曲博，姜威，周志明

（沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院胸外科，沈陽 110024）

·論著·

貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究

曲博，姜威，周志明

（沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院胸外科，沈陽 110024）

目的觀察貝伐單抗聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的療效和安全性。方法63例伴有惡性胸腔積液的非鱗性非小細胞肺癌患者，隨機分為貝伐單抗聯(lián)合順鉑組（A組，n=32）和順鉑組（B組，n=31），A組胸腔內(nèi)注入貝伐單抗（5 mg/kg）+順鉑（40 mg/m2），1次/周，共3周期；B組單用順鉑注入，劑量及次數(shù)同A組。收集2組治療前和治療后各周期胸腔積液，胸水中VEGF水平用ELISA法測定。觀察其療效及不良反應(yīng)，并進行隨訪。結(jié)果在可評價的63例患者中，A組、B組有效率分別為84.3%、61.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但2組總生存期（OS）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（13.0月vs 12.0月，P＞0.05）。經(jīng)胸腔內(nèi)給藥后，2組胸腔積液VEGF水平均明顯下降，A組VEGF下降更為顯著（P＜0.05），2組無效患者胸水VEGF水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.079）。2組患者Ⅲ級和Ⅳ級不良反應(yīng)無明顯差異，治療過程中患者耐受良好。結(jié)論貝伐單抗聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液有效且安全，患者耐受性良好，胸水VEGF表達水平對于預(yù)測貝伐單抗局部治療療效仍需進一步研究。

非小細胞肺癌；惡性胸腔積液；血管內(nèi)皮生長因子；貝伐單抗

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）的病因以肺癌最多見［1］，占37%，出現(xiàn)惡性胸水時病變多已進入晚期，常提示預(yù)后不良，大量胸水會嚴重影響患者的呼吸、循環(huán)功能以致影響生存質(zhì)量。臨床上惡性胸水患者多是高齡、營養(yǎng)狀態(tài)差者，因此無法耐受全身化療及放射治療。因胸腔內(nèi)局部給藥較全身化療不良反應(yīng)小、療效較確切，所以是目前治療惡性胸腔積液的常見手段。以往順鉑為胸腔內(nèi)化療的常用藥物，其療效在大量的臨床實踐中得到了證實［2］，但是胸腔內(nèi)化療只能穿透腫瘤幾毫米［3］，效果令人失望。近來研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且在惡性胸水中高度表達，通過重組人源化VEGF抗體貝伐單抗聯(lián)合化療藥物已證明能抑制惡性胸腔積液的產(chǎn)生［4］，本研究比較貝伐單抗聯(lián)合順鉑與單用順鉑胸腔內(nèi)灌注治療非小細胞肺癌MPE的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2010年6月至2013年4月我院收治非小細胞肺癌合并MPE 63例患者，男36例，女27例；年齡65～78歲，平均73.4歲；所有患者KPS評分＞70分，預(yù)計生存期＞3個月，均無化療禁忌證，胸腔積液中等～大量，其中54例經(jīng)胸水查脫落細胞證實細胞類型為腺癌的MPE，其余9例胸水細胞未能明確病理類型，但胸腔積液中CEA及VEGF顯著增高，高度考慮腺細胞癌，所有患者治療前胸腔內(nèi)未注射過其他抗腫瘤藥物或生物制劑，本試驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批同意，所有患者均簽署知情同意書。將63例患者隨機分為2組，貝伐單抗聯(lián)合順鉑（A組）32例，順鉑組（B組）31例，其中A組11例、B組8例既往接受過靜脈化療，2組的一般資料具有可比性，見表1。本實驗按隨機對照臨床研究設(shè)計，研究終點為總生存期。

表1 患者的一般資料比較Tab.1 General data of patients

1.2 方法

1.2.1 治療方案：所有患者經(jīng)胸腔積液B超定位后于胸腔置入中心靜脈導(dǎo)管引流，2～3 d內(nèi)盡可能引流胸腔積液。A組使用貝伐單抗（5 mg/kg）［17，18，23］+生理鹽水（20 mL），順鉑（40 mg/m2）+生理鹽水（50 mL）經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管胸腔內(nèi)注射，B組單用順鉑，劑量同A組，2組化療前均胸腔內(nèi)注射地塞米松（10 mg）+利多卡因（200 mg）抑制炎性反應(yīng)及麻醉胸膜止痛，注射藥物后2 h內(nèi)每15 min變換1次體位，48 h后開放引流管，每周1次，連續(xù)3周，治療期間每日經(jīng)引流管注入少量生理鹽水保持引流管通暢。

1.2.2 測定方法：化療前及每周期化療后第3天取當(dāng)日引流胸腔積液行VEGF檢測，標(biāo)本采集后3 000 r/min離心15 min取上清，所有標(biāo)本均采用深圳晶美生物公司提供的VEGFELISA試劑盒進行檢測。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：（1）完全緩解（complete remission，CR）：積液完全消失，癥狀完全緩解并持續(xù)4周；（2）部分緩解（partial remission，PR）：胸腔積液顯著減少≥50%（以雙肺CT計算積液面積百分比），癥狀明顯改善并持續(xù)4周；（3）穩(wěn)定（stable disease，SD），積液減少＜50%，無增加趨勢，癥狀部分緩解；（4）進展（progressive disease， PD），胸腔積液無減少或增加，需要再次抽液。以CR+PR計算總有效率（response rate，RR）。不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC 3.0版）進行評價［5］，分為0～4級，總生存時間（overall survival，OS）為從開始胸腔內(nèi)化療至患者任何原因死亡的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，OS運用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗進行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效評估

2.1.1 短期療效：2組患者共52例完成3周期化療，11例完成2周期化療，共完成胸腔內(nèi)化療178次，63例患者均可評價療效，根據(jù)胸腔積液控制情況評價A、B組患者治療有效率，分別為84.3%、61.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.26，P＜0.05），見表2。

2.1.2 遠期療效：2組患者隨訪時間均為0～16個月，共失訪8例，失訪率12.7%。A組中位OS為13.0月，B組為12.0月，采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗對OS曲線進行分析，2組OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 2.09，P＞0.05），見圖1。隨訪期間A組2例PD患者、B組5例PD患者接受再次胸穿抽液治療；A組7例、B組12例出現(xiàn)包裹性胸腔積液，均未再次行胸穿治療；2組SD+NC患者均拒絕接受進一步靜脈維持化療及靶向治療。

表2 2組患者胸腔積液療效比較Tab.2 Comparison of efficacy of treatment for pleural effusion between the two groups

2.2 胸腔積液VEGF的表達及與療效的關(guān)系

治療前2組患者胸腔積液VEGF平均值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)胸腔內(nèi)給藥后，2組患者胸腔積液VEGF水平均明顯下降，A組患者VEGF下降更為顯著，見表3。進一步分析，2組CR+PR患者VEGF初始水平無明顯差異，B組治療無效患者胸腔積液VEGF高于A組，但無統(tǒng)計學(xué)差異（t=1.909，P=0.079），考慮樣本含量較小，故可能存在誤差，見表4。A組5例患者第2周期化療后胸引管無液體引出，4例經(jīng)過胸穿采集胸水行VEGF檢測，B組6例患者第2周期化療后胸引管無液體引出，3例經(jīng)過胸穿采集胸水行VEGF檢測。上述11例患者未行第3次胸腔內(nèi)化療。

圖1 兩組患者OS比較Fig.1 Comparison of OS between the two groups

表3 各周期胸腔積液VEGF檢測值（pg/mL）Tab.3 The VEGF level in pleural effusion in each cycle of treatment（pg/mL）

表4 胸腔積液VEGF初始水平與療效的關(guān)系（pg/mL）Tab.4 Relationship betweent the initial VEGF level in pleural effusion and the efficacy（pg/mL）

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較

2組患者在治療過程中均出現(xiàn)中性粒細胞減少、惡心、嘔吐和腹瀉的癥狀，但都是典型的化療不良反應(yīng)，且給予對癥處理后均能繼續(xù)接受化療，貝伐單抗治療的主要不良反應(yīng)是蛋白尿和高血壓，A組有5例出現(xiàn)高血壓，2例出現(xiàn)蛋白尿，均為Ⅰ～Ⅱ級，給予相應(yīng)治療后好轉(zhuǎn)，2組患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（12.5%vs 12.9%，P＞0.05），見表5。

3 討論

MPE是非小細胞肺癌的不良預(yù)后因素，大量胸腔積液可引起壓迫性肺不張，增加感染風(fēng)險，同時長時間的肺不張可能導(dǎo)致肺實變，造成不可逆的肺功能損害。盡早控制MPE，不僅可以減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的癥狀，而且可能延長患者的生命。目前治療MPE的常用方案是胸腔內(nèi)注射硬化劑或化療藥物及生物制劑［6］，隨著對MPE形成的分子機制的進一步認識，抗血管生成藥物對于控制MPE的價值引起了越來越多的關(guān)注。研究證實［7］有多種活性物質(zhì)可調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成，VEGF是目前已知最有效最特異的正向調(diào)控因子，同時也是目前發(fā)現(xiàn)的增加血管通透性最強的物質(zhì)，比組胺作用強5 000倍。是胸腔積液形成的關(guān)鍵［8］。

表5 2組患者不良反應(yīng)比較Tab.5 Comparison of adverse reactions between the bevacizumab and cisplatin groups

貝伐單抗可與內(nèi)源性的VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體，減少新生血管形成，制腫瘤生長［9］。此外貝伐單抗還可促進腫瘤血管的正常化，降低組織間隙壓和影響血管通透性，從而增加到達腫瘤細胞的化療藥物濃度來提高化療療效［10］。國外兩個大樣本的Ⅲ期臨床ECOG4599［11］和AVAIL［12］實驗證實了貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌的有效性和安全性，突破了傳統(tǒng)非小細胞肺癌化療療效生存期1年的瓶頸，基于這一實驗結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗用于治療非小細胞肺癌［13］。貝伐單抗在抑制MPE進展的作用最近才被闡明，并建議作為單藥治療或與其他化療藥物相結(jié)合，并且在治療MPE中起作用［14，15］。到目前為止，胸膜內(nèi)注入貝伐單抗治療非小細胞肺癌引起的MPE還沒有得出最終結(jié)論。基于上述討論，我們比較胸膜內(nèi)貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療和單用順鉑治療MPE的療效和安全性。

本研究結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)給藥治療MPE的短期療效顯著高于單用順鉑治療（P＜0.05），遠期療效2組OS無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），與楊曉利等［16］的報道結(jié)論一致，考慮貝伐單抗通過胸膜進入體循環(huán)的濃度較低，未能對原發(fā)病灶發(fā)揮作用。另外本研究因隨訪條件限制未能對2組無進展生存期（progression free survival，PFS）進行比較。在胸腔積液VEGF的表達與療效方面，本研究結(jié)果顯示，隨著治療周期的增加，2組患者胸腔積液VEGF水平呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢，貝伐單抗聯(lián)合順鉑組VEGF下降更為明顯，表明貝伐單抗對MPE中VEGF控制更為有效，這可能是有效率高于單用順鉑的原因。SD+PD患者MPE中VEGF濃度上，順鉑組高于貝伐單抗聯(lián)合順鉑組，但是無統(tǒng)計學(xué)上差異（P=0.079），考慮可能是樣本量較小的原因，亦可能是單用順鉑無法中和MPE中VEGF的高表達導(dǎo)致疾病短期進展。另外本結(jié)果未能表明初始VEGF高水平患者對貝伐單抗治療更為有效，2組CR+PR患者VEGF水平無明顯差異，與杜楠等［17］及韓娜等［18］的報道一致，需要今后更大規(guī)模的臨床試驗進一步證實。2組患者不良反應(yīng)主要是骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)較少，經(jīng)過對癥處理均好轉(zhuǎn)，兩組無1例患者因不良反應(yīng)中途退出治療，提示貝伐單抗聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療晚期非小細胞肺癌安全可行。

本研究表明貝伐單抗聯(lián)合順鉑局部胸腔內(nèi)灌注治療非小細胞肺癌MPE是可靠、安全、可行的。關(guān)于胸膜腔內(nèi)注入藥物治療MPE，國內(nèi)外均有學(xué)者［19］嘗試金黃色葡萄球菌素、香菇多糖、博來霉素、白細胞介素2、華蟾素等，除引起化學(xué)性胸膜炎促進胸膜粘連機制較為明確外，其他作用機制還有待闡明，還有學(xué)者［20］試用胸腔局部熱灌注治療MPE，所有這些方法療效不一，尚未得到多中心大樣本RCT證實，有必要開展嚴格的臨床研究來收集可靠的證據(jù)。貝伐單抗因具有特定靶點，不易產(chǎn)生耐藥性，為MPE的治療提供了一種新的思路和手段［21］。另外，MPE中VEGF表達水平對療效的影響值得進一步研究探討。

以貝伐單抗為基礎(chǔ)的抗血管生成治療已成為一線非鱗型非小細胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，為目前臨床上絕大多數(shù)表皮生長因子受體突變陰性或狀態(tài)未知的患者提供了顯著提高生存獲益的機會。但是它的療效預(yù)測因子尚未找到，相關(guān)靶點及檢測未知［22］，今后的研究需要增加樣本量，并對研究對象進一步分層，以期尋找其療效預(yù)測因子。

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（編輯 武玉欣）

ClinicalResearch ofIntrapleuralCombination Therapy with Bevacizumab and Cisplatin for Non-small CellLung Cancer Mediated MalignantPleuralEffusion

QUBo，JIANGWei，ZHOU Zhi-ming
（DepartmentofThoracic Surgery，The Shenyang CenterHospitalAffiliated to Shenyang MedicalCollege，Shenyang 110024，China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of combined intrapleural therapy with bevacizumab and cisplatin in controlling malignant pleural effusion（MPE）caused by non-small cell lung cancer（NSCLC）.MethodsA total of 63 NSCLC study subjects with MPE were randomly assigned to one of two groups（A and B）.Group A（bevacizumab，n=32）received intrapleural bevacizumab（5 mg/kg）with cisplatin（40 mg/m2）therapy once a week fora totalofthree cycles.Group B（cisplatin，n=31）received intrapleuralcisplatin therapy alone with the same dose and cycle. Pleuralfluid was collected from both groups priorto and aftertreatment.The levelsofVEGF in the pleuralfluid were determined by ELISA.The curative effectand adverse reaction were observed and follow-up was conducted.ResultsIn 63 evaluable study subjects，the curative efficacy in the bevacizumab group was significantly higher than that found in the cisplatin group（84.3%vs 61.3%，respectively，P＜0.05）.But the overall survival（OS）of the two groups showed no statistically significant difference（13.0 months vs 12.0 months，P＞0.05）.After treatment，The VEGF levels in the MPE were significantly decreased in both groups.In the bevacizumab group，the levels ofVEGF in the pleuralfluid were significantly lowercompared to those ofthe cisplatin group aftertreatment，showing greaterefficacy（P＜0.05）.The VEGFlevels ofthe two groups whose treatmentwas invalid had no statistically significant difference（P=0.079）.There was no significant difference in gradeⅢ/Ⅳadverse events between the two groups.All procedures were well tolerated by the patients.ConclusionCombined intrapleural therapy with bevacizumab and cisplatin was effective and safe in managing NSCLC-mediated MPE.The patients showed high tolerance to the therapy.For prediction of local treatment efficacy of bevacizumab using the VEGF expression levels in MPE，furtherresearch was needed.

non-small-cell lung cancer；malignant pleural effusion；VEGF；bevacizumab

R734.2

A

0258-4646（2015）07-0648-05

曲博（1981-），男，主治醫(yī)師，碩士. E-mail：qubo2012@126.com

2015-01-04

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