陳貴忠

（吉林省遼源市百康藥業(yè)有限責(zé)任公司，吉林 廖云 136200）

固體藥物生產(chǎn)工藝中存在的問(wèn)題及對(duì)策分析

陳貴忠

（吉林省遼源市百康藥業(yè)有限責(zé)任公司，吉林 廖云 136200）

任何藥物應(yīng)用于臨床中，須得制成醫(yī)療中適于預(yù)防應(yīng)用的藥物制劑，固體制劑就是一種常見(jiàn)的藥物形態(tài)。但是固體藥物生產(chǎn)工藝中常存在諸多問(wèn)題，嚴(yán)重影響藥效發(fā)揮，難以保證臨床用藥安全，對(duì)人們身體健康造成危害。本文主要通過(guò)分析固體藥物生產(chǎn)工藝中的存在問(wèn)題，在此基礎(chǔ)上提出幾點(diǎn)對(duì)策，以期能夠消除固體藥物生產(chǎn)工藝中的安全隱患，及時(shí)把藥害事件扼殺在萌芽階段，最大程度的發(fā)揮藥品在生產(chǎn)工藝中的穩(wěn)定性。

固體藥物；生產(chǎn)工藝；物理性質(zhì)

藥品作為特殊商品，與人們身體健康聯(lián)系密切，它對(duì)人體直接作用，在發(fā)揮診療作用的同時(shí)，也存在一定的傷害作用。特別是近年來(lái)，藥品風(fēng)險(xiǎn)如影隨形，不斷爆發(fā)的“欣弗”、“雙黃連注射液”以及“齊二藥”事件，使得藥品安全成為人們?cè)絹?lái)越關(guān)注的話(huà)題。藥物質(zhì)量的好壞主要在生產(chǎn)工藝，不同條件、標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝，其生產(chǎn)的藥品質(zhì)量也不盡相同。固體藥物是日常生活中人們最常見(jiàn)的一種藥物類(lèi)型，主要包括片劑、丸劑以及散劑。固體藥物的生產(chǎn)工藝會(huì)受到多重因素的影響，而導(dǎo)致其出現(xiàn)諸多問(wèn)題。

1　固體藥物生產(chǎn)工藝中存在的問(wèn)題

1.1固體藥物受到污染：生產(chǎn)廠房的環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)不達(dá)標(biāo)，粉塵飛揚(yáng)，容易造成交叉感染。而且固體藥物需要粉碎篩取，壓片填充，這些生產(chǎn)工序之間路線過(guò)長(zhǎng)，容易導(dǎo)致運(yùn)輸過(guò)程中后批生產(chǎn)出的藥品被前期藥物所污染或發(fā)生混淆。

1.2固體藥物物理性質(zhì)發(fā)生改變：藥物在生產(chǎn)過(guò)程中，因生產(chǎn)條件沒(méi)有完全符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致藥物與外界空氣、水分接觸或直接受到陽(yáng)光照射，藥物盛放容器中的雜質(zhì)與藥物混合，或者有金屬離子夾雜于附加劑中，多種因素作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而致使固體藥物出現(xiàn)分解。某些散劑在藥品貯藏過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生共溶，而部分片劑也會(huì)改變自身崩解性能，部分制劑直接浸出，導(dǎo)致固體藥物整體發(fā)渾。這些情況都會(huì)造成固體藥物原有質(zhì)量發(fā)生改變，甚至不能達(dá)到相關(guān)的藥物使用標(biāo)準(zhǔn)。

1.3藥物變質(zhì)、發(fā)霉或腐敗，不良反應(yīng)大大增加：藥物處于貯存期時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)發(fā)霉或腐敗，甚至產(chǎn)生毒劑作用，影響藥效發(fā)揮或增加不良反應(yīng)，主要有以下3種因素影響。

1.3.1賦形劑導(dǎo)致的藥物變化：賦形劑的準(zhǔn)確選擇是確保藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，固體藥物的生產(chǎn)工藝中應(yīng)該使用“惰性物質(zhì)”作為賦形劑。一般惰性物質(zhì)的性質(zhì)較為穩(wěn)定，基本上不會(huì)與藥物發(fā)生反應(yīng)，因而不會(huì)對(duì)固體藥物含量測(cè)定產(chǎn)生影響。部分賦形劑可以在固體藥物的生產(chǎn)中直接造成影響，如阿司匹林片劑的生產(chǎn)中，若潤(rùn)滑劑使用硬脂酸鈣，則會(huì)加速阿司匹林水解速度，原因主要是阿司匹林酸性程度與硬脂酸鈣相比明顯較大，強(qiáng)酸可以置換弱酸，形成鈣鹽，鈣鹽置于水中會(huì)增加其溶解度與吸濕性，從而導(dǎo)致阿司匹林難以達(dá)到硬度要求，出現(xiàn)分解。另外，賦形劑也可間接對(duì)藥物產(chǎn)生影響，如制備氨基水楊酸鈉片劑時(shí)，崩解劑選擇淀粉，在遇水后就會(huì)出現(xiàn)糊化，進(jìn)而導(dǎo)致固體藥物的膨脹性消除，對(duì)藥物吸收造成影響[1]。

1.3.2溫度影響藥物穩(wěn)定性：水分會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生直接影響，因此要想控制水分，溫度的利用必不可少。固體藥物生產(chǎn)工藝中，制粒工藝是其中的重要環(huán)節(jié)，軟材的制定中，濕顆粒是否完全干燥會(huì)對(duì)片劑質(zhì)量產(chǎn)生直接影響。因此制備時(shí)，對(duì)于篩制完成的濕顆粒需快速實(shí)施干燥處理，避免受壓變形或產(chǎn)生結(jié)塊。

1.3.3水分影響藥物質(zhì)量：藥物出現(xiàn)脫色或質(zhì)量變化，水分是根本原因。水是固體藥物生產(chǎn)中的必要介質(zhì)，尤其是固體藥物發(fā)生氧化還原反應(yīng)，水的參與不可或缺。如制備固體粉末形態(tài)的維生素C時(shí)，將其干燥后隔絕空氣，并進(jìn)行加熱，直至120～140 ℃，這種狀態(tài)下藥物較為穩(wěn)定。但是若有5%的水溶液，當(dāng)藥物的pH值達(dá)到6時(shí)，在將其加熱24 h之后，藥物穩(wěn)定性就會(huì)完全破壞。若是青霉素、硫酸亞鐵或是阿司匹林等固體藥物，因其化學(xué)穩(wěn)定性相對(duì)較差，當(dāng)水分被吸附在顆粒表面時(shí)，藥物的形態(tài)雖然還是疏散粉末，但若是仔細(xì)觀察就會(huì)發(fā)現(xiàn)固體表面存在一層液膜，而液膜中分解反應(yīng)會(huì)直接進(jìn)行，導(dǎo)致藥物的固體形態(tài)被破壞，出現(xiàn)潮解或者霉變，從而降低藥效[2]。

2　對(duì)固體藥物生產(chǎn)工藝中存在問(wèn)題的解決對(duì)策

2.1有效保障廠房及設(shè)備：首先，控制粉塵擴(kuò)散。固體藥物的生產(chǎn)中，需要進(jìn)行粉碎、壓片及填充等，諸多工序造成產(chǎn)塵量大，因此，為保證藥物清潔，避免產(chǎn)塵飛揚(yáng)擴(kuò)散，應(yīng)注意采取有效措施?？梢詫a(chǎn)生粉塵的工序同其他工序分開(kāi)，保持一定負(fù)壓，設(shè)置壓差監(jiān)控，并及時(shí)配備除塵設(shè)施，盡量將新風(fēng)比增大，增加生產(chǎn)中的換氣次數(shù)。對(duì)于產(chǎn)塵房間采取直排的方法，稱(chēng)量原輔料時(shí)使用專(zhuān)用的稱(chēng)量罩。其次，按照功能對(duì)生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行有效劃分，針對(duì)性的設(shè)置總混區(qū)、干燥區(qū)、內(nèi)包裝區(qū)等。盡可能的縮短粉碎過(guò)篩時(shí)間和制粒干燥時(shí)間，以避免因運(yùn)輸時(shí)的路途過(guò)遠(yuǎn)而產(chǎn)生交叉污染或者藥物混淆。分開(kāi)設(shè)置人、物的出入口，將包裝材料的入口處同原輔料入口分開(kāi)，按照產(chǎn)量合理布局。最后，合理使用設(shè)備設(shè)施。選擇設(shè)備時(shí)應(yīng)注意符合安全生產(chǎn)及清潔需求，方便生產(chǎn)中進(jìn)行操作與維修。部分設(shè)備直接與藥品接觸，因此應(yīng)確保設(shè)備表面光潔平整，便于消毒處理，耐腐蝕且不會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)。

2.2準(zhǔn)確選擇賦形劑，控制溫度：在確定賦形劑時(shí)應(yīng)注意考慮其穩(wěn)定性、生物利用情況以及可壓性，對(duì)于容易變質(zhì)變色的藥物選用恰當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，同時(shí)應(yīng)注意賦形劑的選擇使用是否對(duì)最終的質(zhì)量檢驗(yàn)造成影響，如糊精會(huì)對(duì)肌醇的測(cè)定產(chǎn)生影響。在烘干藥粒時(shí)，應(yīng)注意根據(jù)原料性質(zhì)確定溫度，一般情況下，溫度以50～60 ℃為宜。部分中草藥具有揮發(fā)性，此時(shí)溫度應(yīng)注意低于60 ℃，否則會(huì)導(dǎo)致藥物中的藥效成分直接散失。對(duì)于含碘喉片以及洋地黃，溫度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致藥物變色或者變質(zhì)。某些藥物中若含有結(jié)晶水也應(yīng)注意干燥溫度不宜過(guò)高，以免因結(jié)晶水失去過(guò)多而導(dǎo)致顆粒松脆，壓片困難。因此，固體藥物的生產(chǎn)工藝中，考慮溫度將對(duì)保持藥物穩(wěn)定性具有重要影響，實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)采取合理措施及時(shí)防范，從而保證制劑質(zhì)量。

2.3有效實(shí)施清潔驗(yàn)證：固體藥物的生產(chǎn)中，若難以保證清潔的及時(shí)性或徹底性，非常容易導(dǎo)致生產(chǎn)的后續(xù)品種受到污染，影響質(zhì)量。因此，采取科學(xué)的清潔驗(yàn)證方法是非常必要的，應(yīng)該考慮以下幾點(diǎn)：一是，對(duì)殘留限度科學(xué)確定，主要有3種方法，遵循一般標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)日治療量進(jìn)行計(jì)算，所得出的結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)；計(jì)算毒性數(shù)據(jù)，按照結(jié)果進(jìn)行檢查。為科學(xué)有效的確定殘留限度，避免發(fā)生交叉感染，生產(chǎn)實(shí)踐中應(yīng)對(duì)此三類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確估算后再實(shí)施。二是，確定清潔的有效期。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后對(duì)設(shè)備以及容器具清潔效果確定，考慮最后一次使用設(shè)備的時(shí)間與最后一次清潔之間的時(shí)間間隔。三是，清潔除接觸藥品之外的設(shè)備。通常我們常注重直接接觸藥品的設(shè)備清潔而忽視其他方面，固體藥物生產(chǎn)企業(yè)中常利用非密閉性的設(shè)備，不可避免的會(huì)使地面及回風(fēng)口等地方產(chǎn)生積塵，因此評(píng)估清潔效果時(shí)這些地方也是重要的考察點(diǎn)[3]。

固體藥物的生產(chǎn)工藝中總會(huì)因多種因素而存在諸多問(wèn)題，對(duì)藥效發(fā)揮及人們安全用藥都會(huì)造成嚴(yán)重影響，因此，生產(chǎn)工藝中應(yīng)采取先進(jìn)的管理防范方式，對(duì)各種可能導(dǎo)致問(wèn)題的因素及時(shí)控制，以確保生產(chǎn)出來(lái)的藥品高質(zhì)量且具有安全可靠性。

[1] 葉露.我國(guó)基本藥物生產(chǎn)流通使用中存在問(wèn)題和成因分析[J].中國(guó)衛(wèi)生資源,2011,27(4):113-114.

[2] 劉喜琴.談固體藥物生產(chǎn)工藝中的不穩(wěn)定因素[J].工業(yè)技術(shù)經(jīng)濟(jì),2010,19(2):62-63.

[3] 劉知音.口服固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)初探[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2010,25(4):15-16.

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