史亞飛，郭麗麗，吳皓萌，徐志偉

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣州 510405)

青少期“肝常有余”與情志內(nèi)傷肝失疏泄病證過程模擬探討*

史亞飛，郭麗麗，吳皓萌，徐志偉

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣州 510405)

病證過程模擬是開展情志內(nèi)傷肝失疏泄現(xiàn)代機制研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。從證候的判別、病因的模擬與肝藏象功能主體性體現(xiàn)的3個方面來看，目前通過慢性心理應(yīng)激反應(yīng)模擬情志內(nèi)傷肝失疏泄病理變化過程建立的肝失疏泄動物模型仍須深入探討?；谇嗌倨凇案纬Ｓ杏唷崩碚?，肝藏象功能在青少期臟腑功能的主體性以及青少期陰性情緒的多發(fā)性與共病性，青少期應(yīng)激及其誘發(fā)的精神障礙類疾病動物模型可以成為構(gòu)建情志內(nèi)傷肝失疏泄動物模型的一個新途徑。

青少期;肝常有余;情志內(nèi)傷;肝失疏泄;病證過程模擬

基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與最大難點是實驗動物模型病理過程的最大程度模擬，這也是開展中醫(yī)理論現(xiàn)代病理生理機制研究的根本路徑。近10余年來，國內(nèi)外學(xué)者對肝主疏泄調(diào)暢情志功能開展了廣泛的研究與探索，給中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究以重要啟示，特別是基于應(yīng)激理論及誘發(fā)抑郁等精神障礙類疾病，病證結(jié)合開展的肝調(diào)暢情志中樞機制研究取得了一系列結(jié)果［1-3］，有望帶來中醫(yī)學(xué)乃至神經(jīng)科學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的創(chuàng)新與突破。但就其生物學(xué)本質(zhì)而言，肝主疏泄機制研究仍屬起步階段。其病證過程模擬是最需要反復(fù)深入探討、改進優(yōu)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。青少期是情志認知發(fā)展的重要時期，反之情志異常亦是影響青少期心身發(fā)育及患病的主要因素。而青少期“肝常有余”病理生理特性，可以更好體現(xiàn)出肝藏象功能在這一時期的主體性。由此，在原有情志內(nèi)傷(心理應(yīng)激)切入點的基礎(chǔ)上，青少期應(yīng)激途徑可能是開展情志內(nèi)傷肝失疏泄病證實驗研究的又一選擇。

1 動物模型病證模擬的關(guān)鍵點

動物模型與人類生理病理變化完全一致是不存在的，而中醫(yī)學(xué)的整體觀與辯證觀又決定了中醫(yī)動物模型必須采用自然病因、把握病機與病位、綜合考慮環(huán)境、年齡、體質(zhì)、虛實等客觀因素，使中醫(yī)動物模型病證過程的模擬增加了難度。在以上理論的指導(dǎo)下，情志內(nèi)傷肝失疏泄動物模型就是要在怒性情志刺激下制作出特定的、類似于人體氣機紊亂、氣血失調(diào)病機的以情緒行為變化為主的動物模型。模型成功與否，甚至更加符合人類病理過程，關(guān)鍵在證候的判別、病因的模擬與肝藏象功能主體性的體現(xiàn)等3個方面，值得我們深入探求。

1.1 證候的判別

由于心理應(yīng)激方式與中醫(yī)情志內(nèi)傷病因在本質(zhì)上具有高度的相關(guān)性，通過建立慢性心理應(yīng)激反應(yīng)模型模擬“肝失疏泄、情志異?！钡牟±碜兓^程，是目前建立肝失疏泄模型的主要途徑。如徐志偉團隊采用慢性多相應(yīng)激方式建立的慢性心理應(yīng)激肝失疏泄大鼠模型［4］，陳家旭團隊采用慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激方法建立的大鼠抑郁癥肝郁氣滯模型［5］及以慢性束縛方法制作的應(yīng)激肝郁脾虛模型［6］，喬明琦團隊將造模大鼠置入可調(diào)式激惹、噪音、脈沖電刺激籠內(nèi)進行刺激建立的肝氣逆郁兩證大鼠模型［7］，王慶國團隊采用束縛聯(lián)合慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激大鼠建立的肝郁脾虛模型［8］等。從上述模型造模時間(3～4周)與強度來看，方式基本大同小異，但基本相似的造模方法卻得出不同證候、不同方藥作用于實驗動物卻產(chǎn)生了基本相同的藥效結(jié)果與調(diào)控作用，值得深入探究。事實上，心理應(yīng)激不同階段必然存在不同的中醫(yī)證候形成演變規(guī)律，而肝失疏泄模型病理過程又包括多個證候，我們目前還很難判定慢性心理應(yīng)激反應(yīng)是肝失疏泄的哪個證候。從上述的研究結(jié)果來看，肝失疏泄的病理變化過程中存在著肝氣郁結(jié)、肝氣上逆、肝火上炎、肝陽上亢等不同的病機，并可能涉及到其他臟腑(脾、腎等)機能而產(chǎn)生相關(guān)病證，這可能就是上述相同造模方法產(chǎn)生不同證候類型的原因。此外黃柄山認為，應(yīng)激反應(yīng)初期與中醫(yī)肝郁氣滯證候及其病機相符，中期含肝郁及其演化證候而脾氣虛乃肝郁氣滯橫逆脾土的重要表現(xiàn)，末期與陽虛生寒征象相吻合、與腎相關(guān)聯(lián)［9］。慢性束縛應(yīng)激反應(yīng)大鼠因造模時間不同亦表現(xiàn)出中醫(yī)的“肝郁證”、“肝郁脾虛證”、“肝腎陰虛證”等證型［10］，都提示由于應(yīng)激方法、持續(xù)時間、給藥方法、檢測方法等不同，整個應(yīng)激反應(yīng)過程中不同時間段會有不同的證候病理變化。

由此看出，慢性心理應(yīng)激反應(yīng)只是模擬肝失疏泄過程中一系列的病理變化過程，但由于我們是研究情志內(nèi)傷肝失疏泄病證，模型就應(yīng)盡可能體現(xiàn)肝藏象的基本證候，盡可能不產(chǎn)生或涉及別的藏象(脾、腎等)作用與證候。而且從模型制作與復(fù)制的基本原則來看，在情志內(nèi)傷肝失疏泄證候本身改變中，還應(yīng)盡可能尋求與情志病證一一對應(yīng)(如抑郁與肝氣郁結(jié)對應(yīng)、焦慮與肝氣上逆化火對應(yīng))的模型。

1.2 致病因素的模擬

肝在志為怒，過怒則傷肝?！芭瓊巍笔菑男睦響?yīng)激反應(yīng)探討情志內(nèi)傷肝失疏泄機制的主要病因理論基礎(chǔ)。但從實驗研究情況來看，很難將非常單純的“怒”情緒運用于實驗過程中，在動物機體上復(fù)制出單一情緒反應(yīng)狀態(tài)亦是非常困難的［11］。而且從人體情志變化過程來看，“怒”性情志活動異常導(dǎo)致機體所作出的應(yīng)對性反應(yīng)也不可能是單一的，有憤怒、焦慮、抑郁甚至恐懼且相互兼夾。因此，作為肝失疏泄機制研究的主要致病因素“怒”，應(yīng)該是憤怒、抑郁、焦慮等多種情緒的相兼出現(xiàn)，或者可以稱為“郁怒”。在“怒傷肝”中用陰性或負性情緒來定義其致病刺激因素，可能更加符合通過心理應(yīng)激反應(yīng)模擬情志內(nèi)傷肝失疏泄的病理過程。應(yīng)盡可能排除恐懼因素，恐性情緒產(chǎn)生意味著腎失封藏功能的介入。

從慢性應(yīng)激反應(yīng)肝失疏泄病理過程來看，亦應(yīng)是復(fù)合情緒的整合。由此判斷，當(dāng)前較為常用的單一的心身病證應(yīng)激模型(如抑郁或焦慮)還不能完全模擬肝調(diào)暢情志病理過程，應(yīng)當(dāng)尋求一種以抑郁為主，憤怒、焦慮等多種情緒與精神障礙類疾病兼夾的實驗動物模型，才可能較好地模擬肝失疏泄情志內(nèi)傷模型的病理過程，綜合反映肝失疏泄病理變化過程中可能出現(xiàn)的肝氣郁結(jié)、肝氣上逆、肝火上炎、肝陽上亢等不同的病理機制。

1.3 臟腑的主體性

動物實驗研究的基本原則是對應(yīng)性與特定性，甚至達到惟一性。應(yīng)激反應(yīng)及其造成的病證如何更加契合肝失疏泄情志內(nèi)傷的病理過程并區(qū)分于其他藏象(恐傷腎、思傷脾等)，體現(xiàn)肝調(diào)暢情志的主體性或惟一性，是直接影響模型構(gòu)建的一個關(guān)鍵因素。事實上，從七情入手通過心理應(yīng)激研究途徑均可得出各藏象存在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)功能紊亂與中樞機制改變的一些結(jié)果。大量已有的研究亦表明，中醫(yī)脾腎功能與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)。如金匱腎氣丸可預(yù)防恐傷孕鼠腎精不足，同時通過對仔鼠CORT、5-HT、DA的調(diào)節(jié)，可有效地改善仔鼠恐懼應(yīng)激反應(yīng)，具有良好的抗恐懼應(yīng)激損傷作用［12］。其次，如前所述在慢性應(yīng)激反應(yīng)過程中存在著臟腑間功能活動的相互影響與作用，即使在肝失疏泄慢性心理應(yīng)激反應(yīng)模型中仍有多個臟腑的參與，如肝郁脾虛、肝腎陰虛等。

以上因素增加了單純研究肝疏泄功能本質(zhì)與機制的難度。單就情志內(nèi)傷肝失疏泄功能的研究就應(yīng)突出肝藏象的主體地位，減少其他臟腑功能的影響。因此，基于中醫(yī)理論尋求更加符合情志內(nèi)傷肝失疏泄理論的病證模型，相對“純粹”地體現(xiàn)肝失疏泄的主體性或惟一性，仍是研究者急需解決的重點難題。

2 “肝常有余”與病證過程模擬

由上可見，當(dāng)前深化肝疏泄功能研究的主要環(huán)節(jié)仍是“肝失疏泄、情志異常”病理變化過程的更好模擬。近年來，青少期應(yīng)激與情志異常的研究給情志異常肝失疏泄病理變化的更好模擬提供了新思路。最新研究表明，基于現(xiàn)代社會生活壓力產(chǎn)生的精神障礙類疾病往往與青少期(生命早期)受到的應(yīng)激密切相關(guān)。而從中醫(yī)理論來看，與成人相比，青少年生理病理多屬“肝常有余”狀態(tài)，肝調(diào)暢情志的主體性可能得到更大體現(xiàn)。同時，青少期情志異常多為抑郁與其他心理行為疾病(焦慮、分裂性行為等)共病，可以視為焦慮、憤怒、抑郁等多情緒致病因素，感邪之后易氣滯郁結(jié)、化熱化火，更能模擬肝失疏泄情志內(nèi)傷過程中可能存在的“肝氣郁結(jié)”、“肝火上炎”、“肝陽上亢”等多個證候交織的病理階段和機制。由此，青少期應(yīng)激研究角度可以成為肝調(diào)暢情志中樞機制研究的新途徑。

2.1 “肝常有余”顯示肝疏泄功能的主體作用

“肝常有余”是中醫(yī)兒科學(xué)術(shù)思想中的重要理論，意為青少年生理病理上多屬“肝常有余”狀態(tài)［13］。青少年臟腑之氣嬌嫩、形氣未充，肝秉少陽生發(fā)之氣，如草木初萌具有生氣蓬勃、欣欣向榮、發(fā)育迅速的樂觀前景。小兒生長發(fā)育迅速，全賴肝主生發(fā)之氣的旺盛，顯示出肝臟在青少年生長發(fā)育(包括情緒變化與認知功能)過程中發(fā)揮著重要作用，為青少期生理病理的重要基礎(chǔ)與臨床辨證論治依據(jù)。生理情況下，“肝常有余”乃生機旺盛之意，指肝氣升發(fā)、疏泄有力則五臟俱榮，肝失升發(fā)、失于疏泄則五臟虛衰。故從五臟功能表現(xiàn)而言，有“心氣未充，肺氣嬌嫩，肝常有余，脾常不足，腎常虛”之論斷，體現(xiàn)出肝主疏泄在青少年臟腑整體功能上的主導(dǎo)作用。

從病理上看，感邪之后易從肝化熱化火、引動肝風(fēng)。青少年如春天之樹木，對外界充滿著好奇之心，易受外界環(huán)境刺激的干擾導(dǎo)致所愿不遂、肝失疏泄，有余之肝氣郁遏不展則肝氣郁結(jié)，表現(xiàn)為抑郁、悶悶不樂;或肝之疏泄太過，表現(xiàn)為急躁、易怒。郁結(jié)之氣不解，“氣有余，便化火”，郁遏之肝氣上逆或化火生風(fēng)，導(dǎo)致肝火上炎或肝陽上亢或肝風(fēng)內(nèi)動，出現(xiàn)性情急躁易怒、怒郁忿悔、少寐、抽搐自責(zé)自詈甚則產(chǎn)生怒忿自殺的念頭。同時肝失疏泄還能影響他臟，發(fā)生乘土刑金、沖氣耗腎之病變，出現(xiàn)吐瀉、夜啼等病證，可見肝失疏泄亦是青少年病情轉(zhuǎn)化的病理基礎(chǔ)之一。

2.2 情志異常是青少年疾病產(chǎn)生的主要原因

朱丹溪認為“小兒易怒，肝病最多”，青少期由于各種原因需求未能得到滿足，加之自我控制及調(diào)節(jié)能力相對較弱，最易產(chǎn)生“怒”的陰性情志，即“富家之子，得縱其欲，稍不如意則怒多，怒多則肝病多”。其次，青少期面臨著成長與升學(xué)的心理壓力，長期壓力使青少期生性活潑的天性被抑制，郁怒、憂怒、久怒導(dǎo)致肝失疏泄、肝氣郁結(jié)而發(fā)焦慮、抑郁等各種情志疾病;而部分青少年則由于經(jīng)濟條件或父母離異或家庭暴力等長期遭受委屈等情志不遂，暴怒、憤怒、大怒使肝之疏泄不及或疏泄太過，繼而產(chǎn)生各種不良情志，久之可導(dǎo)致孤獨癥、精神分裂等嚴(yán)重精神疾病。青少期怒兼夾憂悲的“陰性”情志已成為導(dǎo)致青少期疾患的重要因素。

從臨床來看，青少期情志異常還有多種不良情緒刺激與精神障礙類疾病共病的特點。據(jù)統(tǒng)計，青少年或兒童抑郁癥共病焦慮癥的比率高達70%，伴有其他行為疾病(多動癥，攻擊行為等)的比率約為25%，青少期抑郁患者酒精和藥物濫用的風(fēng)險也更高［14］，青少期抑郁發(fā)展成雙相抑郁的比率(約31.7%)也遠遠高于成年期抑郁(約3.9%)［15］。由此可以推斷，青少期不僅常受到不良情緒刺激的影響，且情志異常受到不良刺激是多種陰性情緒的整合。

2.3 更加貼進病理過程

由于當(dāng)前基于慢性心理應(yīng)激反應(yīng)建立的情志內(nèi)傷肝失疏泄模型是一個復(fù)合陰性情緒導(dǎo)致的綜合病理與證候改變的過程，就有必要尋求與之對應(yīng)且更加契合的應(yīng)激途徑?；凇案纬Ｓ杏唷崩碚?，肝藏象功能在青少期臟腑功能的主體性以及青少期陰性情緒的多發(fā)性與共病性，青少期應(yīng)激及其誘發(fā)的精神障礙類疾病動物模型可以成為構(gòu)建情志內(nèi)傷肝失疏泄模型的一個新途徑。此外，由于應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能中樞調(diào)控機制本身的復(fù)雜性，目前的研究結(jié)果還未出現(xiàn)非常肯定的與中醫(yī)肝失疏泄證候之間線性對應(yīng)的“金指標(biāo)”，這也成為不能說明肝主疏泄調(diào)暢情志中樞機制基本病變過程的重要原因。青少期應(yīng)激狀態(tài)下，5-HT能系統(tǒng)具有更加重要的作用與意義。表現(xiàn)為在青少期應(yīng)激狀態(tài)下，5-HT系統(tǒng)是中樞遞質(zhì)系統(tǒng)最早成熟穩(wěn)定的系統(tǒng)，目前臨床氟西汀(五羥色胺重攝取抑制劑)是FDA惟一準(zhǔn)許用于18歲以下抑郁患者的藥物，提示青少期應(yīng)激所致大鼠應(yīng)對能力受損可能主要是通過5-HT介導(dǎo)，且是影響至成年后的一個最主要通路［16］。這為相對單純地研究肝調(diào)暢情志中樞某一激素或遞質(zhì)的具體機制提供了可能。

3 結(jié)語

進一步尋求與中醫(yī)理論更加契合的心理應(yīng)激實驗?zāi)Ｐ褪峭苿痈沃魇栊拐{(diào)暢情志中樞機制研究發(fā)展的關(guān)鍵路徑。從證候的判別、病因的模擬與肝藏象功能主體性的突出體現(xiàn)等3個方面進行深入探討其設(shè)置原則與辦法，有助于提高情志內(nèi)傷肝失疏泄病證動物模型的科學(xué)性、合理性與可操作性。青少期應(yīng)激效應(yīng)在精神障礙發(fā)病機制中顯示出愈發(fā)重要的作用。從青少年“肝常有余”的中醫(yī)生理病理特性來看，可以更“純粹”地模擬肝失疏泄情志內(nèi)傷病證過程;從神經(jīng)科學(xué)來看，在此階段即已成熟穩(wěn)定的5-HT能系統(tǒng)可能是青少期應(yīng)激應(yīng)對能力受損并影響至成年的最主要通路。青少期應(yīng)激研究途徑可以為肝失疏泄調(diào)暢情志中樞機制研究帶來新的思路。

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R395．1

A

1006-3250(2015)10-1260-03

2015-03-17

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展(973)計劃項目子課題(2011CB505103);廣東省科技攻關(guān)項目(2012B031800206);中國博士后基金項目(2014M562162)

史亞飛，男，研究員，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)肝藏象理論及其應(yīng)用基礎(chǔ)研究。