對(duì)立的雙生子：基于疼痛的安慰劑效應(yīng)和反安慰劑效應(yīng)機(jī)制*

鄧瀟斐 羅 非 郭建友

(1中國(guó)科學(xué)院心理研究所 心理健康院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100101) (2中國(guó)科學(xué)院大學(xué), 北京 100049)

1 介紹

安慰劑(Placebo, 拉丁文, I will please)一詞最早出現(xiàn)于5世紀(jì)初期, 源于St Jerome在將圣經(jīng)從希伯來(lái)原文翻譯成拉丁文的過(guò)程中, 把第 116篇贊美詩(shī)的第9行的第1個(gè)單詞誤譯成Placebo。到了13世紀(jì), 由于當(dāng)時(shí)葬禮上雇傭的哭喪者經(jīng)常唱誦這錯(cuò)譯的第9行, 于是人們開(kāi)始用placebo來(lái)形容用于取悅他人的虛假行為(Finniss, Kaptchuk,Miller & Benedetti, 2010)。1955 年, Henry Beecher發(fā)表了他的經(jīng)典著作《強(qiáng)大的安慰劑》, 宣稱(chēng)35%的患者能從安慰劑治療中獲益, 引起了公眾對(duì)安慰劑效應(yīng)的廣泛關(guān)注。目前對(duì)于安慰劑效應(yīng)的應(yīng)用主要集中在臨床實(shí)驗(yàn)和新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域, 將安慰劑控制組應(yīng)用于隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn), 以排除心理因素對(duì)治療手段或者藥物的實(shí)際效果的影響。與此同時(shí), 安慰劑效應(yīng)本身作為一種研究心理對(duì)神經(jīng)生理調(diào)節(jié)作用的重要模型, 也得到了日益密切的關(guān)注。

與此同時(shí), 一個(gè)與安慰劑效應(yīng)性質(zhì)完全相反的效應(yīng)亦存在——反安慰劑效應(yīng)(Nocebo effect)。反安慰劑(Nocebo)一詞來(lái)源于拉丁文“I shall harm”, 又名消極安慰劑或陰性安慰劑(Negative placebo), 最初由Walter Kennedy (1961)提出, 可以使用檢測(cè)安慰劑效應(yīng)相同的方法檢測(cè)出來(lái)。例如在早期的臨床試驗(yàn)中, 讓一組病人服用惰性藥物并對(duì)藥物給予負(fù)面評(píng)價(jià), 會(huì)出現(xiàn)病情惡化的現(xiàn)象。這個(gè)是由于接受藥物的病人對(duì)于藥物的效力抱有消極的預(yù)期, 從而產(chǎn)生了反安慰劑效應(yīng)。與安慰劑效應(yīng)相比, 反安慰劑效應(yīng)獲得的關(guān)注要少得多, 因此我們對(duì)它依舊知之甚少。

安慰劑和反安慰劑效應(yīng)已被證實(shí)能對(duì)多種疾病障礙和感覺(jué)刺激產(chǎn)生影響, 譬如帕金森病(Keitel et al., 2013; Benedetti et al., 2003)、腸胃疾病(Lee,Hsieh, Lu, Yeh, & Tu, 2012; Musial, Klosterhalfen,& Enck, 2007)、疲憊(Pollo, Carlino & Benedetti,2008)、疼痛(Colloca & Grillon, 2014)、瘙癢(Bartels et al, 2014; Van Laarhoven et al.,2011)等, 目前對(duì)安慰劑和反安慰劑效應(yīng)的研究主要集中于疼痛領(lǐng)域, 這是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)性疼痛刺激具有可控、無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn), 被認(rèn)為是研究安慰劑和反安慰劑效應(yīng)的最好實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?Colloca, Sigaudo, & Benedetti, 2008)。本文綜述了目前主要來(lái)自疼痛領(lǐng)域的關(guān)于安慰劑和反安慰劑的研究成果, 以期有助于揭示二者的作用機(jī)制和內(nèi)在聯(lián)系, 為臨床研究、新藥開(kāi)發(fā)提供指導(dǎo)。

2 心理機(jī)制

2.1 條件反射

條件化是建立安慰劑和反安慰劑效應(yīng)的重要方法, 通過(guò)將條件刺激(如藥片的形狀和顏色)與無(wú)條件刺激(如藥片的有效藥理作用)進(jìn)行多次聯(lián)結(jié)后, 使得條件刺激單獨(dú)出現(xiàn)就能誘發(fā)與有效藥物接近甚至相同的效果, 即產(chǎn)生安慰劑/反安慰劑效應(yīng)。Voudouris, Peck和Coleman (1985)首先將條件化方法應(yīng)用于安慰劑領(lǐng)域的研究, 在實(shí)驗(yàn)前階段, 先對(duì)被試施予傷害性電刺激以檢測(cè)其痛閾;在調(diào)整階段, 給被試皮膚上涂抹一種惰性藥膏,同時(shí)偷偷降低刺激強(qiáng)度, 造成“藥膏具有鎮(zhèn)痛作用”的假象; 正式實(shí)驗(yàn)時(shí), 在被試的同一皮膚區(qū)域涂抹上述藥膏, 并給予原始強(qiáng)度的電刺激。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 與在調(diào)整階段中給予惰性藥膏但沒(méi)有建立條件反射的一組相比, 在建立起條件反射的一組中, 藥膏表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。該結(jié)果表明通過(guò)將降低的刺激強(qiáng)度和惰性藥膏建立聯(lián)結(jié)可以使藥膏產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用, 即安慰劑效應(yīng)。

同樣的條件化手段也可以應(yīng)用于反安慰劑的研究, 例如, Jensen等(2012)通過(guò)將有差異的提示圖片與強(qiáng)度不同的熱痛刺激進(jìn)行反復(fù)結(jié)合, 形成條件化。當(dāng)呈現(xiàn)低強(qiáng)度熱痛刺激的提示時(shí)給予中等強(qiáng)度的刺激, 會(huì)引起鎮(zhèn)痛效應(yīng), 即產(chǎn)生安慰劑效應(yīng); 當(dāng)呈現(xiàn)高強(qiáng)度熱痛刺激的提示時(shí)給予中等強(qiáng)度的刺激時(shí), 會(huì)引起痛敏效應(yīng), 即產(chǎn)生反安慰劑效應(yīng)。值得關(guān)注的是, 在該研究的另一組實(shí)驗(yàn)中, 提示圖片呈現(xiàn)后12 ms立即會(huì)被掩蔽物遮擋,使得被試無(wú)法有意識(shí)地識(shí)別出可視線索, 在這種情況下, 依然出現(xiàn)了顯著的安慰劑和反安慰劑效應(yīng), 由此可見(jiàn)條件化在安慰劑和反安慰劑形成中的重要作用。

2.2 預(yù)期

預(yù)期(expectancy)是憑借經(jīng)驗(yàn)推測(cè)某種結(jié)果或某種期待中的效應(yīng)發(fā)生的可能性, 是介導(dǎo)安慰劑和反安慰劑效應(yīng)的重要心理因素。影響預(yù)期的因素有很多, 譬如暗示(Pollo et al., 2001; Gracely,Dubner, Deeter, & Wolskee, 1985)、醫(yī)患關(guān)系(Klinger,Colloca, Bingel, & Flor, 2014; Benedetti, 2013;Kaptchuk et al., 2008)、先前經(jīng)驗(yàn)(Colloca, &Benedetti, 2009; Price, Finniss, & Benedetti, 2008;Colloca et al., 2008; Colloca & Benedetti, 2005)等。

暗示可以分為語(yǔ)言暗示和非語(yǔ)言暗示。通過(guò)給被試以積極或消極的指導(dǎo)語(yǔ), 可以產(chǎn)生相應(yīng)的預(yù)期, 從而引發(fā)癥狀的減輕或加重, 這在很多研究中已經(jīng)得到印證(Keitel et al., 2013; Van Laarhoven et al., 2011; Pollo et al., 2001)。Gracely 等(1985)發(fā)現(xiàn)增加醫(yī)生的治療信心會(huì)影響安慰劑的鎮(zhèn)痛效果, 即使醫(yī)生并沒(méi)有將這一想法用言語(yǔ)或其他方式傳遞給患者, 這在一定程度上體現(xiàn)了非言語(yǔ)暗示的作用。

其次, 良好的醫(yī)患關(guān)系也有助于患者對(duì)治療效果形成積極正面的預(yù)期(Klinger et al., 2014;Benedetti, 2013), Kaptchuk等(2008)比較了在兩種醫(yī)患關(guān)系下安慰劑治療效果的差異, 發(fā)現(xiàn)與在公事公辦的醫(yī)患關(guān)系環(huán)境下相比, 在醫(yī)患關(guān)系積極融洽的情況下進(jìn)行安慰劑針灸治療的效果要更好,意味著醫(yī)生與患者間的治療性互動(dòng)能夠影響安慰劑的效果。

再次, 有研究者提出安慰劑和反安慰劑效應(yīng)是受先前經(jīng)驗(yàn)影響的學(xué)習(xí)現(xiàn)象(Price et al., 2008;Colloca & Benedetti, 2005), 若被試有過(guò)治療成功或者失敗的記憶, 會(huì)影響被試對(duì)治療結(jié)果的預(yù)期,進(jìn)而影響安慰劑或反安慰劑的效果(Colloca,Sigaudo et al., 2008; Colloca et al., 2008)。例如,Colloca和Benedetti (2006)在一項(xiàng)研究中比較了在藥物有效的先前經(jīng)驗(yàn)下和藥物無(wú)效的經(jīng)驗(yàn)下的安慰劑效應(yīng), 發(fā)現(xiàn)相比后者而言, 前者表現(xiàn)出更強(qiáng)的安慰劑效應(yīng), 且這一效應(yīng)能持續(xù)數(shù)天。此外, 除了親身經(jīng)歷, 對(duì)于安慰劑治療效果的經(jīng)驗(yàn)還可以通過(guò)社會(huì)觀察學(xué)習(xí)獲得(Colloca & Benedetti, 2009;Hunter, Siess, & Colloca, 2014), 這在反安慰劑效應(yīng)的研究(V?gtle, Barke, & Kr?ener-Herwig, 2013;Swider & Babel, 2013)中同樣得到了證實(shí), 說(shuō)明社會(huì)觀察是獲得治療效果預(yù)期的重要途徑。

綜上所述, 預(yù)期和條件化是形成安慰劑和反安慰劑效應(yīng)的兩種重要方式, 預(yù)期被認(rèn)為是有意識(shí)的認(rèn)知加工過(guò)程, 而條件化則被認(rèn)為是無(wú)意識(shí)的過(guò)程。一些研究者試圖探索預(yù)期和條件化在誘導(dǎo)安慰劑和反安慰劑效應(yīng)中的不同之處(Benedetti et al., 2003; Amanzio & Benedetti, 1999; Price &Barrell, 1999)。有研究(Amanzio & Benedetti, 1999)證實(shí)鎮(zhèn)痛預(yù)期觸發(fā)了內(nèi)源性阿片肽的釋放, 而條件化則涉及到不同的子系統(tǒng), 其中阿片條件化(嗎啡)所引起的安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)由內(nèi)源性阿片肽介導(dǎo), 與非阿片條件化(酮咯酸)引發(fā)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)在生理機(jī)制上有所不同。Benedetti等(2003)在安慰劑和反安慰劑效應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn), 無(wú)論是積極預(yù)期還是消極預(yù)期都對(duì)荷爾蒙(生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)醇)的分泌無(wú)效, 但能夠影響疼痛和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn); 與之相反, 利用sumatriptan (5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑, 能夠刺激生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)醇的分泌)建立起的條件反射誘導(dǎo)出的安慰劑效應(yīng)可以顯著降低血液中生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)醇的濃度水平, 且該效應(yīng)不能被負(fù)面預(yù)期所逆轉(zhuǎn)。這一結(jié)果表明, 條件化介導(dǎo)了安慰劑和反安慰劑效應(yīng)中不受意識(shí)控制的生理功能,例如荷爾蒙分泌; 而預(yù)期則介導(dǎo)了其中有意識(shí)的生理過(guò)程, 例如疼痛和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。總之, 預(yù)期和條件化是形成安慰劑和反安慰劑效應(yīng)的兩種途徑,但二者并不是非此即彼的關(guān)系。事實(shí)上, 在臨床實(shí)踐中, 安慰劑/反安慰劑效應(yīng)的引發(fā)往往并不是條件化或者預(yù)期的單獨(dú)作用, 而是二者乃至更多因素的共同作用。

3 生化機(jī)制

3.1 安慰劑鎮(zhèn)痛的生化機(jī)制

疼痛是研究安慰劑/反安慰劑效應(yīng)的重要切入點(diǎn), 關(guān)于安慰劑/反安慰劑效應(yīng)的內(nèi)在生化機(jī)制的關(guān)鍵性突破多來(lái)自于該領(lǐng)域, 因此受到研究者們廣泛的重視。Levine, Gordon和Fields (1978)首次提出了安慰劑的鎮(zhèn)痛作用是由內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)所介導(dǎo)的, 是安慰劑研究領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。其后, Petrovic, Kalso, Petersson和Ingvar (2002)首先采用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)以探索安慰劑鎮(zhèn)痛的神經(jīng)機(jī)制, 通過(guò)檢測(cè)區(qū)域性腦血流(regional cerebral blood flow, rCBF)發(fā)現(xiàn), 由阿片類(lèi)藥物和安慰劑所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)具有相似的腦活動(dòng), 主要體現(xiàn)在前扣帶回喙部(rACC)和腦干活動(dòng)水平的增加。該結(jié)果在后來(lái)的神經(jīng)影像學(xué)研究中得到了進(jìn)一步的證實(shí), 為阿片系統(tǒng)在安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)中的參與提供了強(qiáng)有力的證據(jù)(Eippert et al., 2009;Kong et al., 2008; Bingel, Lorenz, Schoell, Weiller,& Büchel, 2006; Zubieta et al., 2005; Wager et al.,2004)。隨著安慰劑機(jī)制研究的深化, Petrovic等(2010)指出阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥和安慰劑鎮(zhèn)痛的機(jī)制并非是完全相同的, 阿片鎮(zhèn)痛是通過(guò)調(diào)控下行疼痛抑制通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的, 而安慰劑鎮(zhèn)痛則是基于新皮層自上而下的機(jī)制。

μ阿片受體在安慰劑效應(yīng)中有著極其重要的地位, 很多研究者(Qiu, Wu, Xu, & Sackett, 2009;Scott et al., 2007; Wager, Scott, & Zubieta, 2007;Zubieta et al., 2005; Petrovic et al., 2002)在影像學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)疼痛背景下的安慰劑效應(yīng)與腦內(nèi)μ阿片受體的激活程度有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)室在阿片類(lèi)安慰劑鎮(zhèn)痛模型的基礎(chǔ)之上, 通過(guò)在大鼠 rACC腦區(qū)微注射三種主要的阿片受體拮抗劑, 以檢測(cè)其作用的阿片受體, 發(fā)現(xiàn)只有特異性 μ受體拮抗劑CTOP能夠阻斷安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng), 并表現(xiàn)出劑量依賴(lài)效應(yīng)(Zhang, Zhang, Wang, & Guo, 2013)。這表明阿片類(lèi)安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)至少在大鼠中僅僅通過(guò)μ阿片受體介導(dǎo)。

安慰劑效應(yīng)可以分為阿片和非阿片成分, 該理論由 Fields和 Levine (1984)首次提出, 隨后在Amanzio和 Benedetti (1999)的研究中得到證實(shí),通過(guò)條件化、預(yù)期以及二者的結(jié)合作用來(lái)研究不同心理機(jī)制下安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)的生理基礎(chǔ), 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 預(yù)期所引發(fā)的安慰劑鎮(zhèn)痛可以完全被阿片肽拮抗劑納洛酮所阻斷; 利用嗎啡進(jìn)行鎮(zhèn)痛條件化所引起的安慰劑效應(yīng)也可以被納洛酮阻斷; 與之相對(duì)的是, 由非甾體抗炎藥酮咯酸所建立起的條件化所引發(fā)的安慰劑鎮(zhèn)痛不受納洛酮的影響;而將酮咯酸條件化與預(yù)期聯(lián)合作用時(shí)產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可以部分被納洛酮阻斷。這一結(jié)果提示鎮(zhèn)痛預(yù)期觸發(fā)了內(nèi)源性阿片肽的釋放, 而條件化則涉及到不同的子系統(tǒng), 其中阿片條件化(嗎啡)所引起的安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)由內(nèi)源性阿片肽介導(dǎo), 與非阿片條件化引發(fā)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)機(jī)制不同。這一現(xiàn)象在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到了印證(Guo, Wang, & Luo,2010)。在上述研究的基礎(chǔ)上, Benedetti, Amanzio,Rosato和 Blanchard (2011)首次在實(shí)驗(yàn)中證明了rimonabant (大麻素 CB1受體拮抗劑)能夠完全阻斷由非阿片條件化引起的安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng), 提示通過(guò)非阿片條件化建立起的安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能是由內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)所介導(dǎo)的。隨后, Benedett,Thoen, Blanchard, Vighetti和 Arduino (2013)發(fā)現(xiàn)納洛酮和 rimonabant(大麻受體拮抗劑)可以分別不完全地抑制安慰劑的鎮(zhèn)痛效果, 而將二者聯(lián)合使用則能夠完全阻斷安慰劑效應(yīng), 為大麻素在安慰劑效應(yīng)的非阿片成分中的關(guān)鍵性作用提供了有力佐證。除此之外, 安慰劑的其他可能的非阿片機(jī)制將在本節(jié)內(nèi)容的第四部分給予具體闡述。

3.2 反安慰劑痛敏的生化機(jī)制

與安慰劑效應(yīng)獲得的廣泛關(guān)注相比, 少有人愿意將目光駐留在反安慰劑效應(yīng)上, 這使得對(duì)反安慰劑內(nèi)在作用機(jī)制的探索要相對(duì)滯后。Harrington(1999)在他的書(shū)中這樣寫(xiě)道：“在我看來(lái), 只要我們能通過(guò)研究充分了解安慰劑效應(yīng), 便能自然而然地獲知反安慰劑效應(yīng)是如何產(chǎn)生的?！背钟邢嗤^點(diǎn)的研究者曾一度不在少數(shù), 他們認(rèn)為, 安慰劑和反安慰劑就好像同一個(gè)硬幣的正反兩面, 一個(gè)表現(xiàn)為積極的結(jié)果, 另一個(gè)為消極的結(jié)果, 但腦內(nèi)支持這兩個(gè)效應(yīng)的機(jī)制是相同的。然而,Benedetti, Amanzio, Casadio, Oliaro和Maggi (1997)在一項(xiàng)研究中得出了與該觀點(diǎn)相悖的結(jié)論, 該研究結(jié)果顯示, 疼痛背景下的反安慰劑效應(yīng)是由膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)而非內(nèi)源性阿片肽所介導(dǎo)的, 證明反安慰劑是由不同于安慰劑的神經(jīng)機(jī)制所驅(qū)動(dòng)的。

膽囊收縮素是一種腦/腸激素, 其不僅在協(xié)調(diào)胃腸活動(dòng)方面起多種作用, 同時(shí)還作為一種神經(jīng)肽而廣泛地存在于腦內(nèi), 通過(guò)與 CCK-A和CCK-B受體的結(jié)合而在情緒和認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)中起著重要作用。人類(lèi)和動(dòng)物研究均已證實(shí)CCK對(duì)焦慮以及疼痛的調(diào)節(jié)起著重要的作用(Hebb, Poulin,Roach, Zacharko, & Drolet, 2005; Benedetti &Amanzio, 1997)。例如, Andre等(2005)在大鼠的社會(huì)失敗模型的研究中發(fā)現(xiàn), 焦慮會(huì)引起疼痛過(guò)敏,而這種疼痛過(guò)敏可以被 CI-988(CCK-B的選擇性受體拮抗劑)和苯二氮卓類(lèi)抗焦慮藥 chlordiazepoxide所抵消, 暗示CCK可能是處于焦慮和疼痛過(guò)敏反應(yīng)之間的中介變量。該結(jié)果對(duì)反安慰劑的研究有極大的啟發(fā)意義, 之前就有研究者(Benedetti et al., 1997; Benedetti & Amanzio, 1997)懷疑反安慰劑痛敏反應(yīng)是由于對(duì)疼痛的預(yù)期性焦慮, 誘發(fā)了腦內(nèi) CCK的釋放, 從而引起疼痛閾限的下降。Benedetti, Amanzio, Vighetti和Asteggiano (2006)證實(shí)了這個(gè)猜想, 在該研究中作者發(fā)現(xiàn), 苯二氮卓類(lèi)藥物不僅能抵消反安慰劑所導(dǎo)致的痛敏反應(yīng),并可以阻斷典型的由焦慮引起的“下丘腦?垂體?腎上腺素軸” (HPA 軸)的過(guò)度激活; 而 proglumide(CCK受體非選擇性拮抗劑)僅能夠阻斷反安慰劑所引起的疼痛過(guò)敏, 而對(duì)HPA軸的活動(dòng)水平無(wú)影響。作者推論, 對(duì)疼痛的消極預(yù)期導(dǎo)致被試產(chǎn)生焦慮情緒, 焦慮作為上游機(jī)制能夠同時(shí)激活兩條相對(duì)獨(dú)立的下游通路：HPA軸與CCK系統(tǒng), 苯二氮卓類(lèi)藥物作用于焦慮本身, 因此可以同時(shí)抑制這兩條通路的激活, 而proglumide僅作用于CCK系統(tǒng), 因此只阻斷了疼痛過(guò)敏反應(yīng)而不能抑制 HPA軸的過(guò)度激活。該結(jié)果表明CCK系統(tǒng)特異地參與了反安慰劑痛敏效應(yīng)的疼痛成分, 而沒(méi)有參與焦慮成分, 證實(shí)了預(yù)期性焦慮是導(dǎo)致反安慰劑痛敏反應(yīng)的關(guān)鍵因素, 二者之間存在著密切的關(guān)聯(lián)。

有一種理論認(rèn)為在反安慰劑治療下疼痛閾限的降低依賴(lài)于腦干活動(dòng)的增強(qiáng), 該區(qū)域參與了疼痛信號(hào)輸入的調(diào)節(jié)。眾所周知, 在延髓喙端腹內(nèi)側(cè)(RVM, rostroventral medulla)區(qū)域存在著一種啟動(dòng)神經(jīng)元(on-cell), 該神經(jīng)元會(huì)在機(jī)體痛反應(yīng)出現(xiàn)前突然增加放電, 增強(qiáng)傷害性信息的傳遞(Fields, 2004)。由于CCK可以直接激活啟動(dòng)神經(jīng)元(Heinricher & Neubert, 2004), 故有人推測(cè)疼痛背景下的反安慰劑現(xiàn)象是由于延髓處的興奮性神經(jīng)環(huán)路易化了脊髓傳來(lái)的疼痛信號(hào)傳遞, 從而導(dǎo)致疼痛過(guò)敏(Manchikanti, Giordano, Fellows, &Hirsch, 2011)。

3.3 疼痛背景下二者生化機(jī)制的聯(lián)系

眾所周知, CCK是目前已知的效應(yīng)最強(qiáng)的內(nèi)源性抗阿片肽, 而CCK受體與阿片受體在神經(jīng)系統(tǒng)中有著相似的分布, 暗示二者間可能存在著密切的交互作用(Gall, Lauterborn, Burks, & Seroogy,1987; Gibbins, Furness, & Costa, 1987)。當(dāng)內(nèi)源性阿片系統(tǒng)呈現(xiàn)過(guò)度激活狀態(tài)時(shí), 會(huì)觸發(fā)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制, 將促進(jìn)中樞CCK的基因表達(dá)和生物合成(Bertolini, 1995)。因此, CCK和阿片肽在神經(jīng)系統(tǒng)中此消彼長(zhǎng)的相互作用、相對(duì)平衡在決定機(jī)體的疼痛感受中起著關(guān)鍵作用(Xie et al., 2005;Pommier et al., 2002)。先前的研究(Wang, Wang, &Han, 1990)發(fā)現(xiàn)CCK-8可以對(duì)抗μ和κ阿片受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用, 卻不能對(duì)抗 δ激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用, 而前文提到嗎啡條件化引起的安慰劑鎮(zhèn)痛僅由μ阿片受體介導(dǎo), 暗示CCK可能選擇性地參與了安慰劑效應(yīng)。在(Benedetti, 1996; Benedetti,Amanzio, & Maggi, 1995)的安慰劑研究中發(fā)現(xiàn),proglumide能夠增強(qiáng)安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng), 而 CCK-B受體激動(dòng)劑 pentgastrin則會(huì)阻斷對(duì)嗎啡條件化引起的安慰劑鎮(zhèn)痛(Benedetti, Amanzio, & Thoen,2011)。結(jié)合以上所述, 我們可以得出這樣一個(gè)模型：在疼痛背景下, 內(nèi)源性阿片肽和內(nèi)源性膽囊收縮素這兩種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)分別介導(dǎo)了安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)和反安慰劑痛敏效應(yīng)(Enck, Benedetti, &Schedlowski, 2008), 積極的預(yù)期(疼痛減輕)可以激活內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng), 產(chǎn)生安慰劑鎮(zhèn)痛; 消極的預(yù)期(疼痛增加)則會(huì)觸發(fā)內(nèi)源性膽囊收縮素系統(tǒng), 從而引起反安慰劑痛敏(見(jiàn)圖1)。

圖1 安慰劑與反安慰劑對(duì)疼痛的調(diào)節(jié)

3.4 其他

除了阿片肽、大麻素和膽囊收縮素之外, 其他幾種神經(jīng)信號(hào)分子也參與了對(duì)安慰劑/反安慰劑效應(yīng)的調(diào)控, 并且不僅僅局限于疼痛領(lǐng)域。

多巴胺系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)多種認(rèn)知、行為和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能, 尤其在獎(jiǎng)賞機(jī)制中扮演重要角色。一些研究者(de la Fuente-Fernández et al., 2002; de la Fuente-Fernández et al., 2001)在探索帕金森病治療中的安慰劑效應(yīng)的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn), 帕金森病的安慰劑效應(yīng)是由腦內(nèi)紋狀體處的內(nèi)源性多巴胺的釋放所介導(dǎo)的, 并且多巴胺釋放量越大, 安慰劑效應(yīng)越強(qiáng)?？紤]到多巴胺在獎(jiǎng)賞機(jī)制中的作用, 多巴胺的參與應(yīng)該與患者對(duì)獎(jiǎng)賞——即從治療中獲益的期待有關(guān)(de la Fuente-Fernández et al., 2002)。由于患者期待痊愈的心態(tài)在各類(lèi)疾病的治療中廣泛存在, 預(yù)期相關(guān)的多巴胺釋放在各種治療背景下的安慰劑效應(yīng)中可能是一個(gè)普遍現(xiàn)象。該推測(cè)得到了 Scott等人(2008, 2007)研究結(jié)果的支持和補(bǔ)充, 通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描(PET), 發(fā)現(xiàn)當(dāng)被試在安慰劑狀態(tài)下受疼痛刺激時(shí), 會(huì)激活在疼痛相關(guān)腦區(qū)的 μ阿片受體以及伏隔核的多巴胺D2/D3受體; 與此相反, 在反安慰劑條件下, μ阿片受體以及多巴胺受體在上述腦區(qū)都呈現(xiàn)去激活狀態(tài)。這一結(jié)果暗示腦內(nèi)涉及獎(jiǎng)賞和動(dòng)機(jī)神經(jīng)環(huán)路也參與了安慰劑/反安慰劑對(duì)疼痛的調(diào)節(jié)。

催產(chǎn)素(oxytocin)是一種由大細(xì)胞性神經(jīng)分泌細(xì)胞釋放的神經(jīng)激素, 其在共情、信任和社會(huì)學(xué)習(xí)中起了重要作用(Meyer-Lindenberg, Domes,Kirsch, & Heinrichs, 2011), 提高催產(chǎn)素的分泌水平可以幫助社交場(chǎng)合因羞澀而受人冷落之人克服社交羞澀感, 從而使人更加積極地參與社交活動(dòng)。Kessner, Sprenger, Wrobel, Wiech和 Bingel(2013)發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素也參與了安慰劑的鎮(zhèn)痛過(guò)程。在該研究中, 作者通過(guò)鼻腔給被試施以催產(chǎn)素和生理鹽水, 發(fā)現(xiàn)在安慰劑組中, 接受催產(chǎn)素的被試的疼痛強(qiáng)度顯著低于接受生理鹽水的被試, 而在控制組中二者無(wú)差異, 首次證明了催產(chǎn)素能夠有效提高安慰劑效應(yīng)?？紤]到催產(chǎn)素能夠提高共情和信任, 而這些恰恰是構(gòu)成良好的醫(yī)患關(guān)系的要素, 能夠影響安慰劑效應(yīng)的強(qiáng)度(Kaptchuk et al.,2008), 這一結(jié)果的產(chǎn)生可能是因?yàn)榇弋a(chǎn)素增強(qiáng)了實(shí)驗(yàn)參與者對(duì)主試指導(dǎo)語(yǔ)的信任程度, 進(jìn)而影響了安慰劑鎮(zhèn)痛的效果。

環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase, COX)是負(fù)責(zé)合成重要的生物激素——前列腺素(PG, prostaglandins)家族的導(dǎo)介物質(zhì)。當(dāng)身體組織受到某種刺激如外傷、感染時(shí)會(huì)活化環(huán)氧合酶, 使花生四烯酸大量轉(zhuǎn)變?yōu)橹T如 PGE2、PGI2和血栓素(thromboxane)等前列腺素。因此, 環(huán)氧合酶-前列腺素通路在疼痛尤其是炎癥痛的調(diào)控中具有極其重要的地位(Ghilardi, Svensson, Rogers, Yaksh, & Mantyh,2004; Svensson & Yaksh, 2002)。最近在Benedetti,Durando, & Vighetti (2014)的一項(xiàng)研究證明環(huán)氧合酶-前列腺素通路對(duì)安慰劑和反安慰劑效應(yīng)都有調(diào)節(jié)作用。該研究在海拔3500米處進(jìn)行, 在此低壓缺氧的環(huán)境下可能會(huì)誘發(fā)頭痛癥狀。進(jìn)行正式實(shí)驗(yàn)前, 實(shí)驗(yàn)者依據(jù)被試對(duì)高海拔環(huán)境誘發(fā)頭痛的相關(guān)負(fù)面信息了解程度為篩選標(biāo)準(zhǔn)挑選出反安慰劑組和控制組, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 反安慰劑組被試的疼痛發(fā)生概率及其疼痛程度都顯著大于控制組,并且都隨著對(duì)負(fù)面信息了解程度的增加而增加。同時(shí), 被試唾液中前列腺素和血栓素含量都顯著增加, 表明負(fù)面預(yù)期提高環(huán)氧合酶的活性。有趣的是, 對(duì)頭痛患者給予安慰劑治療可以抵消掉低壓缺氧性頭痛中的反安慰劑成分, 并抑制前列腺素的合成。該結(jié)果首次證明了安慰劑和反安慰劑能夠影響前列腺素的合成, 暗示安慰劑效應(yīng)和非甾體類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物可能有著相同的生化通路。

綜上所述, 安慰劑/反安慰劑效應(yīng)受到多種神經(jīng)化學(xué)途徑的調(diào)節(jié), 包括阿片肽、膽囊收縮素、大麻素、多巴胺、催產(chǎn)素以及前列腺素, 這在一定程度上反映了多種心理因素在其中的參與。然而, 目前對(duì)參與安慰劑/反安慰劑的各類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)和信號(hào)因子的研究仍然相對(duì)孤立, 僅從一種神經(jīng)遞質(zhì)或者一種心理機(jī)制出發(fā), 尚不足以對(duì)臨床實(shí)踐中錯(cuò)綜復(fù)雜的現(xiàn)象做出充分解釋。因此, 未來(lái)的研究應(yīng)著眼于整體, 了解各種生化系統(tǒng)在其中的交互作用, 以盡可能獲得安慰劑/反安慰劑效應(yīng)的生化機(jī)制的全貌。

4 正負(fù)性預(yù)期調(diào)節(jié)疼痛的腦機(jī)制

4.1 安慰劑鎮(zhèn)痛相關(guān)腦區(qū)

有人認(rèn)為, 安慰劑效應(yīng)僅僅是一種報(bào)告偏差。事實(shí)真是如此嗎？

神經(jīng)影像學(xué)研究表明, 安慰劑鎮(zhèn)痛時(shí)被試報(bào)告的疼痛評(píng)分減輕往往伴隨著大腦疼痛加工區(qū)域活動(dòng)水平的降低, 包括丘腦(thalamus), 島葉(insula),前扣帶回(ACC)以及軀體感覺(jué)皮層(somatosensory cortex) (Schenk, Sprenger, Geuter, & Büchel, 2014;Wager & Atlas, 2013; Meissner et al., 2011; Lu et al., 2010; Kong et al., 2006; Wager et al., 2004), 而在以臨床病人為被試的安慰劑研究(Price, Graggs,Verne, Perlstein, & Robinson, 2007; Craggs, Price,Verne, Perlstein, & Robinson, 2007)中也發(fā)現(xiàn)了疼痛相關(guān)腦區(qū)的去激活。這些研究證明了安慰劑效應(yīng)并不僅僅是主觀上的疼痛體驗(yàn)上的改變, 而具備客觀的神經(jīng)生理基礎(chǔ)。丘腦作為疼痛信號(hào)上行傳導(dǎo)通路的中轉(zhuǎn)站, 其在安慰劑鎮(zhèn)痛過(guò)程中活動(dòng)水平的降低(Geuter, Eippert, Hindi Attar, & Büchel,2013; Kong et al., 2006; Wager et al., 2004 )暗示疼痛信號(hào)的抑制可能發(fā)生在疼痛信息加工更早期階段。

安慰劑效應(yīng)依賴(lài)于腦內(nèi)自上而下的認(rèn)知調(diào)節(jié)機(jī)制, 涉及到皮層-邊緣系統(tǒng)-腦干的多個(gè)腦區(qū)的激活, 其中以下幾個(gè)腦區(qū)在多個(gè)研究中被反復(fù)提及——背外側(cè)前額葉(DLPFC)、前扣帶回嘴側(cè)(rACC)和中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)(PAG) (Kong et al.,2006; Bingel et al., 2006; Wager et al., 2004; Petrovic et al., 2002)。在疼痛的研究中, 這一調(diào)節(jié)機(jī)制被認(rèn)為是由內(nèi)源性阿片系統(tǒng)所驅(qū)動(dòng)的(Eippert et al.,2009; Kong et al., 2006; Bingel et al., 2006; Zubieta et al., 2005; Petrovic et al., 2002), 疼痛相關(guān)的認(rèn)知信號(hào)可以激活皮層和腦干的阿片網(wǎng)絡(luò), 并且rACC和 PAG的活動(dòng)有很高的一致性, 暗示下行的 rACC/PAG/RVM 疼痛調(diào)制通絡(luò)可能參與安慰劑鎮(zhèn)痛。此外, 來(lái)自影像學(xué)研究也肯定了諸如眶額(OFC) (Wager et al., 2007; Wager et al., 2004)、島葉(Kong et al., 2006; Wager et al., 2007)等皮層以及杏仁核(amygdala) (Craggs, Price, Perlstein,Nicholas Verne, & Robinson, 2008; Bingel et al.,2006)、伏隔核(NAc) (Scott et al., 2007, 2008;Zubieta et al., 2005)、腦橋(Pons) (Bingel et al.,2006; Wager et al., 2004; Petrovic et al., 2002)等皮下結(jié)構(gòu)在疼痛預(yù)期中的作用。進(jìn)一步的功能連接分析揭示了在安慰劑條件下一些腦區(qū)間存在著功能耦合, 例如鎮(zhèn)痛預(yù)期在DLPFC啟動(dòng)(Lui et al.,2010)并與 ACC產(chǎn)生聯(lián)結(jié)(Derbyshire, & Oakley,2013; Petrovic et al., 2010; Wager et al., 2007;Craggs et al, 2007), 根據(jù)二者聯(lián)結(jié)的強(qiáng)度能夠預(yù)測(cè)安慰劑效應(yīng)的大小。

前額葉被認(rèn)為是預(yù)期調(diào)節(jié)疼痛體驗(yàn)的觸發(fā)機(jī)制。利用經(jīng)顱磁(TMS)刺激(Krummenacher, Candia,Folkers, Schedlowski, & Sch?nb?chler, 2010)對(duì)前額葉進(jìn)行暫時(shí)性抑制, 以及在阿爾茲海默癥研究(Benedetti, Arduino et al., 2006)中患者額葉的退行性變化都能導(dǎo)致安慰劑鎮(zhèn)痛效果的削減乃至完全喪失, 足可見(jiàn)前額葉的作用不可或缺。值得注意的是, 前額葉在安慰劑效應(yīng)中的激活可能存在時(shí)間上的特異性, 有些功能成像研究(Derbyshire &Oakley, 2013; Lui et al., 2010; Watson et al., 2009;Wager et al., 2004)更是把前額葉的激活鎖定在對(duì)傷害性刺激的預(yù)期而非感受階段, 其中DLPFC和OFC的BOLD信號(hào)在疼痛刺激來(lái)臨前的預(yù)期階段的顯著增強(qiáng)被廣泛地報(bào)道。Petrovic等(2010)認(rèn)為前額葉負(fù)責(zé)對(duì)預(yù)期發(fā)生的傷害與錯(cuò)誤信號(hào)的編碼,阿片鎮(zhèn)痛是預(yù)期的傷害和疼痛輸入相符, 而安慰劑是預(yù)期和疼痛輸入不符合(incongruent), 這種不相符將會(huì)以某種錯(cuò)誤信號(hào)的形式表現(xiàn)出來(lái), 這與外側(cè)眶額皮層的激活相關(guān), 并安慰劑特異地投射到ACC進(jìn)而激活下行的阿片系統(tǒng)。

ACC是和疼痛、情緒相關(guān)的重要腦區(qū), 在編碼痛情緒中具有樞紐地位——它與多個(gè)腦區(qū)有大量的纖維聯(lián)系, 包括丘腦、島葉、后扣帶皮層和前額葉, 使得疼痛的軀體感覺(jué)、認(rèn)知過(guò)程、注意及初步的情緒機(jī)制在此整合(Price & Bushnell,2004)。早期的行為學(xué)和電生理研究都證實(shí),作為痛覺(jué)中樞的ACC腦區(qū)廣泛參與了預(yù)期過(guò)程。近年來(lái)的神經(jīng)影像學(xué)研究(Kong et al., 2006;Wager et al.,2004; Petrovic et al., 2002)觀察到 ACC, 尤其是rACC在安慰劑相關(guān)的預(yù)期活動(dòng)中被激活。進(jìn)一步的功能連接分析揭示了ACC的激活與腦干(PAG、Pons)活動(dòng)存在共變關(guān)系(Eippert et al., 2009; Wager et al., 2007; Bingel et al., 2006; Petrovic et al., 2002),證明 ACC參與了安慰劑對(duì)疼痛的自上而下的認(rèn)知調(diào)控, 并在其中起到了關(guān)鍵作用。所以說(shuō), 在安慰劑相關(guān)的腦活動(dòng)中, ACC通過(guò)對(duì)腦干的投射,對(duì)疼痛信息施加一個(gè)阿片依賴(lài)的下行抑制, 繼而影響了疼痛加工的更早期階段(例如 RVM,脊髓),從而緩解疼痛。

我們嘗試著對(duì)安慰劑效應(yīng)做出一個(gè)較為完整的解釋?zhuān)簩?duì)疼痛刺激的預(yù)期加工起始于前額葉,并通過(guò)阿片依賴(lài)的信號(hào)發(fā)放, 投射到 ACC, 該區(qū)域可通過(guò)投射參與疼痛下行控制系統(tǒng)的更低部分(更低部分包括下丘腦、PAG、RVM), 這些部分會(huì)對(duì)脊髓的疼痛加工施加一個(gè)阿片相關(guān)的抑制性影響, 導(dǎo)致輸入到丘腦和皮層的疼痛信號(hào)減弱, 使得疼痛加工相關(guān)腦區(qū)去激活, 進(jìn)而降低疼痛體驗(yàn)。

4.2 反安慰劑痛敏相關(guān)腦區(qū)

相比較安慰劑的研究而言, 反安慰劑相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)研究起步較晚, 也相對(duì)稀缺, 但這并不妨礙我們對(duì)其神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行嘗試性的初步闡述。作為預(yù)期調(diào)節(jié)疼痛的另一方向, 反安慰劑在神經(jīng)機(jī)制上與安慰劑存在著很多相同之處。例如在一項(xiàng)PET研究中, Scott等(2008)發(fā)現(xiàn)安慰劑與反安慰劑的神經(jīng)活動(dòng)在空間上的重疊, 以及相關(guān)腦區(qū)在激活方向上的對(duì)立——安慰劑的鎮(zhèn)痛效果伴隨著 μ阿片受體在前扣帶回(ACC)、眶額皮層(OFC)、島葉(IC)、伏隔核(NA)、杏仁核和中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)(PAG)的激活, 以及多巴胺受體在伏隔核的激活。相反, 在反安慰劑作用下, μ阿片受體在上述腦區(qū)以及多巴胺受體在伏隔核處都呈現(xiàn)去激活狀態(tài)。這一結(jié)果似乎對(duì)進(jìn)行反安慰劑研究的必要性提出了挑戰(zhàn), 因?yàn)榧热欢咴谏窠?jīng)機(jī)制上是一致的, 只不過(guò)表達(dá)的方向相反, 那么大量的、成熟的安慰劑研究成果已經(jīng)足以為反安慰劑的內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制提供證據(jù)。對(duì)此, 有研究者(Kong et al., 2008)對(duì)Scott等的研究結(jié)果提出了質(zhì)疑, 他們認(rèn)為該研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)似乎是以驗(yàn)證安慰劑效應(yīng)為出發(fā)點(diǎn), 而并沒(méi)有真正地引起反安慰劑效應(yīng), 因此其反安慰劑相關(guān)結(jié)果的意義是有待商榷的。同年, Kong等(2008)在反安慰劑的fMRI研究中發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)(疼痛的情感-認(rèn)知通路)的優(yōu)先激活, 包括雙側(cè) ACC、島葉、右側(cè)眶額皮層以及右側(cè)前額葉, 這在一定程度上印證了前人(Benedetti et al., 2006)對(duì)焦慮在反安慰劑效應(yīng)中重要作用的描述。然而, 若要證明反安慰劑效應(yīng)在腦活動(dòng)上的確有別于安慰劑效應(yīng), 僅僅是內(nèi)側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)的激活并不具有足夠的說(shuō)服力, 因?yàn)檫@一激活模式在安慰劑的影像學(xué)研究中并不罕見(jiàn)。該研究最重要的發(fā)現(xiàn)是海馬(hippocampus)在反安慰劑條件下特異的激活, 并得到 Bingel等(2011)進(jìn)一步研究的支持, 證明當(dāng)被試處于無(wú)預(yù)期或者正性預(yù)期條件下時(shí), 不能觀察到海馬的激活。海馬作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分, 與情緒加工和記憶編碼緊密相關(guān)。有研究(Ploghaus et al., 2001)發(fā)現(xiàn), 海馬參與了焦慮對(duì)疼痛的調(diào)節(jié), 當(dāng)焦慮增加時(shí), 海馬會(huì)放大疼痛信號(hào)以適應(yīng)可能出現(xiàn)的最壞的結(jié)果。因此, 海馬在反安慰劑中特異的激活和焦慮在消極預(yù)期中的參與是相符的, 并明確了反安慰劑在腦機(jī)制上和安慰劑的不同之處。另一個(gè)值得注意的腦區(qū)是島葉。島葉主要和痛的情緒成分有關(guān), 并參與傷害性刺激引起的內(nèi)臟反應(yīng)以及痛相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶, 屬于內(nèi)側(cè)痛覺(jué)系統(tǒng)(王錦琰, 羅非, 韓濟(jì)生, 2004)。大量研究表明, 當(dāng)被試在安慰劑條件下受到傷害性刺激會(huì)導(dǎo)致島葉的去激活狀態(tài)(Schienle, übel, Sch?nga?ner, Ille, &Scharmüller, 2014; Wager, Atlas, Leotti, & Rilling,2011; Eippert et al., 2009; Kong et al., 2008; Wager et al., 2007; Wager et al., 2004), 被認(rèn)為是安慰劑效應(yīng)最佳的觀測(cè)指標(biāo)之一。與在安慰劑效應(yīng)中恰恰相反的是, 在反安慰劑效應(yīng)中, 消極預(yù)期狀態(tài)下的被試接受疼痛刺激時(shí)島葉的活動(dòng)水平是顯著增加的(Schmid et al, 2013; Rodriguez-Raecke et al.,2010)。例如Schmid等(2013)在內(nèi)臟痛病人的研究中發(fā)現(xiàn), 持有正性預(yù)期的患者相比持中性預(yù)期的患者而言, 其島葉、軀體感覺(jué)皮層和杏仁核呈去激活狀態(tài); 而消極預(yù)期會(huì)增加島葉的激活。島葉的這種激活模式與反安慰劑在軀體痛上的研究結(jié)果相吻合(Kong et al., 2008; Bingel et al., 2011;Rodriguez-Raecke et al., 2010)。因此, 兩種預(yù)期下島葉激活方向上的對(duì)立表明, 島葉是預(yù)期調(diào)節(jié)疼痛的重要敏感腦區(qū), 從其激活方向上可以預(yù)測(cè)疼痛是減輕還是加重。

除此之外, Bingel等(2011)在一項(xiàng)fMRI研究中比較了分別給予不同組的被試對(duì)同一種鎮(zhèn)痛藥物(remifentanil)的積極預(yù)期、無(wú)預(yù)期和消極預(yù)期后,不同組別的被試在應(yīng)對(duì)疼痛時(shí)腦活動(dòng)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 反安慰劑條件下被試的在疼痛相關(guān)腦區(qū)(MCC、島葉、丘腦、SI)的激活水平要顯著大于安慰劑組, 證明二者確實(shí)在疼痛感受上存在差異;而安慰劑組被試在DLPFC、ACC、紋狀體和島蓋的活動(dòng)水平要高于反安慰劑組。此外, 在海馬、杏仁核、MPFC和小腦的激活上, 反安慰劑組的BOLD信號(hào)也要強(qiáng)于安慰劑組。

我們對(duì)上述內(nèi)容做一個(gè)簡(jiǎn)單總結(jié)。首先, 反安慰劑與安慰劑在腦活動(dòng)上存在一定程度的交叉,但具體的激活模式可能有所不同, 例如其在疼痛相關(guān)腦區(qū)激活方向的對(duì)立：在疼痛感受階段, 安慰劑降低痛覺(jué)系統(tǒng)的激活, 而反安慰劑增加疼痛加工區(qū)域的活動(dòng), 這與兩種預(yù)期造成的主觀疼痛感受上的差異以及脊髓上的雙向調(diào)節(jié)是一致的。其次, 海馬在反安慰劑中的激活具有特異性, 表明兩種預(yù)期調(diào)節(jié)疼痛的潛在機(jī)制并非是完全重疊的。最后, 盡管在反安慰劑研究中少有單獨(dú)強(qiáng)調(diào)杏核仁的作用, 但考慮到杏仁核在預(yù)期焦慮和恐懼中的重要參與, 是否其在疼痛背景下的消極預(yù)期中也有特殊地位？這有待未來(lái)研究的檢測(cè)。

4.3 脊髓水平的雙向調(diào)節(jié)

脊髓是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分, 是腦和軀體之間相互傳遞信息的主要通道, 其中包含有攜帶著軀體感覺(jué)(如痛覺(jué))上行到腦的軸突, 因此在傷害性信息的傳遞和調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。由于疼痛的下行抑制系統(tǒng)介導(dǎo)了預(yù)期對(duì)疼痛的調(diào)節(jié)(Eippert et al., 2009; Wager et al., 2004), 很多研究者認(rèn)為疼痛在脊椎水平上的活動(dòng)應(yīng)該會(huì)受到安慰劑/反安慰劑效應(yīng)的調(diào)節(jié)。Matre, Casey和Knardahl(2006)采取了巧妙的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)首次證明了鎮(zhèn)痛預(yù)期能夠影響脊髓的傷害性刺激加工。在該實(shí)驗(yàn)中,通過(guò)對(duì)被試前臂皮膚進(jìn)行持續(xù)五分鐘的接觸性熱刺激, 誘發(fā)被試產(chǎn)生繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏(secondary hyperalgesia) (指局部沒(méi)有病理因素的對(duì)外周刺激的敏感性增高現(xiàn)象, 普遍認(rèn)為是脊椎背角神經(jīng)元的敏化造成的), 隨后對(duì)向?qū)嶒?yàn)組被試介紹一種沒(méi)有實(shí)際作用的磁力鎮(zhèn)痛療法, 并用其給予被試虛假的鎮(zhèn)痛治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 安慰劑能夠顯著減少表現(xiàn)出疼痛過(guò)敏的皮膚的面積, 暗示安慰劑確實(shí)影響了脊椎水平的疼痛加工。此外, Goffaux, Redmond,Rainville和Marchand (2007)的電生理研究也為安慰劑/反安慰劑在脊髓水平的調(diào)控提供了佐證, 他們首先對(duì)被試的腓腸神經(jīng)給予經(jīng)皮電刺激, 記錄其軀體感覺(jué)誘發(fā)腦電位(Somatosensory-evoked brain potentials,簡(jiǎn)稱(chēng)SEP)及主觀疼痛評(píng)分, 并在其股二頭肌處用肌電圖儀(EMG, electromyograph )記錄其誘發(fā)的傷害性脊髓屈肌反射(The nociceptive flexion reflex)的振幅; 接著采用對(duì)抗刺激(counterirritation)的方式(將被試的手浸入冰水里)激活彌漫性傷害抑制性控制(diffuse noxious inhibitory controls, 簡(jiǎn)稱(chēng) DNIC)系統(tǒng), 并告訴其中一組被試把手浸入冰水能有效緩解經(jīng)皮電刺激的疼痛(安慰劑組), 而告訴另一組被試相反的信息, 即對(duì)抗刺激會(huì)加劇疼痛(反安慰劑組), 然后讓兩組對(duì)預(yù)期的疼痛進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果表明, 在皮層水平上, 被試的SEP和主觀評(píng)分都與預(yù)期評(píng)分保持一致; 而在脊髓水平上, 對(duì)抗刺激引發(fā)的 DNIC在安慰劑組極大地抑制了屈肌反射的肌電振幅, 而在反安慰劑組, 屈肌反射的肌電振幅與對(duì)抗刺激程序?qū)嵤┣皼](méi)有差異, 也就是說(shuō), 負(fù)性預(yù)期完全阻斷了DNIC的疼痛抑制作用。該研究證明了安慰劑/反安慰效應(yīng)不僅僅是皮層活動(dòng)的附帶現(xiàn)象, 而且與疼痛的下行抑制系統(tǒng)產(chǎn)生了交互作用, 脊髓在預(yù)期調(diào)節(jié)疼痛過(guò)程中發(fā)揮的作用不容忽視。隨后Goffaux, de Souza, Potvin 和 Marchand (2009)在纖維組織肌痛(fibromyalgia, 簡(jiǎn)稱(chēng) FM, 患者被認(rèn)為存在下行抑制功能的缺失)病人身上重復(fù)了上述實(shí)驗(yàn)步驟, 發(fā)現(xiàn)安慰劑降低了被試的主觀疼痛評(píng)分與 SEP的振幅, 并與預(yù)期評(píng)分顯著相關(guān), 證明了預(yù)期改變了丘腦-皮層的疼痛反應(yīng)。然而, 盡管出現(xiàn)了鎮(zhèn)痛體驗(yàn), 安慰劑組的 FM 病人屈肌反射的振幅反而增加了; 在反安慰劑組, 病人屈肌反射的振幅也增加了, 但是增加的幅度與預(yù)期評(píng)分并不相關(guān)。因此, 在FM病人中, 脊椎的過(guò)度興奮是普遍的, 不能被歸因?yàn)轭A(yù)期效應(yīng)。該研究證明了預(yù)期調(diào)節(jié)疼痛的脊髓成分和脊髓以上成分是可以分離的, 在沒(méi)有脊髓參與的情況下安慰劑依然能夠發(fā)生效應(yīng)。值得注意的是, 該研究并沒(méi)有否定脊髓在安慰劑鎮(zhèn)痛中的作用, 但是確定了脊髓以上機(jī)制已經(jīng)足夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛/痛敏體驗(yàn)。

更直觀的證據(jù)來(lái)源于人類(lèi)脊椎 fMRI的掃描結(jié)果, Eippert, Finsterbusch, Bingel和 Büchel (2009)發(fā)現(xiàn)安慰劑會(huì)在降低主觀疼痛評(píng)分的同時(shí)極大地減少對(duì)應(yīng)受刺激區(qū)域的身體同側(cè)背角的BOLD信號(hào), 并認(rèn)為這種下行的疼痛控制是以門(mén)控的方式由阿片系統(tǒng)所驅(qū)動(dòng)的(Eippert et al., 2009; Eippert,Finsterbusch et al., 2009)。而對(duì)于反安慰劑研究,Geuter和Büchel (2013)用相似的方法發(fā)現(xiàn)反安慰劑操作引起了脊髓C5/C6(對(duì)應(yīng)受刺激區(qū)域的身體同側(cè))的BOLD信號(hào)的強(qiáng)烈激活, 并使疼痛閾限降低。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了預(yù)期的正性和負(fù)性調(diào)節(jié)效應(yīng)從額葉到脊髓的延伸, 并證實(shí)了早期的假設(shè)。綜合這兩個(gè)研究證實(shí)了這樣一個(gè)觀點(diǎn)：自上而下的機(jī)制參與了疼痛加工在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的最早期階段, 安慰劑和反安慰劑在脊椎水平雙向調(diào)節(jié)疼痛。

綜上, 安慰劑/反安慰劑能夠作用于疼痛的下行抑制系統(tǒng), 甚至可以直接影響脊髓背角神經(jīng)元對(duì)傷害性信息的傳遞。也就是說(shuō), 傷害性信息在上傳到達(dá)中樞的疼痛相關(guān)系統(tǒng)之前, 就已經(jīng)受到了調(diào)節(jié)。因此, 心理過(guò)程能對(duì)疼痛的性質(zhì)和強(qiáng)度發(fā)揮巨大的調(diào)制作用。

5 總結(jié)與展望

安慰劑與反安慰劑是預(yù)期的對(duì)立雙生子, 二者的既有共同之處, 也存在種種差異。近10年來(lái),隨著技術(shù)方法的不斷革新以及人們對(duì)于安慰劑和反安慰劑越來(lái)越廣泛的關(guān)注, 使得我們對(duì)于這兩種預(yù)期調(diào)節(jié)方式的了解愈加深刻。在本文中, 我們總結(jié)了安慰劑和反安慰劑的心理機(jī)制和生理機(jī)制, 力求從整體的角度完整地詮釋這種特殊的身心交互現(xiàn)象, 希望能對(duì)進(jìn)一步的科學(xué)研究和臨床治療提供一定的借鑒和指導(dǎo)意義。

疼痛作為一種可控的、無(wú)創(chuàng)的實(shí)驗(yàn)室病理模型, 并且其神經(jīng)機(jī)制已經(jīng)被研究得較為透徹, 因而在安慰劑/反安慰劑的研究中具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)而被頻繁地探討。但不得不說(shuō), 這種優(yōu)勢(shì)同時(shí)也束縛了安慰劑效應(yīng)的研究向其他病理背景的延伸,使得我們對(duì)于疼痛背景之外的安慰劑效應(yīng)缺乏完整的了解, 例如在臨床用藥上也存在著很多針對(duì)不同病理背景的安慰劑/反安慰劑效應(yīng)(心血管藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥、胃腸道用藥, 等等),它們的內(nèi)在機(jī)制又如何呢？和疼痛背景下的安慰劑/反安慰劑效應(yīng)的作用機(jī)制有多大程度的重疊？從目前的研究現(xiàn)狀來(lái)看, 非疼痛背景下的安慰劑/反安慰劑效應(yīng)相關(guān)研究存在以下問(wèn)題：第一, 更多作為一種實(shí)驗(yàn)對(duì)照手段而非研究對(duì)象, 常常被研究者忽略。因此盡管在多種臨床用藥的實(shí)驗(yàn)研究中提及了安慰劑, 其中真正探討安慰劑內(nèi)在機(jī)制的研究卻并不多見(jiàn)。第二, 研究相對(duì)較少, 且分散在各種疾病或感知覺(jué)研究領(lǐng)域中, 難以相互借鑒。第三,研究相對(duì)較膚淺、缺乏相應(yīng)的機(jī)制探討。非疼痛領(lǐng)域的安慰劑/反安慰劑效應(yīng)研究更多是在描述現(xiàn)象, 而缺乏對(duì)該類(lèi)病癥或感知覺(jué)背景下安慰劑/反安慰劑機(jī)制的深入挖掘, 多是淺嘗輒止, 停留在認(rèn)知層面。而在認(rèn)知水平上, 各種疾病或者感知覺(jué)背景中的安慰劑/反安慰劑效應(yīng)的心理機(jī)制在大多數(shù)情況下是缺乏特異性的。所以, 未來(lái)的研究應(yīng)致力于拓展安慰劑/反安慰劑效應(yīng)所針對(duì)的病理或感知覺(jué)背景, 使我們能夠從更全面的角度詮釋這種獨(dú)特的身心交互現(xiàn)象。

同時(shí)必須指出的是, 盡管近年來(lái)關(guān)于預(yù)期調(diào)節(jié)疼痛的研究成果頗豐, 但在其領(lǐng)域內(nèi)仍存在許多問(wèn)題尚未明了。首先, 受到目前實(shí)驗(yàn)技術(shù)的限制, 多數(shù)研究只能看到短時(shí)乃至瞬間的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)放或者腦活動(dòng), 而很多機(jī)制是在更長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)起作用的。未來(lái)的研究應(yīng)該著眼于臨床實(shí)際,確定安慰劑/反安慰效應(yīng)的時(shí)間進(jìn)程及其在更長(zhǎng)的時(shí)間跨度中的形成機(jī)制。其次, 相比較人類(lèi)研究, 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)往往能提供更加獨(dú)特的視角, 安慰劑效應(yīng)在以動(dòng)物為對(duì)象的研究上已經(jīng)取得了一些重要成果(Zhang et al., 2013; Nolan, Price, Caudle,Murphy, & Neubert, 2012; Guo et al., 2009), 而在反安慰劑效應(yīng)中還沒(méi)有起步。但動(dòng)物研究對(duì)于了解安慰劑/反安慰劑效應(yīng)具有深遠(yuǎn)意義, 應(yīng)該加以重視：第一, 反安慰劑效應(yīng)受限于倫理因素, 其臨床研究更加難以展開(kāi), 而在動(dòng)物研究中這一阻力相對(duì)較小; 第二, 對(duì)于一些具有重大臨床意義但缺乏足夠數(shù)量的人類(lèi)被試的疾病的安慰劑/反安慰劑研究, 可以用相對(duì)應(yīng)的動(dòng)物模型代替; 第三,動(dòng)物研究在技術(shù)上的可操作性要大于人類(lèi)研究,為更加深入地挖掘安慰劑/反安慰劑內(nèi)在機(jī)制提供可能?？傊? 未來(lái)的研究應(yīng)該立足于更全面的視角, 力圖使得我們對(duì)于安慰劑和反安慰劑的研究與臨床實(shí)踐和日常生活結(jié)合得更加緊密, 為其提供現(xiàn)實(shí)可靠的幫助和指導(dǎo)。

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