陳建康，朱鵬立，嚴(yán)瑜，潘曉莉，楊津，林帆，林春錦

（福建省立醫(yī)院干部特診一科，福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省臨床老年病研究所，福州 350001）

·短篇論著·

小劑量利伐沙班對(duì)預(yù)防2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡患者腦卒中的療效分析

Small Doses of Rivaroxaban Prevents Stroke in Advance-aged Type 2 Diabetics with AtrialFibrillation

陳建康，朱鵬立，嚴(yán)瑜，潘曉莉，楊津，林帆，林春錦

（福建省立醫(yī)院干部特診一科，福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省臨床老年病研究所，福州 350001）

探討小劑量利伐沙班在預(yù)防2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡患者腦卒中和栓塞的療效及安全性觀察。選取2011年9月至2013年12月在我院門診及住院的102例2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡患者。患者均知情同意并簽署知情同意書。隨機(jī)分為2組：利伐沙班組（50例）、華法林組（52例）。研究結(jié)果顯示，小劑量利伐沙班明顯降低高齡老人2型糖尿病伴心房顫動(dòng)腦卒中和栓塞的發(fā)生率，且出血發(fā)生率低，對(duì)肝腎功能無明顯影響。

利伐沙班；糖尿?。恍姆款潉?dòng)；腦卒中；療效

心房顫動(dòng)是一種常見病，在老年人中發(fā)病率高，隨著年齡的增長(zhǎng)，房顫的發(fā)病率逐漸上升；2型糖尿病患者常伴有糖尿病心肌病、冠狀動(dòng)脈硬化等并發(fā)癥，已經(jīng)證實(shí)［1，2］其房顫發(fā)病率明顯高于一般老年人，眾所周知，房顫的主要危害在于導(dǎo)致腦卒中或其他臟器栓塞，抗凝預(yù)防卒中和栓塞非常重要。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，僅被批準(zhǔn)用于骨科術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成，但目前有較多的循證醫(yī)學(xué)證明其在房顫預(yù)防卒中的功效，近幾年多個(gè)國內(nèi)外專家共識(shí)或指南推薦利伐沙班用于非瓣膜型房顫預(yù)防卒中［3，4］。但對(duì)于利伐沙班在單純高齡房顫患者預(yù)防卒中的效果及使用劑量研究較少。本研究探討小劑量利伐沙班在預(yù)防2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡患者腦卒中和栓塞的效果及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年9月至2013年12月福建省立醫(yī)院門診及住院患者102例。男80例，女22例，年齡81～97（86.90±5.7）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為：（1）高齡（≥80歲）；（2）2型糖尿?。鄯?997年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)］；（3）非瓣膜型心房顫動(dòng)；（4）CHADS2評(píng)分＞2分，HASBLED評(píng)分＜4分。剔除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）1型糖尿?。唬?）瓣膜型心房顫動(dòng)；（3）正在接受1種或以上抗血小板及其他抗凝藥物治療；（4）嚴(yán)重肝功能不全、慢性腎臟?。℅FR＜50%）；（5）頸動(dòng)脈中重度狹窄；（6）對(duì)利伐沙班或華法林過敏；（7）近期有活動(dòng)性出血、凝血異常及大手術(shù)?；颊呔橥獠⒑炇鹬橥鈺?。隨機(jī)分為2組：利伐沙班組（50例）和華法林組（52例），2組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

1.2 治療方法

（1）利伐沙班組：患者每日固定時(shí)間頓服利伐沙班（10 mg，德國拜耳公司），如果發(fā)生漏服，立即補(bǔ)服，次日照常服用，共計(jì)1年。（2）華法林組：根據(jù)華法林基因檢測(cè)推薦的起始劑量給予華法林（睡前服用），以便使國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）盡快達(dá)標(biāo)，開始2～3 d監(jiān)測(cè)INR，2～3次的INR穩(wěn)定在2.0～3.0時(shí)，每2～4周復(fù)查INR，根據(jù)INR情況調(diào)整華法林量，使INR穩(wěn)定在2.0～3.0，同時(shí)囑患者盡量避免食物或藥物對(duì)華法林的影響。

1.3 臨床療效判斷

1.3.1 腦卒中或栓塞發(fā)生率：每2周隨訪觀察所有患者有無發(fā)生腦卒中（包括缺血、出血）；另外觀察全身其他部位（包括腎動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈、眼睛、脾動(dòng)脈等）栓塞患者，隨訪1年，計(jì)算腦卒中或栓塞發(fā)生率。

1.3.2 出血發(fā)生率：每2周隨訪觀察所有發(fā)生大出血患者（腦出血、消化道出血、泌尿道出血、呼吸道出血）和輕微出血（牙齦出血、皮膚黏膜出血點(diǎn)等）患者，隨訪1年，計(jì)算出血發(fā)生率。

表1 2組患者一般資料比較

1.3.3 肝腎功能、血小板、凝血酶原時(shí)間：第1個(gè)月每2周復(fù)查肝功能、腎功能、血小板、凝血酶原時(shí)間，如果沒有明顯變化，改為每月復(fù)查肝功能、腎功能、血小板、凝血酶原時(shí)間，隨訪1年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，栓塞和出血發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腦卒中或栓塞、出血發(fā)生率比較

利伐沙班組發(fā)生1例（2%）腦卒中，華法林組發(fā)生2例（3.8%）腦卒中，兩組均未發(fā)現(xiàn)其他部位栓塞，兩組腦卒中或栓塞比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組均發(fā)生1例輕微牙齦出血，未發(fā)現(xiàn)大出血或致死性出血，出血發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 2組患者肝腎功能、凝血指標(biāo)治療前后比較

隨訪1年結(jié)果顯示，2組患者肝腎功能、血小板治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），華法林組凝血酶原時(shí)間治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表2。

3 討論

心房顫動(dòng)患者心房收縮功能喪失，左心房擴(kuò)大，血流容易滯留，在左心耳形成血栓，血栓脫落導(dǎo)致腦卒中或栓塞；高齡老年心房顫動(dòng)患者腦卒中發(fā)生率高，致殘率高，明顯降低患者生活質(zhì)量，多次腦梗死后死亡率高，對(duì)社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)［5］；高齡糖尿病患者病史長(zhǎng)，并發(fā)癥多，伴心房顫動(dòng)患者的腦卒中發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者［6］，對(duì)于此類患者抗凝治療顯得至關(guān)重要。目前華法林仍是公認(rèn)最常用的抗凝藥，本試驗(yàn)研究也證實(shí)了華法林抗凝效果理想，但由于其影響因素較多，INR達(dá)標(biāo)率低，近幾年逐漸開發(fā)一些新型的口服抗凝藥（如利伐沙班、達(dá)比加群［7］、阿哌沙班［8］、依度沙班［9］）替代華法林。

表2 2組患者肝腎功能、凝血指標(biāo)治療前后比較（）

表2 2組患者肝腎功能、凝血指標(biāo)治療前后比較（）

1）與治療前凝血酶原時(shí)間比較，P＜0.05.

組別 谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（U/L） 肌酐清除率（%） 血肌酐（μmol/L） 血小板（×109） 凝血酶原時(shí)間（s）利伐沙班組治療前 30.90±3.1 29.90±2.90 33.70±2.70 64.7±6.41 78.90±10.4 168.9±25.0 10.81±0.61治療后 33.90±3.5 31.90±2.91 31.70±2.60 65.7±6.31 79.90±9.4 188.9±21.0 11.06±0.71華法林組治療前 33.70±3.0 27.70±2.80 31.70±2.60 63.90±5.29 75.90±12.2 172.9±32.0 10.82±0.63治療后 35.70±2.8 28.70±2.82 29.70±2.61 67.90±5.39 77.90±11.2 182.9±31.0 26.82±2.581）

利伐沙班是新型口服抗凝藥，直接抑制Xa因子發(fā)揮抗凝作用，國外關(guān)于利伐沙班研究［10］明確了利伐沙班對(duì)非瓣膜型房顫預(yù)防腦卒中效果與華法林相當(dāng)，出血發(fā)生率與華法林接近，但利伐沙班致死出血率明顯低于華法林組。我國利伐沙班也被推薦用于老年人房顫抗凝治療［11］，目前國內(nèi)外各個(gè)指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦利伐沙班用于房顫的劑量為20 mg/d，腎功能輕度不全可減量為15 mg/d。但是沒有高齡老人抗凝治療效果的大型臨床實(shí)驗(yàn)，也沒有專家共識(shí)或指南明確高齡老人使用利伐沙班劑量標(biāo)準(zhǔn)。本試驗(yàn)研究證實(shí)了利伐沙班預(yù)防腦卒中或栓塞效果明顯，與華法林相當(dāng)，同時(shí)出血發(fā)生率低，無肝腎功能損害，另外對(duì)于高齡老人利伐沙班10 mg/d的劑量是合適的。利伐沙班（10 mg/d）能在高齡老人上發(fā)揮抗凝作用，原因可能為：（1）高齡老人臟器功能退化，肝腎功能減退，使得藥物需要量減少；（2）高齡老人多伴有骨質(zhì)疏松、營(yíng)養(yǎng)狀況差，身高、體質(zhì)量下降，對(duì)于藥物需要量減少；（3）種族、人群不同，對(duì)于中國人種可能利伐沙班只需要10 mg/d就能發(fā)揮足夠抗凝作用。

綜上所述，小劑量利伐沙班可以預(yù)防2型糖尿病伴心房顫動(dòng)高齡老人腦卒中和栓塞，并且安全性好，能夠減少患者出血的發(fā)生率，同時(shí)也能夠減少費(fèi)用。當(dāng)然，本研究受到樣本量的限制無法全面推廣，希望進(jìn)一步有更多、更大的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

［1］周自強(qiáng)，胡大一，陳捷.中國心房顫動(dòng)流行病學(xué)研究結(jié)果解讀［J］.中華內(nèi)科雜志，2010，49（3）：198-199.

［2］Nichols GA，Reinier K，Chugh SS.Independent contribution of diabetes to increased prevalence and incidence of atrial fibrillation［J］. Diabetes Care，2009，32（10）：1851-1856.

［3］Camm AJ，Lip GY，De Caterina R，et al.2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation：an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association［J］.Eur Heart J，2012，33（21）：2719-2747.

［4］中華心血管病雜志血栓循證工作組.非瓣膜病心房顫動(dòng)患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物中國專家建議［J］.中華心血管病雜志，2014，42（5）：362-369.

［5］Chugh SS，Havmoeller R，Narayanan K，et al.World wide epidemiology of atrial fibrillation：a global burden of disease 2010 study［J］.Circulation，2014，129（8）：837-847.

［6］喬秋博，畢齊.老年心房顫動(dòng)患者合并腦血管病危險(xiǎn)因素研究［J］.中華老年心腦血管病雜志，2013，15（9）：909-912.

［7］Connolly SJ，Ezekowitz MD，Yusuf S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2009，361（12）：l139-1151.

［8］Connolly SJ，Eikelboom J，Joyner C，et al.Apixaban in patients with atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2011，364（3）：806-817.

［9］Giugliano RP，Ruff CT，Braunwald E，et al.Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2013，369（22）：2093-2104.

［10］Patel MR，Mahaffey KW，Garg J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2011，365（10）：883-891.

［11］老年人心房顫動(dòng)診治中國專家建議寫作組.老年人心房顫動(dòng)診治中國專家建議［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2011，30（11）：894-908.

（編輯 武玉欣）

R544.1

A

0258-4646（2015）08-0755-03

陳建康（1975-），男，副主任醫(yī)師，碩士.

朱鵬立，E-mail：zpl7755@126.com

2015-01-05

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：