薛霧松，門斯燁，劉寶清，余　文，張少輝，劉會(huì)良，楊成城(綜述)，吳　偉(審校)

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院普通外科,北京 100078)

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胃食管連接部腫瘤化療的現(xiàn)狀

薛霧松，門斯燁，劉寶清，余文※，張少輝，劉會(huì)良，楊成城(綜述)，吳偉(審校)

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院普通外科,北京 100078)

摘要：氟嘧啶和鉑制劑的聯(lián)合應(yīng)用是胃食管癌姑息化療中的一種推薦方案。新的方案包括短期輸注5-氟尿嘧啶(5-FU)的替代藥物或口服5-FU的前體藥物，使用奧沙利鉑替代順鉑。雖然在目前臨床用藥中增加了表阿霉素，但還沒有得到隨機(jī)試驗(yàn)的支持。多西他賽、順鉑、5-FU方案與5-FU聯(lián)合順鉑方案相比稍微改善了生存期，但卻明顯增加了不良反應(yīng)。近期有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，包含依立替康的方案并不優(yōu)于5-FU聯(lián)合順鉑或單純輸注5-FU。不過，5-FU聯(lián)合依立替康方案不良反應(yīng)輕微使該方案成為一線治療的一種選擇。除了在姑息治療中的作用，圍術(shù)期和術(shù)后化療還可以提高約15%的生存率。術(shù)前放化療也可以改善預(yù)后。

關(guān)鍵詞:胃食管癌；姑息治療；化療

食管、胃部腫瘤并不少見，雖然遠(yuǎn)端胃腫瘤的患者逐年減少，但食管遠(yuǎn)端、胃食管連接部(gastroesophageal junction，GEJ)和近端胃腫瘤的發(fā)病率卻逐年升高[1]。GEJ腺癌并不是常見的惡性腫瘤，但是其進(jìn)展性較強(qiáng)，預(yù)后較差，確診之后常常已無手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。雖然化療在姑息性治療中占主要地位，目前對(duì)局部進(jìn)展期GEJ腺癌的術(shù)前治療也已經(jīng)開始使用化療。為了改善患者的預(yù)后、提高患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)對(duì)GEJ腺癌化療方案的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1姑息化療

直到20世紀(jì)90年代，用于治療胃食管癌的常用化療藥物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)[2]、順鉑[3]和絲裂霉素[4]，單藥治療反應(yīng)率為10%～25%。有活性的新藥包括口服5-FU前體藥物(卡培他濱[5]和S-1[6])、紫杉類(紫杉醇[7]和多西他賽[8])和依立替康[9]，這些藥物的治療反應(yīng)率為15%～45%。

Wagner等[10]完成的一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)薈萃分析中比較了化療與最佳支持治療的效果，結(jié)果顯示，化療比最佳支持治療的生存率更高(風(fēng)險(xiǎn)比為0.37；95%CI0.24～0.55)。這一結(jié)果轉(zhuǎn)化到中位總生存期上，即從4.3個(gè)月提高到11個(gè)月。

既然單藥治療的活性不高，越來越多的試驗(yàn)開始研究?jī)煞N或3種藥物的聯(lián)合化療。Wagner等[10]的薈萃分析中包含了13項(xiàng)試驗(yàn)，共涉及到1914例患者，結(jié)果顯示，和單藥治療相比，聯(lián)合用藥的治療反應(yīng)率(35%比18%；優(yōu)勢(shì)比為2.91；95%CI2.15～3.93)、中位進(jìn)展時(shí)間(5.6個(gè)月比3.6個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比為0.67；95%CI0.49～0.93)和中位總生存期(8.3個(gè)月比6.8個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比為0.82；95%CI0.74～0.90)更有優(yōu)勢(shì)。

2氟嘧啶、鉑制劑聯(lián)合應(yīng)用

自20世紀(jì)80年代以來，5-FU 聯(lián)合順鉑的輸注方案就已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。氟嘧啶和鉑制劑的聯(lián)合應(yīng)用是當(dāng)時(shí)許多試驗(yàn)的推薦方案。

許多試驗(yàn)都以口服5-FU前體藥物(卡培他濱[11]或S-1[12])和(或)新型鉑制劑奧沙利鉑[11,13]來作替代。S-1聯(lián)合順鉑[12]、卡培他濱聯(lián)合順鉑[14]、5-FU聯(lián)合奧沙利鉑[13]、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(和表阿霉素一起用)[11]，這些方案與5-FU 聯(lián)合順鉑方案的療效相當(dāng)，而且不良反應(yīng)更輕，服藥更方便。實(shí)際上，有一項(xiàng)總結(jié)了2個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析比較了以卡培他濱為主的方案和5-FU方案：卡培他濱聯(lián)合順鉑與5-FU聯(lián)合順鉑相比[14]和REAL-2試驗(yàn)[11]，結(jié)果表明卡培他濱為基礎(chǔ)的方案在治療反應(yīng)率和總生存期方面更有優(yōu)勢(shì)[15]。

其他鉑制劑的類似物，如卡鉑，單藥活性在胃食管腺癌的治療中比較低[16]。然而，有Ⅱ期試驗(yàn)證實(shí)卡鉑聯(lián)合紫杉類藥物卻活性顯著[17]，卡鉑聯(lián)合紫杉醇和同期放療方案逐漸成為目前國際上治療局部進(jìn)展期腫瘤的一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療[18]。

在證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用氟嘧啶和鉑制劑要比單獨(dú)應(yīng)用氟嘧啶療效好的研究中，有一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)[19]，試驗(yàn)中應(yīng)用S-1聯(lián)合順鉑與S-1單獨(dú)應(yīng)用相比，S-1是替加氟(一種口服5-FU的前體藥物)、吉莫斯特(一種二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可以加強(qiáng)5-FU 的作用)和氧嗪酸(可以減少5-FU的胃腸道毒性)的混合物。在這項(xiàng)日本研究中，共有298例進(jìn)展期胃癌患者被隨機(jī)分組，分別接受S-1和S-1聯(lián)合順鉑。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥的治療反應(yīng)率更高(54%比31%，P=0.002)，總生存期更長(zhǎng)(13.0個(gè)月比11.0個(gè)月，P=0.04)[19]。不過該試驗(yàn)只確立了S-1聯(lián)合順鉑在日本的治療地位，而另一項(xiàng)在美國和歐洲患者中進(jìn)行的試驗(yàn)在比較了S-1聯(lián)合順鉑和5-FU聯(lián)合順鉑的療效后沒有發(fā)現(xiàn)S-1比5-FU有優(yōu)勢(shì)[12]。

35-FU聯(lián)合順鉑之外的治療

大劑量順鉑(100 mg/m2)和靜脈輸注5-FU 1000 mg/(m2·d) 4～5 d已經(jīng)是廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而在20世紀(jì)90年代末有兩項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)治療胃食管癌的化療方案進(jìn)行了革新。一項(xiàng)是歐洲試驗(yàn)，比較了5-FU聯(lián)合順鉑與5-FU、阿霉素、氨甲蝶呤聯(lián)合應(yīng)用(FAMTX方案)和足葉乙苷、甲酰四氫葉酸、5-FU聯(lián)合應(yīng)用方案[20]。所有方案的不良反應(yīng)率均較高，治療反應(yīng)率不超過20%，中位總生存期僅為7個(gè)月左右。這一結(jié)果使歐洲的研究人員轉(zhuǎn)而選取耐受性更好的結(jié)腸直腸癌中使用的2周一次靜脈輸注5-FU聯(lián)合鉑制劑方案[13]，并探討以紫杉類和依立替康為基礎(chǔ)的化療方案。另一項(xiàng)關(guān)鍵的試驗(yàn)是在英國進(jìn)行的，比較了FAMTX方案與聯(lián)合應(yīng)用表阿霉素、順鉑和5-FU(ECF方案)，后者使用表阿霉素和小劑量順鉑(60 mg/m2)以及連續(xù)輸注21 d的小劑量5-FU 200 mg/(m2·d)[21]，結(jié)果顯示ECF組患者比FAMTX組患者的治療反應(yīng)率高(45%比21%，P=0.0002)，中位總生存期更長(zhǎng)(8.9個(gè)月比5.7個(gè)月，P=0.0009)，24周時(shí)評(píng)價(jià)的生活質(zhì)量更好。這一試驗(yàn)使ECF方案在英國成為參考方案。

4蒽環(huán)類

在確立了ECF方案的地位后，另一項(xiàng)研究將ECF方案中的表阿霉素替換成絲裂霉素，5-FU改為300 mg/(m2·d)(MCF方案)[22]，結(jié)果顯示兩種方案在治療反應(yīng)率和總生存期方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ECF方案的生活質(zhì)量更好些。由此ECF方案的優(yōu)勢(shì)得到了加強(qiáng)。

隨后，在ECF方案治療進(jìn)展期和局部進(jìn)展期胃食管癌的隨機(jī)試驗(yàn)2(REAL-2試驗(yàn))中比較了ECF方案、使用卡培他濱替換5-FU(ECX)方案、使用奧沙利鉑替換順鉑(EOF)方案和使用卡培他濱和奧沙利鉑(EOX)方案在治療進(jìn)展期胃食管腺癌患者中的療效[11]。所有方案的治療反應(yīng)率均相似(40%～48%)，不良反應(yīng)也相似。EOX方案和ECF方案相比，中位總生存期更長(zhǎng)(11.2個(gè)月比9.9個(gè)月，P=0.02)，因此研究人員建議可以在將來的試驗(yàn)中使用EOX方案來替代ECF方案。

盡管在英國ECF方案或其衍生方案已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是這種三聯(lián)療法比聯(lián)合應(yīng)用氟嘧啶和鉑制劑的二聯(lián)療法的優(yōu)勢(shì)卻從沒得到隨機(jī)試驗(yàn)的證實(shí)。在支持聯(lián)合蒽環(huán)類的證據(jù)中有一項(xiàng)來源于先前曾經(jīng)引用過的Cochrane薈萃分析，該項(xiàng)研究分析了3個(gè)獨(dú)立的結(jié)果是陰性的試驗(yàn)[10]。這3個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果顯示出聯(lián)合應(yīng)用表阿霉素可以延長(zhǎng)生存期將近2個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比為0.77；95%CI0.62～0.91)。只是這一結(jié)論主要來自于對(duì)ECF和MCF方案的比較。考慮到MCF方案不良反應(yīng)比較明顯，兩種方案中5-FU聯(lián)合順鉑劑量又不完全一致，聯(lián)合應(yīng)用表阿霉素具有優(yōu)勢(shì)的結(jié)論仍然不能確定。

5紫杉類

與聯(lián)合蒽環(huán)類相比，聯(lián)合紫杉類的優(yōu)勢(shì)是確鑿的。V325Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)比較了聯(lián)合應(yīng)用多西他賽、5-FU、順鉑(DCF方案)和聯(lián)合應(yīng)用5-FU、順鉑治療GEJ與胃腺癌的療效[23]。聯(lián)合多西他賽治療改善了治療反應(yīng)率(37%比25%，P=0.01)和進(jìn)展時(shí)間(5.6個(gè)月比3.7個(gè)月，P<0.001)，不過總生存期的改善很有限(9.2個(gè)月比8.6個(gè)月；2年生存率，18%比9%；P=0.02)。另外，三藥聯(lián)用增加了不良反應(yīng)。有50%的患者因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)中斷了治療。還有研究報(bào)道DCF方案會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量逐漸下降[24]。不過美國食品和藥物管理局早在2006年就已經(jīng)批準(zhǔn)了多西他賽與5-FU、順鉑的聯(lián)合應(yīng)用。

鑒于DCF方案的不良反應(yīng)很明顯，它的使用非常受限。其替代方案將5-FU、順鉑作為一線用藥，在出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)再序貫使用多西他賽的生存期是否與DCF方案相似還不得而知。

研究人員嘗試修改該方案來增加其耐受性。如使用5-FU 的時(shí)間更長(zhǎng)(從5 d變?yōu)?4 d)，但劑量減小(稱為TCF方案)。有一項(xiàng)瑞士Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)比較了TCF方案和ECF方案在進(jìn)展期胃癌患者中的療效[25]。結(jié)果顯示，TCF方案的治療反應(yīng)率更高(37%比25%)，但不良反應(yīng)，尤其是中性粒細(xì)胞減少癥更明顯。另外，還有研究評(píng)價(jià)了多西他賽的兩藥方案。上述的瑞士試驗(yàn)還有第3種方案[25]，即多西他賽聯(lián)合順鉑(TC)方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TC方案與TCF方案的生存期相似，且不良反應(yīng)更少。另一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)也證實(shí)多西他賽聯(lián)合5-FU(DF方案)和ECF方案在治療進(jìn)展期胃癌患者中療效相當(dāng)[26]。還有研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián)合卡培他濱與多西他賽聯(lián)合5-FU的療效和不良反應(yīng)相似[27]。綜上所述，多西他賽為基礎(chǔ)的方案只有在與氟嘧啶和鉑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)才有優(yōu)勢(shì)。而多西他賽兩藥方案似乎并不比5-FU聯(lián)合順鉑治療有優(yōu)勢(shì)。

6依立替康

依立替康是另一種治療胃食管癌有活性的藥物，常與絲裂霉素、5-FU和甲酰四氫葉酸、順鉑和(或)多西他賽聯(lián)合應(yīng)用，相應(yīng)的Ⅱ期試驗(yàn)的治療反應(yīng)率為30%～65%[28-29]，但是這些實(shí)驗(yàn)的不良反應(yīng)不少。

在一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)中，研究人員比較了進(jìn)展期GEJ腺癌患者使用每周一次輸注5-FU、甲酰四氫葉酸、依立替康(FUFIRI)方案與順鉑聯(lián)合依立替康的療效[28]，結(jié)果顯示FUFIRI 方案的療效更佳，中性粒細(xì)胞減少癥更少。這一結(jié)論導(dǎo)致隨后進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)[30]，比較了FUFIRI方案與5-FU 聯(lián)合順鉑治療的效果，結(jié)果顯示療效相當(dāng)，而FUFIRI方案的不良反應(yīng)更少見。這一結(jié)果使對(duì)于那些不適合使用鉑制劑的患者而言，F(xiàn)UFIRI方案成為了首選。

Boku等[6]在一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)中比較了5-FU和順鉑聯(lián)合依立替康的療效，結(jié)果顯示順鉑聯(lián)合依立替康的治療反應(yīng)率更高(38%比9%)，不過總生存期方面優(yōu)勢(shì)不明顯(12.3個(gè)月比10.8個(gè)月，P=0.055)，而且不良反應(yīng)更多。

這些試驗(yàn)的結(jié)果使許多腫瘤醫(yī)師在選擇治療進(jìn)展期胃食管癌的一線方案時(shí)不考慮使用順鉑聯(lián)合依立替康。一項(xiàng)包含4個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示[10]，含有依立替康的方案具有差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的微小生存期優(yōu)勢(shì)，這更加強(qiáng)了依立替康作為一線用藥的不確定性。

7二線治療和其他方案化療

直至最近，仍沒有大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)來支持二線化療在胃食管癌中的生存期優(yōu)勢(shì)。近期發(fā)表的一項(xiàng)韓國試驗(yàn)[31]，比較了美國東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評(píng)分不到2分的胃癌患者在先前接受過最多2種方案化療(包含氟嘧啶和鉑類)之后接受多西他賽、依立替康或最佳支持治療的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受化療的患者總生存期更長(zhǎng)(5.3個(gè)月比3.8個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.66，P=0.007)，耐受性更好，不良反應(yīng)可以接受。兩種化療藥物組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示，功能狀態(tài)較好的患者若一線化療無效應(yīng)考慮其他無交叉抵抗的方案。

8圍術(shù)期和術(shù)后化療

圍術(shù)期和術(shù)后化療除了在姑息性治療中起重要作用外，還是根治性治療中的一部分。

在歐洲，圍術(shù)期化療是一項(xiàng)重要的策略。根據(jù)英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)顯示[32]，對(duì)于GEJ腺癌患者而言，在術(shù)前和術(shù)后使用ECF方案各化療3個(gè)療程，與單純手術(shù)相比，可以顯著改善5年生存率(36%比23%，P=0.009)。不過術(shù)前化療沒能達(dá)到病理完全緩解，且R0切除率也沒有明顯提高。

另一項(xiàng)法國的試驗(yàn)也顯示出在胃食管腺癌患者中[33]，接受圍術(shù)期化療存在相似的生存期優(yōu)勢(shì)?；颊咴谛g(shù)前接受6個(gè)療程5-FU聯(lián)合順鉑化療，與單純手術(shù)的患者相比，聯(lián)合化療的患者5年無病生存率(34%比19%，P=0.003)和總生存率(38%比24%，P=0.02)均明顯升高，在該項(xiàng)試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)術(shù)前化療可以提高R0切除率。

在東亞，一項(xiàng)大型Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí)[34]，在擴(kuò)大D2胃癌切除術(shù)后給予S-1輔助化療可以取得10%～15%的生存率。5年后的隨訪結(jié)果證實(shí)[35]，實(shí)驗(yàn)組與觀察組患者相比，5年生存率明顯升高(71.7%比61.1%)。

另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(CLASSIC試驗(yàn))采用的是輔助卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的方案[36]，盡管結(jié)果顯示總生存期方面優(yōu)勢(shì)不明顯，但3年無病生存率顯著升高(74%比59%)。

術(shù)后采用5-FU放化療、術(shù)前采用卡鉑聯(lián)合紫杉醇放化療來治療GEJ腺癌已經(jīng)被證實(shí)可以改善生存期[18,37]。

9結(jié)語

雖然目前已經(jīng)出現(xiàn)不少新型活性藥物，但是氟嘧啶和鉑制劑的聯(lián)合應(yīng)用仍然是胃食管癌姑息治療的推薦方案。新方案包括使用5-FU替代藥物來縮短治療周期，或口服5-FU前體藥物，以及使用奧沙利鉑代替順鉑。這些新方案減少了不良反應(yīng)，應(yīng)用更方便，并且療效也相似。不幸的是，即使是最先進(jìn)的化療方案，對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，其生存期也只有1年左右。除了在姑息治療中起主要作用，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在圍術(shù)期和術(shù)后化療方面，如在圍術(shù)期方案中增加ECF或5-FU、順鉑，或在輔助方案中增加S-1或卡培他濱、奧沙利鉑，都會(huì)比單純手術(shù)治療提高生存率10%～15%。另外，術(shù)前放化療也可以改善GEJ腫瘤的預(yù)后。

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Chemotherapy for Gastroesophageal Junction TumorsXUEWu-song,MENSi-ye,LIUBao-qing,YUWen,ZHANGShao-hui,LIUHui-liang,YANGCheng-cheng,WUWei.(DepartmentofGeneralSurgery,DongfangHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100078,China)

Abstract:A doublet of fluoropyrimidine and platinum compound remains a recommended palliative chemotherapy for esophagogastric cancers.Newer regimens involve the short-term infusion of substitution of 5-fluorouracil (5-FU) or oral 5-FU prodrugs and the replacement of cisplatin with oxaliplatin.Although the addition of epirubicin is part of routine practice,there are no randomized data to support a benefit.Docetaxel,cisplatin and 5-FU regimen has been shown to modestly improve survival compared with 5-FU and cisplatin alone but at the expense of significant additional toxicity.Irinotecan-containing regimens have also been evaluated in a few trials but are not clearly superior to 5-FU and cisplatin or even infusional 5-FU alone.Nevertheless, their favorable toxicity profile indicates that infusional 5-FU and irinotecan regimens also represent a first-line therapy option.In addition to its primary role in palliative therapy,there are also established peri- or postoperative chemotherapy strategies that increase survival rates by approximately 15% compared with surgery alone.Preoperative chemo-radiotherapy has also been shown to improve the outcomes.

Key words:Esophagogastric cancer; Palliative therapy; Chemotherapy

收稿日期：2014-06-27修回日期：2014-10-16編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.023

中圖分類號(hào)：R453.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)11-1983-04