高雨梅(綜述)，康文娟(審校)

(1.山西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，太原 030000； 2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030000)

2型糖尿病患者糖尿病腎病與血脂紊亂的研究進(jìn)展

高雨梅1△(綜述)，康文娟2※(審校)

(1.山西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，太原 030000； 2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030000)

摘要：脂代謝紊亂在2型糖尿病和慢性腎臟疾病中有很高的患病率。血清高三酰甘油、高膽固醇可直接作用于腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞而損害腎臟；還可通過(guò)血清高胰島素影響血管緊張素Ⅱ合成，使單核細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和腫瘤壞死因子α及其他炎性因子而間接損傷腎臟。及時(shí)檢測(cè)糖尿病患者血脂蛋白水平有著重要的意義。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病；糖尿病腎病；血脂異常

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最主要的死亡原因，也是糖尿病危害性最大的一種微血管并發(fā)癥。一直以來(lái)DN的早期診斷主要靠尿微量白蛋白檢查，但近年來(lái)，許多研究者認(rèn)為糖尿病早期腎臟病理改變較微量白蛋白出現(xiàn)更早，對(duì)DN早期診斷敏感指標(biāo)存在著很大的爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常與DN之間存在著一定的相關(guān)性，血脂異常主要指三酰甘油(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低[1-4]。血脂代謝紊亂可通過(guò)直接或間接機(jī)制損害腎小球毛細(xì)血管、腎小管細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展。另外，DN患者由于胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、腎功能下降等因素可使血脂水平進(jìn)一步升高?，F(xiàn)就2型糖尿病患者DN與血脂紊亂的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1糖尿病腎臟疾病和DN

隨著全球2型糖尿病及肥胖癥患病的增加，在大多數(shù)國(guó)家，2型糖尿病已發(fā)展為慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)和終末期腎臟疾病的主要原因[5]。腎小球硬化、腎小管肥大、腎小球系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)堆積、基膜增厚等是DN的主要病理變化。2014年，Hung等[6]發(fā)現(xiàn)腎小管纖維化也存在于DN。DN以尿微量白蛋白作為重要指標(biāo)，但許多研究數(shù)據(jù)不支持這一觀(guān)點(diǎn)，在DN發(fā)展過(guò)程中尿蛋白和腎臟功能損傷不是緊密聯(lián)系的[7]。在NHANES Ⅲ(third national health and nutrition examination survey)調(diào)查中，有30%的無(wú)蛋白尿及視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者的腎小球?yàn)V過(guò)率<60 mL/(min·1.73 m2)[8]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，無(wú)腎臟結(jié)構(gòu)變化的DN占1/3，無(wú)腎小球病變的DN占1/3，只有約1/3的DN患者存在微量蛋白尿表現(xiàn)典型的腎小球變化[9]。尿蛋白陽(yáng)性的2型糖尿病患者接受腎臟活檢，有45%~57%的患者存在非糖尿病的腎臟損傷[10-11]。因此,僅以微量蛋白尿?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)不能預(yù)測(cè)腎小球損害的嚴(yán)重程度，應(yīng)結(jié)合腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)綜合評(píng)價(jià)。2014年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)與美國(guó)腎臟病基金會(huì)達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為腎小球?yàn)V過(guò)率<60 mL/(min·1.73 m2)或尿白蛋白/肌酐比值>30 mg/g持續(xù)超過(guò)3個(gè)月，且由糖尿病引起的慢性腎病就叫糖尿病腎臟疾病[12]。故DN應(yīng)被糖尿病腎臟疾病所取代。

2脂蛋白在糖尿病、腎臟疾病的代謝特征

血漿脂蛋白由脂質(zhì)和載脂蛋白組成。脂蛋白代謝異常包括脂質(zhì)水平紊亂、脂蛋白結(jié)構(gòu)畸形、脂蛋白組成和密度的異常[13]。IR在2型糖尿病的發(fā)病中起到關(guān)鍵的作用。2014年，彭聰[14]對(duì)5379例2型糖尿病住院患者進(jìn)行慢性并發(fā)癥流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并高脂血癥患者占50.01%。糖尿病脂代謝紊亂主要表現(xiàn)為T(mén)G升高、HLD-C水平降低和LDL-C水平增加。IR存在的狀態(tài)下，胰島素抑制脂肪細(xì)胞內(nèi)激素的敏感性，且TG脂肪酶活性能力下降，脂肪就會(huì)大量分解入血，引起血非酯化脂肪酸水平增高，IR繼發(fā)高胰島素血癥可使肝臟合成TG增加[15]。HDL-C亞種(HDL2)水平的減少可能與肝脂肪酶活性增加有關(guān)[16]。

血脂異常也多見(jiàn)于CKD，在一項(xiàng)研究中，CKD患者較無(wú)該病患者易出現(xiàn)高TG血癥和低HDL-C血癥[17-18]。但是否糖尿病腎臟疾病患者較無(wú)糖尿病的CKD和有糖尿病無(wú)腎臟疾病患者血脂紊亂更嚴(yán)重，目前還不十分清楚。魏佳莉等[19]研究發(fā)現(xiàn)，2型DN患者血脂代謝的異常以TG升高為主，隨病程進(jìn)展伴L(zhǎng)DL-C增高及HDL-C降低。然而，糖尿病與CKD有著不同的脂代謝機(jī)制，2型糖尿病主要以富含TG的脂蛋白合成增多為主，而無(wú)腎病綜合征的CKD患者主要以富含TG的脂蛋白降解減少為主[20]。其機(jī)制可能與腎臟疾病蛋白尿的形成，使脂蛋白降解的相關(guān)酶流失有關(guān)。另外，慢性腎衰竭患者易發(fā)生低蛋白血癥，Shearer等[21]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的脂蛋白酯酶在低蛋白血癥作用下減少，從而導(dǎo)致富含TG的乳糜微粒、極低密度脂蛋白膽固醇和LDL清除減慢。

3血脂對(duì)DN的影響

大量的觀(guān)察性研究、基礎(chǔ)試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)高脂血癥是DN的危險(xiǎn)因素。張秀娟等[1]研究發(fā)現(xiàn)，合并高TG血癥及高LDL-C血癥的早期DN患者的尿微量白蛋白明顯高于未患上述疾病者。喬淑玲[2]研究發(fā)現(xiàn)，高TG血癥與糖化血紅蛋白、肌酐、尿白蛋白排出率分別呈正相關(guān)，與內(nèi)生肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)。2013年，Chen等[3]對(duì)由平均總膽固醇為5.13 mmol/L 的1472例糖尿病腎臟疾病患者組成的隊(duì)列和由平均總膽固醇5.02 mmol/L的1931例未合并糖尿病的CKD患者組成的CKD3～5期的隊(duì)列進(jìn)行研究均發(fā)現(xiàn)，高LDL-C和低LDL-C是終末期腎病及腎功能迅速惡化的高危險(xiǎn)因素。2006年，陳卓雄和雷閩湘[4]誘導(dǎo)SD(sprague dawley)大鼠糖尿病，給予糖尿病SD大鼠和非糖尿病SD大鼠分別喂養(yǎng)正常飲食和高脂飲食16周，檢測(cè)喂養(yǎng)16周后兩組大鼠24 h尿白蛋白水平，并觀(guān)察大鼠腎小球ECM的沉積；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)16周后糖尿病大鼠24 h尿白蛋白、血肌酐和尿素氮水平明顯升高，腎小球ECM沉積在高脂飲食喂養(yǎng)的糖尿病大鼠中較明顯，而非糖尿病SD大鼠腎小球ECM合成受高脂飲食的影響不明顯。脂蛋白結(jié)構(gòu)異常也會(huì)導(dǎo)致腎小球硬化。載脂蛋白E2等位基因是存在于乳糜微粒、極低密度脂蛋白膽固醇和HDL中的一種脂蛋白，它不能與載脂蛋白E基因的受體結(jié)合，存在缺陷[22]。研究表明，載脂蛋白E2等位基因是DN發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素[23]。

3.1血脂對(duì)腎臟的直接損傷

3.1.1高血脂和腎小球血管損傷高血脂患者的血液黏稠度增加，毛細(xì)血管中紅細(xì)胞聚集，導(dǎo)致血管微循環(huán)灌流減少。研究發(fā)現(xiàn)，血清高膽固醇水平與紅細(xì)胞變形性呈反比[24]。高膽固醇血癥加重了毛細(xì)血管對(duì)缺血/再灌注和其他炎性刺激的反應(yīng)，如高膽固醇血癥動(dòng)物的毛細(xì)血管在缺血/再灌注后液體滲出率增加200%，而在非高脂血癥動(dòng)物只增加44%[25]。在此，毛細(xì)血管壓力不起作用，而毛細(xì)血管屏障功能受損可能與其關(guān)聯(lián)。另有研究發(fā)現(xiàn)，纖溶酶活性可被脂蛋白競(jìng)爭(zhēng)性抑制，通過(guò)腎小球毛細(xì)血管凝血和血栓形成，從而使缺氧、缺血加重[26]。另外，一氧化氮和血管內(nèi)皮素兩者的失衡也可能是腎小球硬化機(jī)制之一。一氧化氮是一種血管活性因子，與內(nèi)皮素起著拮抗作用，兩者失衡可導(dǎo)致小動(dòng)脈平滑肌緊張度和內(nèi)徑改變，嚴(yán)重影響組織灌流，促進(jìn)腎小球硬化。劉穎等[27]通過(guò)檢測(cè)腎皮質(zhì)內(nèi)皮素1、內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，研究IR大鼠血糖正常階段腎皮質(zhì)血管內(nèi)皮功能的改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IR大鼠模型在血糖正常階段已存在腎皮質(zhì)內(nèi)皮素1和內(nèi)皮型一氧化氮合酶平衡的異常，表明在IR早期已存在腎血管內(nèi)皮功能的損害。

3.1.2氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，oxLDL)與腎小球系膜細(xì)胞在細(xì)胞的來(lái)源、組織化學(xué)和收縮力方面腎小球系膜與血管平滑肌細(xì)胞密切相關(guān)，腎小球硬化和動(dòng)脈硬化有相似的病理過(guò)程，均與LDL(尤其oxLDL)異常有關(guān)[28]。在oxLDL的作用下，系膜細(xì)胞釋放趨化因子和黏附因子使單核細(xì)胞聚集，并轉(zhuǎn)化為定居的巨噬細(xì)胞[29]。與動(dòng)脈硬化相似，腎小球硬化與巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞有密切的聯(lián)系。oxLDL在腎小球動(dòng)脈硬化過(guò)程中起主要的致病作用[30]。oxLDL有細(xì)胞毒性、促炎癥和免疫特性[31]，它可通過(guò)細(xì)胞毒性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。oxLDL還可通過(guò)產(chǎn)生抗oxLDL抗體，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)[32]。脂質(zhì)和非酯化脂肪酸本身可能是脂毒性的原因，脂肪酸進(jìn)入有害途徑(如神經(jīng)酰胺產(chǎn)生)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[33]。腎小球上皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞上除了LDL受體以外，還存在極低密度脂蛋白膽固醇受體和清道夫受體，清道夫受體攝取oxLDL后引發(fā)多種介質(zhì)分泌，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化[34]。Nishida等[35]的研究表明，LDL和富含TG的極低密度脂蛋白膽固醇、IDL在一定的濃度能夠引起系膜細(xì)胞增殖，而高濃度的脂蛋白可促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。脂蛋白對(duì)正常系膜細(xì)胞無(wú)影響，但腎小球的損傷可導(dǎo)致系膜區(qū)脂蛋白水平增加，并增加其與系膜基質(zhì)的連接，加重腎損傷。

3.2血脂對(duì)腎臟的間接損傷

3.2.1血管緊張素Ⅱ?qū)δI臟的損傷IR或胰島素分泌不足是2型糖尿病的主要特征。高脂血癥又會(huì)加重IR，從而引起高胰島素血癥。Blendea等[36]發(fā)現(xiàn)，胰島素可加強(qiáng)血管緊張素Ⅱ?qū)δI小球系膜細(xì)胞的收縮作用，IR指數(shù)較大的小鼠產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ量較正常小鼠大。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，腎小管細(xì)胞血管緊張素原的表達(dá)在高血糖刺激下也能增加[37]。ECM在腎素-血管緊張素的刺激下合成增加，腎素-血管緊張素還可抑制基質(zhì)蛋白的降解，進(jìn)而導(dǎo)致DN的發(fā)生、發(fā)展[38]。

3.2.2細(xì)胞因子對(duì)腎臟的損傷血脂在參與動(dòng)脈硬化過(guò)程中，單核細(xì)胞經(jīng)受體作用吞噬脂質(zhì)后分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等；另外，腎小球系膜細(xì)胞在oxLDL刺激下可產(chǎn)生TNF-α，在高濃度極低密度脂蛋白膽固醇、IDL、LDL和低水平HDL作用下可釋放TGF-β[35]。這些細(xì)胞因子的激活是DN發(fā)病的重要機(jī)制之一。腎小球病變的主要特征是腎小球ECM合成與降解的失調(diào)。TGF-β參與生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化、增殖及凋亡的調(diào)節(jié)，同時(shí)在ECM的分泌和發(fā)育分化中也起著重要的作用。糖尿病患者的腎臟中均可檢測(cè)到TGF-β1基因表達(dá)及蛋白質(zhì)分泌增加，TGF-β抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞肥大，主要是通過(guò)控制細(xì)胞周期G1期向S期轉(zhuǎn)化[39]。其可通過(guò)增加腎臟細(xì)胞1型和2型膠原細(xì)胞、纖維連接蛋白等的表達(dá)[40]，使基質(zhì)金屬蛋白酶9/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1的比例失調(diào)[41]，從而使ECM堆積。

TNF-α是伴有高血脂的2型糖尿病患者發(fā)生腎臟疾病的危險(xiǎn)因子。張新等[42]通過(guò)對(duì)不同類(lèi)型血脂異常患者血清TNF-α、白細(xì)胞介素6、高敏C反應(yīng)蛋白的檢測(cè)，探索不同血脂成分對(duì)炎性因子的影響，發(fā)現(xiàn)高膽固醇組與高TG組與正常組比較TNF-α明顯升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。TNF-α是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用的細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞分泌，系膜細(xì)胞、腎小球細(xì)胞及腎小管細(xì)胞上皮也可分泌。TNF-α水平升高可判斷腎臟損傷程度。腎小球肥大、腎小球硬化等可由高水平TNF對(duì)腎臟的刺激而發(fā)生，血管內(nèi)膜受損也由TNF的刺激誘發(fā)氧自由基增多導(dǎo)致[43]。研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿(一種TNF-α合成抑制劑)可減少結(jié)締組織的表達(dá)，防止腎臟纖維化形成，主要機(jī)制是干預(yù)smad3/smad4依賴(lài)性的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄[44]。

3.2.3其他血清高血脂作用于腎小球系膜細(xì)胞還會(huì)刺激其分泌一些炎性因子(如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、高敏C反應(yīng)蛋白)，加重腎小球損傷。另外，腎小管間質(zhì)損傷可繼發(fā)于腎小球疾病的傷害。腎小管間質(zhì)細(xì)胞炎癥和纖維化介質(zhì)的表達(dá)可因蛋白質(zhì)經(jīng)腎小球過(guò)濾后再經(jīng)腎小管重吸收而加重[45]。

4小結(jié)

2型糖尿病患者血脂紊亂和DN之間有著高度的相關(guān)性。血脂升高在DN的發(fā)生、發(fā)展中起著促進(jìn)作用，而腎功能的惡化又可使血脂代謝紊亂進(jìn)一步加重，但血脂和DN之間的因果關(guān)系及內(nèi)在相互作用機(jī)制尚未十分清楚。通過(guò)對(duì)血脂與糖尿病相互作用機(jī)制的深入研究，有可能使血脂異常成為糖尿病及其慢性并發(fā)癥的一個(gè)潛在的預(yù)測(cè)指標(biāo)。進(jìn)行積極、有效的調(diào)脂治療對(duì)糖尿病腎臟疾病的預(yù)防有重要意義。

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Research Progress of Diabetic Nephropathy Correlation with Dyslipoproteinemia in Patients with Type 2 Diabetes MellitusGAOYu-mei1,KANGWen-juan2.(1.GraduateSchoolofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030000,China; 2.DepartmentofEndocrinology,ShanxiProvincialPeople′sHospital,Taiyuan030000,China)

Abstract:Dyslipoproteinemia is highly prevalent in type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease.High triglycerides and high cholesterol in serum may directly damage the kidneys by acting on glomerular endothelial cells,mesangial cells and renal tubular cells;in addition they can indirectly damage the kidneys by affecting angiotensinⅡsynthesizing through high serum insulin,and secreting of tranforming growth factor β,tumor necrosis factor α and other inflammatory cytokines from monocytes and glomerular mesangial cells.Timely examination of serum lipoprotein levels in patients with diabetes is very important.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Diabetic nephropathy; Dyslipoproteinemia

收稿日期：2015-04-02修回日期：2015-06-30編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.040

中圖分類(lèi)號(hào)：R589.2； R692.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3180-04