孫登群 綜述，龔仁華 審校

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趨化因子在惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的作用

孫登群 綜述，龔仁華 審校

趨化因子是一種控制細(xì)胞在組織和對應(yīng)部位間的運(yùn)動，以及組織內(nèi)細(xì)胞相互作用的低分子量蛋白質(zhì)。最早，趨化因子作為能夠引起免疫細(xì)胞定向遷移的重要物質(zhì)為人們所熟知，近年又逐漸認(rèn)識到趨化因子在惡性腫瘤進(jìn)展中的重要作用。趨化因子通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和阻止細(xì)胞凋亡，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤的生長。它們還可以根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移的需要，直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動。筆者就趨化因子在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中所起的作用進(jìn)行綜述，旨在進(jìn)一步了解趨化因子在腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中的機(jī)制，從而為惡性腫瘤患者的治療提供新的策略。

趨化因子；趨化因子受體；惡性腫瘤

趨化因子是最大的細(xì)胞因子亞家族，趨化因子及其受體具有重要的生理意義和病理作用，在惡性腫瘤、艾滋病、紅斑狼瘡，甚至肺結(jié)核等疾病中發(fā)揮著重要作用[1-4]。目前已有研究表明趨化因子及其受體與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，主要是因?yàn)橼吇蜃右宰苑置诨蚺苑置诘姆绞酱碳盒阅[瘤細(xì)胞增殖，以及控制腫瘤細(xì)胞運(yùn)動[5]。近年來，趨化因子的理論和應(yīng)用研究是熱點(diǎn)之一，尤其趨化因子在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中的作用已成為熱門領(lǐng)域，研究較多且取得一定進(jìn)展[1,5]，筆者就此作一綜述。

1 簡 介

趨化因子是能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生定向運(yùn)動的細(xì)胞因子，能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部，參與免疫調(diào)節(jié)及相關(guān)的病理反應(yīng)。這些細(xì)胞因子根據(jù)特征性保守半胱氨酸（cysteine, Cys）殘基的組成排列差異分為4類趨化因子亞家族，包括：（1）Cys-X-Cys（CXC），家族成員如干擾素誘導(dǎo)蛋白-10 （ Interferon inducible protein-10, IP-10）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8, IL-8）等，多數(shù)基因定位于第4對染色體；（2）Cys-Cys（CC），家族成員包括巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α, MIP-1α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 （monocyte chemoattractant protein -1, MCP-1）等，多數(shù)基因定位于第17對染色體；（3）Cys（C），該家族只有一個(gè)淋巴細(xì)胞趨化因子（lymphotactin），基因定位于1號染色體；（4）Cys-X3-Cys（CX3C），神經(jīng)趨化因子（neurotactin）Fractalkine是該家族定位于第16對染色體的唯一成員。趨化因子及其受體于1999年逐步被統(tǒng)一命名，用CXCLn、CCLn、CX3CLn、XCLn（L為配體即Ligand，n為不同的數(shù)字），分別代表CXC、CC、CX3C和C家族的不同成員。趨化因子需與其對應(yīng)的受體結(jié)合才能發(fā)揮作用，趨化因子受體與趨化因子的命名規(guī)則類似，只是用R（R為受體，即Receptor）代替L。

2 趨化因子與腫瘤發(fā)展的關(guān)系

2.1發(fā)生 白細(xì)胞依賴于趨化因子整合素的激活，使其可以黏附在血管的腔面，進(jìn)一步滲出至血管外，到達(dá)炎性部位，這些執(zhí)行功能的白細(xì)胞，在創(chuàng)傷修復(fù)中起重要作用。但是，趨化因子募集到的大量白細(xì)胞也會產(chǎn)生一些破壞性損傷作用，同時(shí)由于生理的正反饋機(jī)制，使趨化因子或其他類型的趨化因子繼續(xù)高表達(dá)（或表達(dá)增加），從而引起更加廣泛的組織損傷，最終導(dǎo)致白細(xì)胞對機(jī)體的保護(hù)作用被破壞，機(jī)體病變，增加癌變概率[6]。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma associated fibroblasts, CAFs）是腫瘤間質(zhì)中的肌成纖維細(xì)胞，激活的成纖維細(xì)胞可分泌生長因子直接降解細(xì)胞外基質(zhì)，文獻(xiàn)[7]中指出CAFs分泌的CXCL12能促使原發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化。在CXCL12刺激細(xì)胞后，細(xì)胞會分泌更多的金屬基質(zhì)蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）[8]。MMPs 可增加上皮細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性導(dǎo)致腫瘤形成[9]，而VEGF 則能夠促進(jìn)腫瘤新血管生成，參與腫瘤發(fā)生。Wang等[10]進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在乙肝病毒導(dǎo)致肝癌的機(jī)理中，乙肝病毒編碼的乙肝病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein, HBVx）在肝細(xì)胞癌的發(fā)生中扮演重要角色，其作用的主要機(jī)理是IL-8、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、MCP-1等趨化因子參與調(diào)解腫瘤免疫細(xì)胞，從而相互作用，引起肝癌的發(fā)生。以前也有文獻(xiàn)[11]報(bào)道了CXCL12可通過自分泌和旁分泌促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長并抑制凋亡。甚至CCR7可增加胃病變上皮的癌變概率[12]。Li 等[13]研究多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)現(xiàn)CCL3，CCL14通過激活PI3K/Akt 和MAPKErk信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)了腫瘤局部的發(fā)生、生長。Srivastava等[14]研究發(fā)現(xiàn)：突變型CCR5+/Δ32基因型和CCR5Δ32等位基因是（早期）膽囊癌發(fā)生的較高危險(xiǎn)因素，CCR5Δ32增加了膽囊癌的易感性。

2.2生長 在惡性腫瘤的生長過程中，趨化因子也如世間萬物一樣存在兩面性，一方面能促進(jìn)血管形成、腫瘤增殖，而另一方面則抑制血管形成和腫瘤細(xì)胞生長。結(jié)直腸癌在正常黏膜、息肉至腸癌及腸癌肝轉(zhuǎn)移灶發(fā)生（或發(fā)展）過程中會促使CXCR4的表達(dá)逐漸增加，文獻(xiàn)[15]提示CXCR4與大腸癌的生長具有密切聯(lián)系，源于其在息肉中的表達(dá)與直徑呈正相關(guān)。已有研究報(bào)道，食管鱗癌細(xì)胞系WHCO1能釋放趨化因子CXCL1、CXCL2，從而刺激共同受體CXCR2，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的快速增殖，然而若使用CXCR2 的拮抗藥（即選擇性非肽類抑制劑SB225002），則會使得該細(xì)胞系的增殖速度減慢40%，這提示CXCL1、CXCL2通過與CXCR2的相互作用，可促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞的生長[16]。Liu等[17]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CCL5和CXCL10作為關(guān)鍵趨化因子，招募的CD8+T淋巴細(xì)胞在食管癌組織生長中發(fā)揮重要作用。趨化因子促進(jìn)腫瘤生長作用的證據(jù)來自乳腺癌研究：Salvucci等[18]研究表明CXCR4胞質(zhì)表達(dá)陽性可能與乳腺癌進(jìn)展相關(guān)，乳腺癌CXCR4胞核表達(dá)陽性率在正常組織、原位導(dǎo)管癌及侵襲性癌表達(dá)分別為20%、43%和67%，提示CXCR4與乳腺癌進(jìn)展的相關(guān)性明顯。而在抑制腫瘤生長方面：Leung等[19]發(fā)現(xiàn)高水平表達(dá)CCL18與胃癌患者長期生存密切相關(guān)，并進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CCL18起著局部抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)因子的作用，能抑制惡性腫瘤的生長、浸潤等行為，從而達(dá)到改善患者預(yù)后的效果。在惡性腫瘤生長的過程中，ELR（谷-亮-精氨酸基序）-CXC類趨化因子，如IL-8（CXCL8）、CXCL1、CXCL3等可刺激血管增生，非 ELR-CXC趨化因子，如CXCL4、CXCL10等則抑制血管增生，進(jìn)而影響腫瘤的生長和侵襲力，兩者之間的表達(dá)平衡轉(zhuǎn)變決定了腫瘤內(nèi)外血管增生的程度[20]。Kitadai等[21]在裸鼠胃癌模型中進(jìn)行IL-8瘤苗的接種轉(zhuǎn)染，其研究結(jié)果促進(jìn)了原發(fā)瘤的生長及血管再生。同時(shí)，CCL2也被證實(shí)其可促進(jìn)腫瘤血管生長增加腫瘤的侵襲性[22]。而其他趨化因子，如CXCL4、CXCL10等亦可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管形成，其中，體外實(shí)驗(yàn)證明[23]：CXCL10通過抑制人乳腺癌細(xì)胞（michigan cancer foundation-7, MCF-7）VEGF及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）表達(dá)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；CXCL4及其受體，通過趨化免疫細(xì)胞、相關(guān)炎性因子，抑制腫瘤血管形成、抑制腫瘤細(xì)胞生長、侵襲轉(zhuǎn)移[24]。CXCR3被證明存在于Th1效應(yīng)T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、激活的B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK）中，它是抑制血管形成的主要趨化因子受體，CXCR3配體能抑制血管生成，因此有人稱之為“免疫-血管抑制”[25]。

2.3侵襲、轉(zhuǎn)移 2001年，Müller[26]研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)趨化因子受體CXCR4的配體CXCLl2多表達(dá)于乳腺癌的特異轉(zhuǎn)移部位肺、肝臟及骨髓等，而CCR7的配體CCL21則多表達(dá)于淋巴結(jié)組織，并首次提出乳腺癌細(xì)胞可利用趨化因子及其受體的特異性結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)靶向性轉(zhuǎn)移理論。腫瘤轉(zhuǎn)移具有高度的特異性、非隨機(jī)性和器官選擇性等特點(diǎn)，通常而言是CXCL12/ CXCR4主要促進(jìn)腫瘤向遠(yuǎn)距器官轉(zhuǎn)移，而CCL21/ CCR7更多的是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Jaafar等[27]通過檢測人乳頭瘤病毒感染宮頸癌患者體內(nèi)CXCL12的水平，證明了CXCL12與CXCR4的相互作用可使癌細(xì)胞具有更強(qiáng)遷移能力。CXCR4與CXCL12結(jié)合也介導(dǎo)了胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，Masuda 等[28]發(fā)現(xiàn)：CXCR4/CXCL12使胃癌的腫瘤體積更大，浸潤深度更深，5年生存率更低，胃癌預(yù)后更差。進(jìn)一步研究胃癌細(xì)胞系NUGC4，發(fā)現(xiàn)CXCR4 mRNA 呈高度轉(zhuǎn)錄，CXCR4蛋白陽性表達(dá)與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)[29]。方萃福等[30]檢測了31例膽囊癌和作為對照的15例膽囊息肉組織中CXCR4與CCR5的表達(dá)，結(jié)果顯示膽囊癌中CXCR4、CCR5表達(dá)陽性率高于膽囊息肉，提示CXCR4與CCR5與膽囊癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。孫登群等[31]應(yīng)用免疫組化法檢測CXCR4在膽囊癌組織標(biāo)本和慢性膽囊炎組織中的分布，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并結(jié)合臨床資料研究發(fā)現(xiàn)：趨化因子CXCR4在膽囊癌組織有表達(dá)，且與膽囊癌侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。目前尚未明確CCR7及其配體CCL19、CCL21是否足夠引起腫瘤細(xì)胞向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Mashino等[32]通過研究64例腫瘤臨床患者顯示CCR7陽性病例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于CCR7陰性病例，研究結(jié)果表明CCR7是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移重要的相關(guān)因素。最近Zhang等[33]也證明，CCL19/CCR7促進(jìn)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，機(jī)理是該受體和配體結(jié)合后，引起MMP9表達(dá)增加和鈣粘蛋白的減少。Ishigami等[34]發(fā)現(xiàn)CCL21和CCL19可誘導(dǎo)陽性表達(dá)CCR7的胃癌細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白的增長，并促進(jìn)胞內(nèi)肌動蛋白的重新分布和細(xì)胞偽足形成，而這一細(xì)胞骨架的改變正是細(xì)胞遷移的早期表現(xiàn)。除了胃癌，最近Peng 等[35]還證實(shí)：CCL19 / CCR7對前列腺癌的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移均具有促進(jìn)作用。此外，還有一些趨化因子和惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，Akram等[36]用大鼠和人結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)CCR1/ CCR2促進(jìn)了結(jié)直腸癌的肝臟轉(zhuǎn)移，進(jìn)行相關(guān)的阻止，可以抑制腫瘤的生長。CCR4對膽囊癌的侵襲和轉(zhuǎn)移作用較大[37]，而CXCL10參與了乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[38]。文獻(xiàn)[39]發(fā)現(xiàn)在彌漫型胃癌細(xì)胞中CXCL8和CXCLl均高表達(dá)，而其受體CXCR1和CXCR2在腸型和彌漫型胃癌細(xì)胞中也有表達(dá)，這提示該趨化因子及其受體與惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2.4治療 目前在惡性腫瘤生物治療方面，一些趨化因子應(yīng)用前景良好，能夠作為激活藥吸引免疫效應(yīng)細(xì)胞及抑制血管生成來對抗腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，同時(shí)有的趨化因子受體在許多疾病中可作為很好的藥物作用靶點(diǎn)。Guleng等[40]用中和抗體封閉 CXCR4表達(dá)的Colon38癌細(xì)胞抑制腫瘤血管生成，從而推遲腫瘤的形成，達(dá)到抗腫瘤作用。CXCR4幾個(gè)小分子拮抗劑 （如ALX40-4C、AMD3100、BKT140等） 已被用于人體腫瘤治療，如利用趨化因子受體拮抗劑Plerixafor（AMD3100）和T140的類似物（TN14003/BKT140），可干擾CXCR4介導(dǎo)的肺癌細(xì)胞粘附的基質(zhì)細(xì)胞，從而起到抗腫瘤的作用[41]。 Benesch等[42]用粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子與T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化因子IL-2及趨化因子（如CCL19、CCL21和CCL12）結(jié)合，使粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和三者中任何一種趨化因子結(jié)合，均可以使共轉(zhuǎn)導(dǎo)的小鼠體內(nèi)腫瘤消退，提示該趨化因子具有抗腫瘤作用。在前列腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)CXCR3可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲，異常CXCR3表達(dá)通過激活PLCβ曲澤細(xì)胞信號通路，從而抑制前列腺癌的生長和轉(zhuǎn)移，該發(fā)現(xiàn)為前列腺癌的治療提供新途徑[43]。用不同方法中和趨化因子受體，不僅能降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，而且也能降低轉(zhuǎn)移瘤的生長。針對CXCR3使用小分子抑制藥（AMG487），可以顯著抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移，并提高宿主抗腫瘤免疫[44]。最近，Zhang等[45]在結(jié)直腸癌的研究中，用小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)化療后殘余癌細(xì)胞可以產(chǎn)生高水平的CXCL4，抑制抗腫瘤免疫，導(dǎo)致了腫瘤的復(fù)發(fā)，抑制該趨化因子，有助于抗腫瘤治療，該發(fā)現(xiàn)提供了一種新穎的抗腫瘤化療后免疫治療，有助于減少腫瘤化療后復(fù)發(fā)率。

3 展 望

趨化因子及其受體從不同的方面促進(jìn)惡性腫瘤的演進(jìn)，在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，了解這些方面的機(jī)理可以為未來的惡性腫瘤治療提供理論依據(jù)。隨著越來越多的趨化因子及其受體的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究趨化因子參與惡性腫瘤發(fā)生、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的具體調(diào)控機(jī)制和動力學(xué)過程，趨化因子有望成為治療惡性腫瘤新的策略和手段，在惡性腫瘤的預(yù)后判斷中將有著廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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（2015-10-26 收稿 2015-12-09修回）

（責(zé)任編輯 潘奕婷）

Effects of chemokines in the formation and development of malignant tumor

SUN Dengqun and GONG Renhua. Department of General Surgery, Anhui Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Hefei 230041,China

Chemokines are a group of low molecular weight proteins with chemotactic functions that control the migration of cells between tissues and corresponding parts, and interactions of cells within tissue. Initially chemokines were appreciated as important mediators for immune cell migration. In recent years the important roles that chemokines play in the malignant tumor growth and progression have been acknowledged. Chemokines can directly modulate the growth of tumors by inducing the proliferation of cancer cells and preventing their apoptosis. They also direct tumor cell movement as required for metastasis. The author reviewed the research progresses of chemokines in malignant tumor formation and progression, for further understanding of the mechanisms of growth, angiogenesis, invasion and metastasis of tumor that mediated by chemokines. And ultimately provide new therapeutic strategies for malignant tumor patients.

chemokines; chemokine receptors; malignant tumor

R73-3

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.12.011

安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（1208085MH）；武警部隊(duì)高層次技術(shù)專家人才培養(yǎng)對象（130318）

孫登群，博士，副主任醫(yī)師，

E-mail：sundengqunsy@126.com

230041 合肥，武警安徽總隊(duì)醫(yī)院普通外科