1 in pulmonary artery and pulmonary artery smooth muscle cells in patients with IPAH . Pulm Circ, 2012, 2: 340-351.

[12] Ndip A, Williams A, Jude EB, et al. The RANKL/RANK/OPG signaling pathway mediates medial arterial calcification in diabetic charcot neuroarthropathy. Diabetes, 2011, 60: 2187-2196.

[13] 張韓, 劉楓, 李彥明, 等. 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者血清骨保護(hù)素及其受體的變化及臨床意義 . 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 5: 396-398.

[14] Zhang Y, Zhang JQ, Liu ZH, et al. VIP gene variants related to idiopathic pulmonary arterial hypertension in Chinese population. Clin Genet, 2009 , 75: 544-549.

[15] 何建國(guó), 梁濤. 肺動(dòng)脈高壓治療新視野. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2014, 29: 761-763.

[16] Taraseviciene - Stewart L, Kasahara Y, Alger L, et al. Inhibit ion of the EGF recept or 2 combined with chronihy poxia causes cell death - dependent pulmonary endothelial cell prolifer at ion and severe pulmonary hyper tension. FASEB J, 2001, 15: 427-438.

[17] 薛國(guó)華, 麥培培. 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓侯選基因的相關(guān)研究進(jìn)展. 臨床薈萃, 2012, 27: 267-269.

[18] Perros F, Dorfmuller P, Montani D, et al. Pulmonary lymphoid neogenesis in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Cril Care Med, 2012, 185: 311.

[19] Huertas A, Tu L, Gambaryan N, et al. Leptin and regulatory T-lymphocytes in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J, 2012, 40: 895-904.

[20] Krings P, Konorza T, Neumann T, et al. Competenee network of heart E pulmonary arterial Hy pertension related to HIV infaction: a systematiere view of the literature com prising 192 cases. Current Medical Researeh and Opinion, 2007, 23: 63-69.

[21] Savai R, Pullamsetti SS, Kolbe J, et al . Immune and inflammatory cell involvement in the pathology of idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186: 897-908

[22] Grzegorz Kope?, Deddo Moertl, Steiner S, et al . Markers of thrombogenesis and fibrinolysis and their relation to inflammation and endothelial activation in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Haemostasis Abnormalities in IPAH, 2013, 12: 1-11.

[23] Sakao S, Tatsumi K. Crosstalk between endothelial cell and thrombus in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: perspective. Histol Histopathol, 2013, 28: 185-193.

[24] 唐春香, 張龍江, 盧光明. 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào), 2012, 10: 1092-1096.

[25] Burg ED, Remillard CV, YuanJX-J. K+channels in opoptosis. J Membr Biol, 2006, 209: 3-20.

[26] 張穎, 何建國(guó), 浦介麟, 等. 漢族人群中與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的KCNA5 基因變異. 中華老年多器官疾病雜志, 2009, 4: 333-337.

[27] Chen X, Ba Y, Ma L, et a1.Characterization of microRNAs in seHlm: A novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell Res, 2008, 18: 997-1006.

[28] 鄭超, 劉群, 黃崢嶸, 等. MicroRNA-22在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中的作用. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 21: 57-60.

[29] Eddahibi S, Fabre V, Boni C, et al. Induction of serotonin transporter by hypoxia in pulmonary vascular smooth muscle cells. Relationship with the mitogenic action of serotonin. Cire Res, 1999, 84: 329-336.

[30] Teichert-Kuliszewska K, Kutrik MJ, Kuliszewski MA, et al. Bone morphogenetic Protein recePtorⅡsignalling Promotes Pulmonary artery endothelial cell: imPlications for loss-of-funetion mutations in the Pathogenesis of Pulmonaryhy Pertension. Circ Res , 2006, 98: 209-217.

[31] Fujiwara M, Yagi H, Matsuoka R, et al. Implications of mutations of activin receptor-like kinase 1 gene（ALK1） in additions to bone morphogenetic protein receptor Ⅱ gene （BMPR2） in children with pulmonary arterial hypertension. Cire J, 2008, 72: 127-133.

[32] Shintani M, Yagi H, Nakayama T, e t al. A new nonsense mutaion of SMAD8 associated with pulmonary arterial hypertension. Med Genet, 2009, 46: 331-337.

2014-08-20）

（編輯：常文靜）

312300 浙江省杭州市，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)科（王益波、馬改改、施育平）；紹興市上虞中心醫(yī)院 心內(nèi)科（陳安）

王益波 主治醫(yī)師 碩士研究生 主要從事心肺血管的基礎(chǔ)及臨床研究 Email:wy15143593@163.com 通訊作者：施育平

Email：shiyuping007@hotmail.com*現(xiàn)在紹興市上虞中醫(yī)醫(yī)院工作

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1000-3614（2015）06-0605-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.025