柳美玲，胡士林，王愛華

(1.山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學院山東濰坊261071;2.山東邦基集團飼料有限公司山東淄博255000)

牛免疫抑制性疾病的免疫抑制機理與發(fā)生原因

柳美玲1，胡士林1，王愛華2

(1.山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學院山東濰坊261071;2.山東邦基集團飼料有限公司山東淄博255000)

隨著養(yǎng)牛業(yè)的不斷發(fā)展，疾病因素成為制約健康養(yǎng)殖的重要因素，尤其是免疫抑制性疾病的影響更不容忽視。本文針對牛免疫抑制性疾病的免疫抑制的產生機理和發(fā)生原因進行了綜述，并提出了提高牛體抵抗力的方法，以期對養(yǎng)牛業(yè)的健康發(fā)展有所裨益。

牛；免疫抑制；免疫抑制機理；發(fā)生原因

免疫抑制是動物免疫功能異常的一種表現，是指動物機體在單一或多種致病因素的作用下，免疫系統(tǒng)受到損傷，導致機體暫時性或持久性的免疫應答功能紊亂以及對疾病的高度易感。禽、豬的免疫抑制問題早已被業(yè)界普遍重視，而牛因養(yǎng)殖規(guī)?；潭冗h低于禽和豬，免疫抑制所帶來的危害不如給禽和豬造成的危害顯著，但免疫抑制問題給牛體健康帶來的不良影響是不容忽視的。

造成免疫抑制的因素很多，包括疾病、應激、營養(yǎng)等。由病原微生物感染而引起的免疫抑制尤為嚴重，在這些疾病中，有些具有明顯的臨床癥狀，其危害易被認識到，而有些雖不表現明顯癥狀，但由于造成的免疫抑制使機體免疫力低下，從而造成對多種致病因子易感性增強及疫苗免疫失敗[1]。國外有學者認為，在奶牛分娩前兩個月和分娩后一個月的90 d內，是牛免疫抑制疾病的高發(fā)期，且對牛體健康的影響深遠。

免疫抑制病的致病因素中，疾病因素是養(yǎng)牛生產中難以避免和控制的一大因素，具有免疫抑制作用的常見疾病主要包括：牛傳染性鼻氣管炎、牛白血病、牛病毒性腹瀉黏膜病、牛免疫缺陷病毒感染、牛惡性卡他熱。

1 牛主要免疫抑制性疾病的致病機理

1.1 牛傳染性鼻氣管炎

牛傳染性鼻氣管炎病毒，即1型牛皰疹病毒(bovine herpesvirus-1，BHV-1)，屬于α-皰疹病毒亞科，不發(fā)病時主要潛伏在三叉神經的感覺神經元和扁桃體的淋巴結次發(fā)生中心。目前一共發(fā)現3種基因型：1、1.2a、1.2b。1型病毒通常從感染牛的鼻氣管中分離，并能夠從呼吸道和流產的胎兒中分離；1.2a型病毒主要引起呼吸道疾病、陰道炎、流產和龜頭炎；1.2b型病毒與呼吸道疾病和陰道炎以及龜頭炎有關，但是不會導致流產[2]，致病力最弱。

IBRV原發(fā)感染時，是在體內通過感覺神經纖維進行向心性蔓延，三叉神經節(jié)與腰、薦髓是病毒的潛伏部位，即病毒從三叉神經向鼻黏膜方向蔓延，從腰、薦髓向陰道黏膜方向蔓延。IBRV一旦感染牛后會在牛體內持續(xù)存在，當給感染耐過牛再次投予地塞米松或皮質類固醇等免疫抑制劑時，體內潛伏病毒復活，引起IBR復發(fā)并排毒，但癥狀通常較初次感染牛輕。

BHV-1感染能夠調節(jié)機體的免疫防御系統(tǒng)，使得患畜對細菌等病原體更易感[3]。研究發(fā)現，BHV-1感染后可以降低肺泡巨噬細胞(alveolar macrophages)和多形核中性白細胞(polymorphonuclear neutrophils)的生物學活性[4-5]，也可以使某些特定的淋巴細胞群缺失，還能夠改變白細胞轉運和遷移的特點[6-7]。綜上研究發(fā)現，該病毒感染導致免疫抑制和持續(xù)性感染，但具體原因尚需進一步研究，這也成為該病控制和清除面臨的主要問題。

1.2 牛白血病

牛白血病又名地方流行性牛白血病(enzootic bovine leukosis，EBL)，是由牛白血病病毒感染所引起的牛的一種慢性腫瘤性疾病。牛白血病病毒侵入易感機體后是否發(fā)生腫瘤可能與前病毒的v-onc基因是否整合到宿主細胞的DNA有關。主要靶細胞是B細胞，B細胞是主要的甚至可能是唯一的牛白血病病毒增殖的場所?病的特征是白細胞的異常增生，使骨髓等造血器官成為了累積大量分化不完全的、畸形細胞的細胞庫，這些惡性增生的細胞能自由地循環(huán)于外周血液和淋巴之中，進一步滲透到所有器官的結締組織內繼續(xù)增殖形成腫瘤，演變成惡病質[8]。

目前人們對于BLV感染的致病機理研究還不太透徹，但已知免疫系統(tǒng)在該病的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用[9-10]。許多學者試圖用培養(yǎng)的BLV所制備的疫苗來預防EBL，但均未獲成功。這種情況可能與該病毒所引起的機體免疫狀態(tài)改變有關。潘耀謙等[11]通過對流行性白血病病牛的免疫病理學觀察研究發(fā)現，在病變較輕的病例可看到B淋巴細胞增殖反應，但隨著病情的加重，這種變化逐漸減弱并消失，而T淋巴細胞增殖反應在疾病過程中一直表現很明顯，并隨著B淋巴細胞反應的抑制而有增強的表現。因此認為牛白血病可能是以細胞免疫為主、體液免疫受抑的免疫反應過程，這種免疫狀態(tài)是用疫苗來預防的一個重要障礙。BLV進入牛體后，主要引起牛的B淋巴細胞發(fā)生轉化，使之變?yōu)槟[瘤細胞，正是由于BLV侵害的靶細胞是B淋巴細胞，并能引起其突變，失去正常的分化和功能，所以才導致機體的體液免疫受抑。

1.3 牛病毒性腹瀉黏膜病

免疫抑制在該病發(fā)病機理中起著重要的作用。BVDV感染的P1牛，免疫應答持續(xù)性減弱。此外，許多出生后原發(fā)BVDV感染牛，都出現了免疫抑制[12]。牛病毒性腹瀉黏膜病毒感染動物引起免疫抑制主要通過抑制干擾素產生，降低外周淋巴細胞對各種有絲分裂原的應答，降低循環(huán)B細胞及T細胞的絕對數及T細胞的百分率。損害體液抗體產生，降低單核細胞的趨化性，改變中性粒細胞的功能，損害外周淋巴細胞的免疫球蛋白的分泌，誘發(fā)自發(fā)性菌血癥，損害血液對細菌的清除，有助于其他嗜肺性病原體的繼發(fā)感染。

1.4 牛免疫缺陷病毒感染

牛免疫缺陷病毒（bovine immunode ficiency virus，BIV）屬于反轉錄病毒科慢病毒屬，能引起牛的淋巴結病、淋巴細胞增多癥、中樞神經系統(tǒng)損傷和進行性消瘦等癥狀[13]，并可干擾機體免疫系統(tǒng)功能的正常發(fā)揮。

牛免疫缺陷病毒誘導的濾泡增生可能與抗原-抗體復合物的形成有關。牛免疫缺陷病毒感染早期即可檢測出免疫功能的變化。接種后數月，被感染牛的外周血淋巴細胞對有絲分裂原P0W、ConA和PHA的反應下降一半，在接種后10個月仍然抑制。接種3～4個月CD4+T淋巴細胞發(fā)生選擇性消耗；接種4～5個月ADCC反應明顯減少?？梢娫谂Ｃ庖呷毕莶《靖腥驹缙痣A段，淋巴細胞功能已被損害，但不表現臨床癥狀，也無免疫缺陷病毒引起的繼發(fā)感染和機會性感染[8]。

1.5 牛惡性卡他熱

牛惡性卡他熱病毒屬于，為皰疹病毒科（Herpesviridae）皰疹病毒亞科（Gammaherpesvirinae），捐羚皰疹病毒Ⅰ型（alcelaphine herpesvirus-1）。在感染牛的體內，病毒主要存在于血液、淋巴結、腦、脾臟等組織中。在血液中的病毒與白細胞緊密結合，不易脫離，也不易通過細菌濾器。病毒侵入牛體后，首先侵害淋巴結、脾臟和集合淋巴結的淋巴組織，并在此復制。許多小淋巴細胞被破壞，發(fā)生中心萎縮。這些退行性變化的結果刺激了整個身體的淋巴網絡系統(tǒng)中心，產生中等和大的淋巴細胞。試驗誘發(fā)本病時，發(fā)生白細胞減少，含有病毒的單核細胞進入血液，大多數病牛死亡，極少數能獲得免疫。

2 引起牛免疫抑制的因素

造成牛免疫抑制的誘因主要包括物理環(huán)境因素、化學因素、病原微生物因素、營養(yǎng)因素等，涉及牛場的管理、營養(yǎng)、用藥、防疫等多個方面。

2.1 物理環(huán)境因素

物理環(huán)境因素包括擁擠的圈舍、溫度、轉舍、濕度、通風、光照等應激因素，可以通過改變牛機體神經內分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間的相互作用影響牛的免疫功能而引起免疫抑制，這種免疫抑制通常是可逆的而不易被查覺的。因此，越來越多的學者開始呼吁要對奶牛采取精細化的飼養(yǎng)管理方式。

2.2 營養(yǎng)性因素

奶牛所需要的營養(yǎng)物質包括水、能量、蛋白質、礦物質和維生素等。目前，許多廠家的飼料配方僅依據生長性能來配制，往往忽視對免疫機能的影響。某些維生素（如復合維生素B、維生素C等）和微量元素（如銅、鐵、鋅、硒等）是免疫器官產生免疫應答所必需的物質，若缺乏或過多或各組分間搭配不當，會影響到免疫組織和細胞的正常代謝而間接引起免疫抑制。

維生素A對乳牛非常重要，乳牛自己不能合成維生素A，缺乏維生素A會導致上皮細胞和黏膜角質化，使奶牛易感染疾病。鋅參與多種細胞功能，周平等(1995)報道，缺鋅會特異性地影響胸腺發(fā)育，主要損傷CD4細胞，引起T細胞功能損害。銅缺乏可導致堿性T淋巴細胞缺陷，劉鐵純（1989）報道：機體缺銅會降低血液IgG、IgA和IgM，并可導致抗體生成細胞反應降低。缺鐵時，能直接損傷淋巴細胞合成DNA，抑制抗體生成，鐵含量過高時會抑制細胞的殺菌能力，增加感染的發(fā)病率和嚴重性。維生素E和硒一起發(fā)揮作用，硒可以調節(jié)細胞免疫，增強免疫功能，但其作用機制還有待于深入研究。

2.3 化學因素

某些化學物質，常見的如農藥、疫苗佐劑、霉菌毒素（如黃曲霉素B）、激素、應激、消毒劑、糞污等，可以對牛機體的天然防御屏障和免疫器官造成損害（毒害)，弱化免疫系統(tǒng)的機能，造成免疫抑制。

3 提高牛體免疫力的方法

轉變傳統(tǒng)的養(yǎng)殖理念，樹立以牛為本的理念，對牛場進行精細化的飼養(yǎng)管理，增強牛的舒適度，最大程度提高奶牛的福利，增強牛體的抗病能力，只有健康的牛才能生產出優(yōu)質的牛奶和牛肉。

3.1 科學選擇場址

奶牛場應建在地勢高燥、土質堅實、背風向陽、地下水位在2 m以下的地方修建，可防止飼料發(fā)生霉變和因潮濕環(huán)境引起的各種奶牛疾病。在奶牛場的生產中，保證充足的優(yōu)質水源，遠離屠宰場、肉聯(lián)廠、排污通道和化工廠。

3.2 精細化的飼養(yǎng)管理

奶牛在18～20℃的溫度下是產奶的最適溫度，溫度過高會發(fā)生熱應激，引起母牛分泌激素紊亂，導致代謝失調，患上繁殖疾病。濕度可以影響牛體的熱調節(jié)、健康和生產力，高濕情況下，牛舍內容易滋生病原性真菌、細菌和寄生蟲等，高濕度還會使墊料發(fā)生霉敗，導致奶牛發(fā)生曲霉菌病。通風換氣對于保持牛舍良好的環(huán)境是非常重要的，不論在什么季節(jié)都必須進行的工作，一般認為，牛舍的通風速度以冬季0.3～0.4 m/s，夏季0.8～1.0 m/s為宜。光照可以影響牛的健康及繁殖，在設計牛舍時首先考慮自然光，不僅利于牛的健康生長，還可以節(jié)約能源。此外，牛場還應建立足夠空間的運動場并且搭建涼棚，保證牛的日?；顒恿恳蕴岣吲５淖陨砻庖吡?。

3.3 做好良種選育工作

在不斷降低成本的情況下提高牛的生產性能，改進牛的遺傳品質，重點提高牛體的抗病能力和生產性能，對牛群定期進行疾病監(jiān)測，對于檢測出攜帶免疫抑制性疾病病原的種牛要堅決淘汰，逐步凈化種牛群。

3.4 做好免疫預防工作

根據具體的發(fā)病情況制定合理的免疫程序，選擇優(yōu)質高效安全的疫苗。定期開展抗體水平檢測，發(fā)現問題及時處理，確保牛群健康。

4 小結

研究某些病原體感染后對免疫系統(tǒng)的損害作用，對養(yǎng)殖業(yè)有重要的經濟意義，我們對這種免疫抑制的影響應有充分的認識。盡管免疫抑制存在著很大的潛在威脅，但只要采取合理的綜合性防控措施，就可以最大限度地減少損失。傳染病的防控是多種措施的綜合，目前，用于牛的疫苗種類還比較少，作為畜牧獸醫(yī)從業(yè)者，應該摒棄“疫苗萬能”的防控理念，疫苗僅是綜合防控措施之一，在養(yǎng)牛生產過程中，必須貫徹“及時了解，全面分析，養(yǎng)重于防，防重于治，防治結合”的健康養(yǎng)殖理念。事實上，引起牛發(fā)病的各種因素之間往往相互促進，互為因果，從而使各種疾病的病因變得非常復雜，只有充分增強牛群自身的體質，培育優(yōu)質健康牛群，才能從根本上減少疾病的發(fā)生，提高牛群的生產性能和養(yǎng)牛生產的經濟效益?！觯ň庉嫞豪钣甏龋?/p>

[1] 唐茂恒.煙臺地區(qū)規(guī)模化肉種雞場免疫抑制性疫病的流行病學調查[D].山東泰安.山東業(yè)大學.2010.

[2] D'ARCE R C F,ALMEDIA R S,SILVA T C,et al.Roehe PM and Ams CW.Restriction endonucleases and monoclonal antibody analysis of Brazilian isolates of bovine herpesvirus 1 and 5[J].Veterinary Microbiology,2002,88:315-334.

[3] Hinley S,Hill A B,Srikumaran S.Bovine herpesvirus-1 infection affects the peptide transport activity in bovine cells[J].Virus Res, 1998(53):91-96.

[4] Noel E J,Israel B A,LetchworthⅢG.J,et al.Effects of immunization with bovine herpesvirus-1 glycoproteins on bovine herpesvirus-1-induced alteration of bovine neutrophil chemotatic and anti-Pasteurellahaemolyticaactivities [J].Vaccine,1988(7): 433-440.

[5] Noel E J,Israel B A,LetchworthⅢ,et al.Preincubation of bovine blood neutrophils with bovine herpesvirus-1 does not impair neutrophil interaction with Pasteurella haemolytica A1 in vitro[J].Vet. Immunol.Immunopathol,1988(19):273-284.

[6] Waren L M,Babiuk L A,Campos M.Effects of BHV-1 on PMN adhesion to bovine lung endothelialcells[J].Vet.Immunol.Immunopathol,1996(55):73-82.

[7] Winkler M T,Doster A,Jones C.Bovine herpesvirus 1 can infect CD4 (+)T lymphocytrs and induce programmed cell death during acute infection of cattle[J].Virol,1999(73):8657-8 668.

[8] 鄭世軍，宋清明.現代動物轉染病學[M].北京:中國農業(yè)出版社, 2013.

[9] Pyeon D,Sp litter G A.Interleuk in-12 p40 mRNA expression in bovine leukem ia virus-infected animals:increase in a lymphocytosis but decrease in persistent lymphocytosis[J].Virol,1998,72(8):6 917-6 921.

[10] Flaming K P,Frank D E,Carpenter S,et al.Longitudinal studies of immune function in cattle experimentally infected with bovine immunodeficiency-like virus and/or bovine leukemia virus[J].Vet Immunol Immunopathol,1997,6(1-2):27-28.

[11] 潘耀謙,成軍,佐佐木諄,等.流行性白血病病牛的免疫病理學觀察[J],中國獸醫(yī)學報,1999,20(2):176-180.

[12] 孔繁德,陸承平,牛病毒性腹瀉-粘膜病的最新研究進展[J],福建畜牧獸醫(yī),2005,27(3):9-13.

[13] Campbell R S,Robinson W F.The comparative pathology of the lentiviruses[J].Comp Path,1998,119:335-395.

The Causation of Immunesuppression and the Mechanisms of Immunosuppressive Diseases of Bovine

Liu Meiling1,Hu Shilin1,Wang Aihua2
(1.Shandong Vocational Animal Science and Veterinary College,Weifang Shandong,261071; 2.Shandong Bangji Group Feed Co.,Ltd,Zibo Shandong,255000)

With the continuous development of cattle industry,the disease become an important factor which restrict the healthy culture,especially the immunosuppressive diseases should not be ignored.To help the healthy development of cattle industry,this review focuses on the mechanisms of immunosuppressive diseases and the cause of immunesuppression of bovine.

Bovine;immunesuppression mechanism;immunesuppression;cause

10.3969/j.issn.1008-4754.2015.02.024