孫毅宏(綜述),富麗萍(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院 a.干部保健科，b.內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 包頭 014030)

糖尿病腎病的治療進展

孫毅宏a※(綜述),富麗萍b(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院 a.干部保健科，b.內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 包頭 014030)

摘要：糖尿病腎病即毛細血管間腎小球硬化癥，是1型糖尿病的主要死亡原因，是2型糖尿病中的心、腦、腎三大嚴重并發(fā)癥之一。強化血糖控制、嚴格控制血壓、控制血脂、抗炎治療、抗氧化治療、中藥療法、基因治療、飲食治療等綜合性治療手段的采用能及時發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，并有效地延緩糖尿病腎病的進一步發(fā)展，避免發(fā)展為終末期腎病，實現(xiàn)對糖尿病患者生活質(zhì)量以及健康和生命的保障。

關鍵詞：糖尿病腎病；血糖；血壓；血脂；治療

糖尿病腎病是糖尿病主要的微血管病變之一，也是威脅人類健康的重大疾病之一。近年來隨著人們生活水平的提高、壽命的延長，其發(fā)生率亦有增加的趨勢。其嚴重性僅次于冠狀動脈和腦血管動脈粥樣硬化病變。如果治療不及時，病情進展最終導致腎臟病變將不可逆轉，藥物治療很難取得良好的效果，預后較差。因此，迫切需要及早診斷發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，通過有效治療糖尿病腎病，可以減少終末期腎病的發(fā)生，減輕患者的痛苦，提高患者的生存率及生活質(zhì)量。因此，積極采取有效的措施對延緩和防止糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展具有非常重要的意義?，F(xiàn)就近年來糖尿病腎病的治療進展予以綜述。

1診斷與鑒別診斷

蛋白尿是糖尿病腎病的重要標記。糖尿病腎病常與視網(wǎng)膜病變同在,如果擴瞳后進行眼底檢查無視網(wǎng)膜病變,則要考慮其他原因引起的腎衰竭。①尿液足細胞及nephrin檢測：nephrin是腎小球細胞主要成分之一，糖尿病腎病時，nephrin蛋白表達發(fā)生改變，足細胞受損脫落，從尿液中排泄，故尿足細胞排泄增加為早期腎損害的指標。檢測尿液nephrin可能為預測糖尿病腎病受損的敏感指標[1]。②微量尿白蛋白檢測：微量尿白蛋白是發(fā)現(xiàn)早期糖尿病腎病的重要指標，在代謝狀態(tài)受控并排除高血壓、泌尿系感染、心力衰竭、發(fā)熱等因素影響后，并必須連續(xù)至少3次微量尿白蛋白定量在30～300 mg[2]。微量尿白蛋白是腎小球受損的標志物。微量尿白蛋白的出現(xiàn)預示著糖尿病腎病的啟動。因此，微量尿白蛋白測定可作為糖尿病腎病的早期診斷及篩查指標，目前被臨床廣泛應用。③彩色多普勒監(jiān)測腎血流：糖尿病可致腎血管損害，繼而使腎內(nèi)血流發(fā)生改變。故彩色多普勒監(jiān)測腎血流為臨床早期診斷糖尿病腎病簡單、易行、無創(chuàng)、可重復檢測的方法。

糖尿病腎病與非糖尿病腎病的治療和預后完全不同，糖尿病腎病一般認為是不可逆的疾病，而非糖尿病腎病中許多疾病是可以改善甚至完全緩解。鑒別糖尿病腎病與非糖尿病腎病有重要的臨床意義。腎活檢被認為是鑒別非糖尿病腎病與糖尿病腎病的金標準，糖尿病腎病以重度系膜基質(zhì)增殖、硬化為主要病變，大部分存在Kimmelstiel-Wilson(K-W)結節(jié)，伴有腎小管萎縮及纖維化，而非糖尿病腎病多數(shù)無間質(zhì)纖維化、小管萎縮及基膜增厚[3]。新近薈萃研究發(fā)現(xiàn)，伴有血尿、無糖尿病視網(wǎng)膜病變尤其是增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、較短的糖尿病病程、較低的糖化血紅蛋白及血壓水平等有助于鑒別是否合并非糖尿病腎病，而24 h尿蛋白定量、血肌酐、肌酐清除率、腎小球濾過率及血尿素等不具有鑒別意義[4-5]。

2治療

2.1強化血糖控制血糖控制不佳是導致糖尿病患者發(fā)生腎損害的主要原因。良好的血糖控制是治療糖尿病腎病，延緩其進程的重要措施。有資料顯示，對于1型糖尿病患者采用嚴格控制血糖的措施后，可使微量蛋白尿發(fā)生率降低39%，一旦進入顯性蛋白尿期，基本無控制意義，但有觀察顯示仍可使臨床蛋白尿發(fā)生率降低[6]。

英國糖尿病前瞻性研究顯示，糖化血紅蛋白≤7.0%可使糖尿病相關并發(fā)癥的危險性降低12%[7]。1型糖尿病控制和并發(fā)癥試驗顯示，空腹血糖≤6.7 mmol/L可防止糖尿病腎病進展[8]。老年人血糖控制目標推薦空腹血糖6.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖8～10 mmol/L，糖化血紅蛋白7.0% 左右。并根據(jù)胰島功能、是否肥胖、血糖升高特點、肌酐清除率選擇降糖藥。盡量做到個體化，避免低血糖的發(fā)生。在控制血糖方面，對于輕中度糖尿病腎病患者可選用格列奈類或者格列喹酮，重度患者則需胰島素治療。此外，還可選用噻唑烷二酮藥物，因其能改善腎小球超過濾、糖尿病腎病腎臟微循環(huán)、系膜基質(zhì)擴張和腎小球肥大，因此有降糖及腎保護作用，達到降低2型糖尿病腎病的尿白蛋白排泄率的效果[9]。

2.2嚴格控制血壓嚴格控制血壓是減少糖尿病腎病的重要措施。降低血壓，特別是降低腎小球內(nèi)高壓，可顯著延緩糖尿病腎病的發(fā)生，并能延緩微量蛋白尿的進展，甚至使其逆轉。血壓升高，腎小球球內(nèi)壓升高，可能為腎小球硬化的始動因素。糖尿病并發(fā)蛋白尿患者血壓正常者給予血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)治療可以延緩腎病的惡化，也可延緩眼底視膜病變的進展,并提示糖尿病血壓應控制在≤130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。由于ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑控制糖尿病腎病患者高血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能損害的作用已經(jīng)得到廣泛認可，目前成為控制糖尿病高血壓的首選藥物，但其不良反應是可能會引起高鉀血癥、血肌酐增高等。ACEI用藥最初2個月可增加尿素氮或肌酐水平，升幅<30%為預期反應，可繼續(xù)治療；肌酐上升過高(30%～50%)為異常反應，提示腎缺血，應停藥，尋找缺血原因并設法去除，待肌酐正常后再用。腎功能異常者使用ACEI時，最好選擇肝腎雙通道排泄的ACEI。肌酐>265 μmol/L的患者慎用ACEI。由于ACEI與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑更具有獨立于降壓之外的治療作用，同時ACEI還有利于糖代謝紊亂的改善，并且不良反應小，建議：對于1型糖尿病合并高血壓、蛋白尿的患者首選ACEI；對于2型糖尿病合并高血壓、微量蛋白尿的患者首選ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；對于2型糖尿病合并高血壓、大量蛋白尿，并伴有腎功能不全(血肌酐>15 mg/L)的患者首選血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。鈣通道阻滯劑具有改善蛋白尿，降低平均動脈壓的作用，適用于糖尿病腎病伴高血壓的治療，以及重度腎衰竭、腎動脈狹窄、老年人等一些不適宜用ACEI的患者。由于單用利尿劑的降壓效果不佳且不良反應多，所以經(jīng)常將ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及鈣通道阻滯劑綜合使用，在常規(guī)降壓治療基礎上，加用螺內(nèi)酯的白蛋白尿比加用安慰劑的白蛋白尿下降30%，差異有統(tǒng)計學意義[10]。

2.3控制血脂高脂血癥是糖尿病代謝紊亂的顯著表現(xiàn)。高脂血癥不僅損傷了胰島β細胞，而且加重了蛋白尿和腎小球及腎小管間質(zhì)纖維化的進展。研究發(fā)現(xiàn)，非高密度脂蛋白膽固醇除與糖尿病心血管事件相關[11]外，與微血管并發(fā)癥亦明顯相關[12]。但近期發(fā)現(xiàn)非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值對2型糖尿病心血管事件風險的預測優(yōu)于非高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇[13-14]，較載脂蛋白(apo)B/apoA更能識別代謝綜合征及胰島素抵抗[15]，推測非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值可能與2型糖尿病早期腎病相關。另有研究顯示，非高密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值均與尿微量蛋白呈正相關，非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值是2型糖尿病早期腎病發(fā)生的危險因素[16]。

研究表明，他汀類藥物可以顯著降低高脂血癥，同時通過抑制系膜細胞增生、細胞外基質(zhì)產(chǎn)生減輕腎臟病變，以及延緩腎小球硬化的發(fā)生[17]。

2.4抗炎治療資料顯示，由于與炎癥相關的細胞因子C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6等具有促進糖尿病腎病發(fā)展的作用，因此炎癥會促進糖尿病腎病的發(fā)展[18]。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，能抑制葡萄糖轉化為山梨醇，因此可延緩糖尿病腎病的發(fā)展，羅格列酮是一種胰島素增敏劑，具有抑制生長因子、抗炎的作用，因此依帕司他聯(lián)合羅格列酮對早期糖尿病腎病有保護作用[19]。

研究顯示，采用活絡效靈丹的治療組患者，在治療后24 h，尿蛋白、血肌酐、纖維蛋白原、全血黏度均有顯著改善，同時顯示與炎癥相關的細胞因子C反應蛋白降低顯著，所以采用活絡效靈丹治療糖尿病腎病，不僅具有降低尿蛋白的作用，而且有抗炎的作用[20]。

2.5抗氧化治療高血糖因氧化損傷將造成組織纖維化、腎臟內(nèi)基質(zhì)重構、信號通路異常，導致糖尿病腎病。目前發(fā)現(xiàn)，多種抗氧化劑(維生E、C等)、ACEI、部分鈣通道阻滯劑類藥物以及他汀類藥物均具有拮抗糖尿病腎病的氧化損傷，延緩糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的作用。谷胱甘肽過氧化物的主要功能是維持膜系統(tǒng)的完整性以及清除體內(nèi)過氧化物，具有抗氧化應激作用的微量元素硒，是組成谷胱甘肽過氧化物酶的重要成分，已經(jīng)證明在糖尿病及其并發(fā)癥的治療中能產(chǎn)生積極作用。有研究顯示，糖尿病腎病患者的nephrin表達降低顯著，說明其在糖尿病腎病的治療中能產(chǎn)生重要的作用[21]。亞硒酸鈉可以通過清除氧化應激因子，改善內(nèi)皮功能和代謝紊亂等，延緩腎臟病變的進程，發(fā)揮改善血糖、蛋白尿的作用。

2.6中藥療法黃芪、丹參、桑椹子、玉米須、玄參、當歸、川芎等益氣養(yǎng)陰、祛瘀生新的中藥可改善腎功能指標(腎功能不全代償期與失代償期)，有效降低24 h尿蛋白量，改善血液流變學相關指標，降低患者血脂、空腹血糖水平，減少尿蛋白排泄，降低腎小球硬化相關因子，因此能明顯改善患者的癥狀和體征，具有治療糖尿病腎病的作用[22]。

由于蟲類中藥具有破血行血、走竄通達、化痰散結、疏逐搜剔的特性，正確應用可以對疑難頑癥起到良好的效果。糖尿病腎病在早期治療中，可加用如蜈蚣、水蛭、穿山甲、白花蛇等峻猛破血力強的蟲藥，晚期可選用僵蠶、蟬蛻、地龍等平和的蟲藥，同時在具體治療中，一定要預防藥毒傷腎[23]。

2.7基因治療基因治療是指通過采用基因工程技術和分子遺傳學的原理，實現(xiàn)外源性的基因物質(zhì)代替或拮抗某一錯誤基因，從而達到預防或治療疾病的目的。目前對于基因治療，因其產(chǎn)生的蛋白更類似正常機體產(chǎn)生的蛋白，生產(chǎn)工藝簡單，成本低，并具有治療持續(xù)性、能徹底治愈某些疾病的特點，因此正逐漸成為現(xiàn)代醫(yī)學領域的研究熱點，有可能成為治療糖尿病腎病的重要手段[24]。

2.8飲食治療糖尿病腎病患者在飲食中應注意低脂飲食，食用淀粉高又不含蛋白質(zhì)的食物，可以補充熱量，但不會加重腎臟負擔，如芋頭、山藥以及用小麥淀粉蒸的包子、饅頭等作為主食；為減少脂肪，只用植物油炒菜，不食用油炸食品；嚴格控制蛋白質(zhì)的攝入，同時盡量食用動物蛋白，如牛奶、雞蛋白、魚、瘦肉等；為控制血鉀水平，不食動物內(nèi)臟，如腦、肝、腎等，少食干果[25]。

3結語

糖尿病腎病是糖尿病的一個嚴重并發(fā)癥，若不積極治療最終將進展為終末期腎病，嚴重威脅患者的健康。糖尿病腎病治療應積極采取多因素綜合干預措施，延緩糖尿病腎病的進展，以提高患者生活質(zhì)量、延長糖尿病患者壽命，但目前的治療僅對糖尿病早期腎病有明顯作用，而對晚期腎病的大量蛋白尿還無效果明顯的治療措施，如何治療晚期腎病的大量蛋白尿仍需進行深入研究和探索。

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The Treatment of Diabetic NephropathySUNYi-honga，F(xiàn)ULi-pingb.(a.DepartmentofHealth,b.DepartmentofEndocrinology,theFourthAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Baotou014030,China)

Abstract：Diabetes nephropathy,i.e.glomerular sclerosis between the capillary is the main cause of death of type 1 diabetes,and one of the three serious complications of heart,brain and kidney of type 2 diabetes.Through improved glycemic control,strict control of blood pressure,control of blood lipids,anti-inflammatory treatment,anti-oxidation treatment,Chinese medicine therapy,gene therapy,diet therapy of comprehensive treatment,the diabetic nephropathy can be discovered in time,and the further development of diabetic nephropathy can be effectively delayed and end-stage renal disease can be avoided,thus to realize the insurance of quality of life of diabetic patients.

Key words：Diabetic nephropathy; Blood sugar; Blood pressure; Blood lipid; Treatment

收稿日期：2014-11-03修回日期： 2015-01-19編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.044

中圖分類號:R587.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3191-03