杜彬　賴金火　林小燕　陳強

惡性腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病的診治

杜彬賴金火林小燕陳強

【摘要】靜脈血栓栓塞癥（VTE）是惡性腫瘤的并發(fā)癥及患者死亡的原因之一，其發(fā)生與個體差異、腫瘤類型、治療方法等危險因素有關(guān)，通過損傷血管內(nèi)皮、激活凝血系統(tǒng)、阻滯靜脈血流導(dǎo)致血栓形成。VTE缺乏臨床特異性表現(xiàn)，需要結(jié)合血漿D-二聚體檢驗、超聲檢查、血管造影等方法輔助診斷。VTE需要及時治療、合理抗凝，以防止急性肺栓塞造成死亡，預(yù)防其復(fù)發(fā)及遠期并發(fā)癥。

【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤；靜脈血栓栓塞；治療

作者單位：350001福州，福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

The Treatment of Venous Thromboembolism Disease in the Patient With Cancer

DU Bin LAI Jinhuo LIN Xiaoyan CHEN Qiang The Affiliate Xiehe Hospital of Fujian Medical University Department of Medical Oncology, Fuzhou 350001, China

[Abstract]Venous Thromboembolism (VTE)is one of the complications and death reasons for malignant tumor patients. The risk factors of VTE include individual differences, tumor type, therapeutic methods and so on. The pathogenesis of venous thrombosis includes endothelial injury, coagulation system activation and blood stream stasis. Lack of clinical specificity, VTE diagnosis needs to combine with plasma D-dimer level, ultrasonic inspection, angiography and so on. In order to prevent the acute pulmonary embolism, VTE recurrence and long-term complications, VTE needs to be timely and reasonably treated.

[Key words]Cancer, Venous thromboembolism, Treatment

靜脈血栓栓塞癥（Venous Thromboembolism，VTE）是包括深靜脈血栓形成（Deep Venousthrombosis，DVT）和肺血栓（Pulmonary Embolism，PTE）在內(nèi)的一組血栓栓塞性疾病。靜脈血栓栓塞癥是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，并且是惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一[1]。如何早期診斷、治療和預(yù)防惡性腫瘤相關(guān)的VTE已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的問題。本文就目前惡性腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病的診治作一概述。

1　流行病學

惡性腫瘤患者中VTE的發(fā)病率是正常人群的5～6倍，部分癌癥可達到7倍以上。不同種類的惡性腫瘤血栓發(fā)生率不同，且受腫瘤分期、不同國家醫(yī)療背景不同等諸多因素影響。Khorana等[2]，對1995～2003年美國133所醫(yī)療中心的1 015 598例腫瘤患者資料進行回顧性研究分析，其中共有34 357例（占3.4%）并發(fā)深靜脈血栓，11 515例（占1.1%）發(fā)生肺栓塞。33.5%的深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞。發(fā)生深靜脈血栓幾率較高的腫瘤依次為胰腺癌（8.1%）、腎癌（5.6%）、卵巢癌（5.6%）、肺癌（5.1%）和胃癌（4.9%）。在血液系統(tǒng)腫瘤中，發(fā)生深靜脈血栓幾率較高的病種依次為骨髓瘤（5%）、非霍奇金淋巴瘤（4.8%）和霍奇金病（4.6%）。北京協(xié)和醫(yī)院2005年1月～2008年7月251例PTE中，60例（23.9%）與惡性腫瘤有關(guān)[3]。Martino等[4]報道1 373例病例中，839例主要腹部手術(shù)（惡性507例，良性332例）婦科腫瘤患者術(shù)后，惡性腫瘤患者肺栓塞發(fā)生率為4.1%，良性腫瘤者為0.3%，前者肺栓塞發(fā)生率是后者的14倍。S?rensen 等[5]，一項來自丹麥國家死亡登記中心的統(tǒng)計資料顯示：惡性腫瘤患者合并VTE1年生存率為12%，而未合并VTE者1年生存率為36%。其僅僅20%是生前診斷，而大部分是尸檢發(fā)現(xiàn)，提示VTE在惡性腫瘤患者的發(fā)病率被低估。VTE影響腫瘤患者的近期和遠期預(yù)后，癌癥患者的VTE復(fù)發(fā)率是非癌癥患者的3倍。

2　危險因素

癌癥患者發(fā)生VTE的危險因素因腫瘤的種類及自然病史的不同而異，包括患者自身、腫瘤、治療相關(guān)等因素。

2.1患者自身相關(guān)因素

腫瘤患者發(fā)生VTE與年齡、人種、基礎(chǔ)狀態(tài)、有無VTE病史等相關(guān)。在對于乳腺癌、非小細胞肺癌、結(jié)直癌的研究中發(fā)現(xiàn)，亞洲人發(fā)生VTE率低于高加索人。當患者合并基礎(chǔ)肺部疾病、感染、腎病、肥胖、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病時，發(fā)生VTE風險均增加。

2.2腫瘤相關(guān)因素

惡性腫瘤患者發(fā)生VTE與腫瘤的生物學行為有關(guān),如原發(fā)腫瘤位置、腫瘤類型、腫瘤分期等。北京協(xié)和醫(yī)院60例合并PTE的惡性腫瘤患者中，肺癌所占比例最高（18例，30.0%），其次為血液系統(tǒng)腫瘤（5例，8.3%）、胃癌（5例，8.3%）、胰腺癌（4例，6.7%）等，而18例肺癌中50%為腺癌[3]。從發(fā)病時間上看，在確診惡性腫瘤后的3個月內(nèi)，靜脈栓塞發(fā)病的風險最高（OR=53.5），且隨時間的推移發(fā)病風險呈進行性降低；有遠處轉(zhuǎn)移者發(fā)生風險進一步升高，實體腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者的VTE發(fā)生率是正常人的58倍，是無轉(zhuǎn)移腫瘤患者的4倍。腫瘤轉(zhuǎn)移加重血液高凝狀態(tài)，是其發(fā)生率增高的主要原因。

2.3治療相關(guān)因素

患者化療期間發(fā)生VTE幾率增加（OR 2.3～6.5）。在進展性卵巢癌接受化療的患者中血栓發(fā)生率為10.6%，癌癥患者術(shù)后血栓形成的幾率比經(jīng)歷同樣手術(shù)的非癌癥患者約高2倍，且風險可持續(xù)至術(shù)后7 W，考慮與圍手術(shù)期廣泛的組織血管損傷，長時間制動、術(shù)中術(shù)后出血或脫水、中心靜脈置管等可能導(dǎo)致VTE風險增加相關(guān)。研究表明[6]，乳腺癌者應(yīng)用他莫昔芬治療者血栓栓塞的危險增加1.5～7倍。血管生成抑制藥物如沙利度胺、來那度胺、貝伐單抗等也將增加腫瘤患者VTE風險。對多發(fā)性骨髓瘤患者,使用沙利度胺或來那度胺聯(lián)合激素治療，VTE風險增加2倍。Nalluri等人[7]，一項納入17項共7 956名腫瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗增加腫瘤患者VTE發(fā)生率（RR 1.33）。另有報道[8]，腫瘤患者治療過程中糾正貧血使用促紅生成素、紅細胞輸注及應(yīng)用GM-CSF、G-CSF（884例）等都有可能增加血栓事件。

3　發(fā)病機制

惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的機制十分復(fù)雜，近年來相關(guān)研究顯

示[9-11]，與非腫瘤患者相比，腫瘤患者在血液高凝狀態(tài)、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷、血流淤滯等靜脈血栓形成的3個因素方面都具有特征性。3.1高凝狀態(tài)

腫瘤細胞產(chǎn)生促凝物質(zhì)、分泌細胞因子以及與單核一巨噬細胞、血小板相互作用，激活凝血和纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤患者體內(nèi)呈高凝狀態(tài)[9-11]。腫瘤細胞內(nèi)具有促凝作用的物質(zhì)主要包括組織因子（Tissue Factor，TF）和癌促凝血質(zhì)（Cancer Procoagulant，CP）。TF與V II a結(jié)合觸發(fā)外源性凝血途徑，TF不僅可導(dǎo)致腫瘤細胞微環(huán)境內(nèi)血栓形成，其亦可隨腫瘤細胞表面脫落的膜微粒進入到遠隔器官，從而產(chǎn)生全身的促凝作用[9-10]。當腫瘤細胞與單核-巨噬細胞發(fā)生相互作用后，可釋放出腫瘤壞死因子、白細胞介素，促進內(nèi)皮細胞組織因子的表達，導(dǎo)致蛋白C系統(tǒng)活性下降；當腫瘤患者接受化療、激素治療、放療或腫瘤細胞快速增殖過程中，細胞凋亡相應(yīng)增加，組織因子也被激活。激活的組織因子通過激活凝血因子Ⅶa而進一步激活因子Xa，血栓形成的風險也隨之增加[9-10]。而CP是一種由腫瘤細胞分泌的絲氨酸蛋白酶不依賴于Ⅶa因子，可獨立激活X因子?；熆筛淖兡蜃雍妥匀豢鼓锏乃?，降低纖溶活性和直接損傷內(nèi)皮細胞。例如白血病化療的藥物左旋門冬酰胺酶，消耗了體內(nèi)的門冬酰胺，使體內(nèi)天然抗凝物質(zhì)蛋白C和蛋白S合成減少，致使患者VTE風險增加。

3.2內(nèi)皮損傷

腫瘤直接侵犯血管、外科手術(shù)、腫瘤治療藥物以及留置中心靜脈導(dǎo)管等均可造成血管內(nèi)皮損傷。抗腫瘤藥物會造成血小板激活和聚集，間接或直接造成血管內(nèi)皮損傷。此外，患者化療次數(shù)增多往往選擇中心靜脈導(dǎo)管或深靜脈置管，可引誘發(fā)血栓形成，0.3%～28%的患者發(fā)生VTE，部分會引起PE[11]。

3.3靜脈血流淤滯

腫瘤患者因手術(shù)、全身衰竭等原因長期臥床和（或）腫瘤本身壓迫靜脈可使靜脈血流緩慢、使激活的凝血因子不易被血流稀釋和清除，纖維蛋白容易形成，血液黏滯度增加而導(dǎo)致靜脈血流緩慢淤滯，進而血栓形成。

4　惡性腫瘤患者VTE的診斷

惡性腫瘤患者VTE的臨床表現(xiàn)多不典型，缺乏特異性，且因老年患者居多，有較多心肺基礎(chǔ)疾病存在，極易誤診、漏診。若腫瘤患者存在多種發(fā)生VTE的危險因素，如肢體不對稱性腫脹、大腿或腓腸肌部位不適、肢體局部皮膚溫度升高、靜脈走行部位壓痛等臨床表現(xiàn)時，應(yīng)高度警惕DVT；若出現(xiàn)突發(fā)原因不明的呼吸困難／低氧血癥、暈厥、低血壓／休克、心臟驟停或胸痛、咯血、X線胸片顯示肺部陰影和胸腔積液，或嚴重程度與基礎(chǔ)疾病不平行，應(yīng)高度警惕PE。由于腫瘤患者體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，血漿D-二聚體往往異常升高，對于急性VTE的診斷價值有限，但其具有較強的陰性預(yù)測值。另外有研究對疑診VTE的血流動力學不穩(wěn)定危重患者首選床旁下肢靜脈超聲和超聲心動圖檢查[12]。心臟超聲可顯示大面積PE出現(xiàn)的一些征象如右心室擴大、肺動脈擴張、肺動脈收縮壓大于90 mm Hg；若無陽性發(fā)現(xiàn)，對仍疑診VTE的患者可選擇CT肺動脈造影（CTA）及CT靜脈造影（CTV）。CTA對于臨床評估高度、中度可疑的PE，陽性預(yù)測值為96.92%，對于低度疑似PE患者陰性預(yù)測值為96%[13]。而CTV在顯示髂靜脈、腔靜脈等深靜脈方面優(yōu)于超聲檢查。對于有腎功能不全或碘造影劑過敏的患者，可采用磁共振肺動脈造影及靜脈造影。對經(jīng)上述無創(chuàng)檢查仍不能確診的可疑PTE患者才考慮進行肺動脈造影，以確診或排除PTE。

5　惡性腫瘤患者VTE的治療

惡性腫瘤患者VTE的治療目標首先是防止急性PE造成死亡，預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，預(yù)防遠期并發(fā)癥如肺動脈高壓，改善生活質(zhì)量[14]。治療需啟動盡快、合理抗凝藥治療?？鼓幬锇ㄆ胀ǜ嗡兀║FH）、低分子肝素（LMWH）、Fondaparinux（直接Xa因子抑制劑）及VitK拮抗劑等。薈萃分析結(jié)果顯示低分子肝素（LMWH）皮下注射治療VTE至少與普通肝素（UFH）靜脈注射同樣安全、有效，且LMWH治療時不需常規(guī)進行血液指標監(jiān)測，肝素誘導(dǎo)的血小板減少也少見[15]。癌癥患者使用華法林治療給藥困難、難于監(jiān)測，且可與多種藥物相互作用影響，增加VTE復(fù)發(fā)風險及出血并發(fā)癥。研究顯示使用華法林后其中21%的腫瘤合并VTE患者復(fù)發(fā)，13%患者會出現(xiàn)大出血[16]。對合并VTE的腫瘤患者應(yīng)用LMWH或口服維生素K拮抗劑長期進行抗凝治療的幾項隨機臨床試驗，結(jié)果表明，LMWH治療組VTE的復(fù)發(fā)率可能更低，兩組患者出血的發(fā)生率或病死率差異無統(tǒng)計學意義[17]。研究發(fā)現(xiàn)除抗凝作用外，LMWH可能具有調(diào)節(jié)腫瘤生長、增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移和血管生成等抗癌作用。因此有人推測抗凝治療可以改善惡性腫瘤患者的生存率，長療程抗凝的治療可能使腫瘤患者獲益。但Kuderer等人[18]，一項納入11項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)抗凝劑尤其低分子肝素，雖可以改善無VTE惡性腫瘤患者的1年生存率，但增加出血并發(fā)癥風險。目前LMWH常成為惡性腫瘤VTE患者初始抗凝治療的首選藥物。美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）[19]2015年制定的惡性腫瘤患者VIE的防治指南推薦：明確合并VTE的腫瘤患者抗凝治療時，最初5～10 d首選LMWH；長期抗凝治療首選MWH，至少治療6個月；對于有轉(zhuǎn)移癌或接受化療的腫瘤患者，只要腫瘤未消除，6個月后仍應(yīng)繼續(xù)抗凝治療?？鼓委熯^程中，需加強監(jiān)測有無出血征象。對于有抗凝禁忌證的患者或足療程LMWH抗凝治療后，VTE復(fù)發(fā)的患者可考慮放置可回收性腔靜脈濾器，但不推薦常規(guī)使用?，F(xiàn)有的一項關(guān)于下腔靜脈濾器的隨機研究發(fā)現(xiàn)，其可降低PE，但反而增加DVT的發(fā)生率且不改善生存率[20]。惡性腫瘤并發(fā)VTE治療后復(fù)發(fā)率較高，尤其是1年內(nèi)，抗凝治療的持續(xù)時間取決于VTE的復(fù)發(fā)風險，但療程存在爭議，尚缺乏充足的循證醫(yī)學證據(jù)。因為大部分關(guān)于VTE抗凝研究多將腫瘤患者排除，在臨床實踐中，療程的長短需要結(jié)合患者治療意愿、預(yù)期壽命、生活質(zhì)量、腫瘤治療期間VTE發(fā)生風險因素變化等。新型抗凝藥物Xa因子抑制劑及凝血酶抑制劑的出血風險降低且治療效果肯定，不受食物影響，不需要監(jiān)測INR，具有良好應(yīng)用前景，包括凝血酶直接抑制劑（達比加群），和FXa抑制劑（Rivaroxaban, Apixaban），其抗凝治療時間也需權(quán)衡藥物治療效果，具體維持時間及劑量仍需大規(guī)模的臨床研究結(jié)果的證實[1]。

6　惡性腫瘤患者VTE的預(yù)防

目前國際上權(quán)威均推薦對于所有接受惡性腫瘤相關(guān)大手術(shù)的

患者常規(guī)進行VTE的預(yù)防。物理預(yù)防與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用可提高有效率，但不推薦單獨應(yīng)用物理預(yù)防，除非有活動性出血等抗凝禁忌證。一項針對接受腹部惡性腫瘤手術(shù)患者的隨機雙盲試驗結(jié)果顯示，術(shù)后伊諾肝素抗凝預(yù)防4 W組與抗凝預(yù)防1 W組相比，患者發(fā)生VTE相對危險降低60%，且不增加大出血的風險[21]。NCCN指南[22]及ASCO指南均推薦對于接受腹部（腹腔鏡手術(shù)、腹腔鏡檢查或開胸術(shù)時間超過30 min時）或盆腔手術(shù)和（或）有其他高危因素（如既往VTE病史）的患者，抗凝預(yù)防延長至術(shù)后4 W。Rasmussen等的研究顯示[23]，對于接受手術(shù)的腫瘤患者，延長術(shù)后的抗凝預(yù)防時間至2～4 W更為有效。對惡性腫瘤行手術(shù)治療者，應(yīng)進行術(shù)前VTE危險性評估，高?；颊邞?yīng)予以及時預(yù)防性抗凝治療，以避免圍手術(shù)期VTE的發(fā)生。術(shù)后抗凝藥的使用時間最少7～10天；對于肥胖、有既往VTE史的腹腔或盆腔手術(shù)患者或術(shù)后有殘留病灶的患者，抗凝藥的使用時間可延長到4 W。MEDENOX、PREVENT研究分別顯示[24-25]，伊諾肝素、達肝素鈉在降低包括腫瘤患者在內(nèi)住院患者VTE方面優(yōu)于對照安慰劑組，而在不良事件發(fā)生率方面無差異。TOPIC-1、TOPIC-2分別研究納入353名遠處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者和547名晚期肺癌患者，舍托肝素組的VTE發(fā)生率與安慰劑無明顯差異，但在大出血發(fā)生率高于對照組[26]。PROTECHT研究顯示[27]，那曲肝素與安慰劑相比，血栓事件的發(fā)生率治療組為2.0%，安慰劑組為3.9%。一項納入676例腫瘤合并VTE患者，關(guān)于LMWH和口服抗凝藥預(yù)防靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的多中心、隨機、開放性試驗表明，與口服抗凝藥相比，達特肝素可將血栓復(fù)發(fā)的風險降低52%（P=0.001 7）。大出血和其他出血事件的發(fā)生率，兩組無顯著差異；總體病死率兩組亦無顯著差異。將患者分為有轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組，轉(zhuǎn)移組在病死率無差別；但無轉(zhuǎn)移組，達特肝素總病死率降低。對于哪些高危人群能從預(yù)防性抗凝治療中獲益仍需進一步的研究證實。一項納入676例腫瘤合并VTE患者，關(guān)于LMWH和口服抗凝藥預(yù)防靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的多中心、隨機、開放性試驗表明[28]，一項納入676例腫瘤合并VTE患者，關(guān)于LMWH和口服抗凝藥預(yù)防靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的多中心、隨機、開放性試驗表明[28]，植入下腔靜脈濾器能有效預(yù)防存在抗凝禁忌患者和抗凝治療無效患者致命性PE的發(fā)生，但應(yīng)以臨時濾器或可回收型濾器為首選。

7　結(jié)論

隨著研究的不斷深入，VIE與惡性腫瘤之間的關(guān)系被逐步闡明。惡性腫瘤患者VTE的診斷、治療、預(yù)防策略也取得了令人鼓舞的進展。目前我國尚缺乏對于腫瘤患者合并VTE的大規(guī)模的流行病學資料及其防治措施的研究，臨床醫(yī)師對惡性腫瘤患者容易發(fā)生VTE尚缺乏足夠的認識，VTE預(yù)防性抗凝不足的原因是擔心抗凝治療過程中增加出血并發(fā)癥以及低估VTE發(fā)生風險可能。對于惡性腫瘤患者進行VTE風險評估分層，注意觀察臨床上VTE的蛛絲馬跡，認真權(quán)衡抗凝等治療風險和獲益問題，結(jié)合患者的病情施行個體化治療，及時作出合理的診治策略，從而降低惡性腫瘤患者VTE發(fā)生率、提高診斷率及改善腫瘤患者預(yù)后。

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·臨床分析·

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.26.053

【文章編號】1674-9308（2015）26-0074-04

【文獻標識碼】B

【中圖分類號】R73