錢皎，王卓，李靜

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科，無錫 214023)

1例肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的用藥分析*

錢皎1，王卓1，李靜2

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科，無錫 214023)

目的 為臨床藥師參與肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(HIT)治療提供參考。方法 臨床藥師參與治療1例急性心肌梗死并發(fā)HIT患者，并提供個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果 臨床藥師協(xié)助醫(yī)生排除導(dǎo)致患者血小板減少可能的藥物因素并最終判定HIT，提供合理的替代抗凝治療方案，提出臨床藥師對(duì)于此類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。結(jié)論 臨床藥師發(fā)揮藥學(xué)專長(zhǎng)，積極參與臨床實(shí)踐，有利于患者的用藥安全有效。

臨床藥師；血小板減少癥，肝素誘導(dǎo)；替代抗凝治療；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)作用于抗凝血酶進(jìn)而抑制凝血因子Xa和凝血酶發(fā)揮抗栓作用，已在急性心肌梗死患者中常規(guī)使用。但在使用LMWH治療過程中，患者可能發(fā)生血小板計(jì)數(shù)降低(< 100×109·L-1)，稱為肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，發(fā)生率為0.1%～1.0%[1-2]。筆者通過對(duì)1例急性心肌梗死患者發(fā)生HIT的藥物治療分析，探討HIT的判定及替代抗凝治療方法，提出藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1 病例概況

患者，男，57歲。因“活動(dòng)后胸悶1年余，再發(fā)胸悶痛12 h”入院。既往有原發(fā)性高血壓史7年，糖尿病史7年，曾間斷服用阿司匹林進(jìn)行心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防。入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏 91 次·min-1，呼吸20 次·min-1，血壓130/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，呼吸稍促，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率91次·min-1，心律齊，未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。心電圖提示竇性心動(dòng)過速、室性期前收縮、異常Q波(V1～4)；血常規(guī)：白細(xì)胞(white blood cell，WBC)12.7×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例(N)73.5%，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)137 g·L-1，血小板(platelet，PLT)130×109·L-1；血鉀3.08 mmol·L-1；心肌酶譜：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)84 U·L-1，肌酸激酶(creatine kinase，CK)500 U·L-1，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)581 U·L-1，肌酸激酶同功酶(creatine kinase-MB,CK-MB)63 U·L-1，肌鈣蛋白(troponin,Tro)0.349 ng·mL-1。入院診斷“冠心病(急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死)心功能KillipⅠ級(jí)、原發(fā)性高血壓2級(jí)(極高危)、2型糖尿病、低鉀血癥”。

患者入院后予抗凝、抗血小板、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抑制心肌重構(gòu)、降糖、補(bǔ)鉀等治療藥物(表1)。入院第2天患者胸悶胸痛緩解，血常規(guī)提示PLT 146×109·L-1，腎功能：血液尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)2.3 mmol·L-1，肌酐(creatinine,Cr)69.7 μmol·L-1。第4天PLT 51×109·L-1，患者無特殊不適，繼續(xù)維持原治療方案。第5天血常規(guī)PLT 34×109·L-1，立即停用達(dá)肝素鈉，改用磺達(dá)肝癸鈉抗凝，并停用阿司匹林。第6天復(fù)查心肌酶譜、肌鈣蛋白明顯回落，肺動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(computed tomograph angigraphy,CTA)及雙下肢血管彩色B超未見異常，血常規(guī)PLT 24×109·L-1，繼續(xù)磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療方案。第11天PLT 98×109·L-1，冠狀動(dòng)脈CTA示左冠狀動(dòng)脈前降支中近段彌漫性混合性斑塊，管腔中度狹窄，部分閉塞，回旋支近段非鈣化性斑塊，管腔輕度狹窄，右冠狀動(dòng)脈中近段混合性、非鈣化性斑塊，管腔中重度狹窄，再次加用阿司匹林。第14天復(fù)查PLT 135×109·L-1，患者出院，擬擇期再行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 HIT的判定 患者入院第4天起出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降，醫(yī)生排除可能的疾病原因，如膿毒血癥、多器官功能衰竭、血小板減少性紫癜等，考慮藥物因素所致。臨床藥師協(xié)助排查可疑藥品，具體如下。①阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減少起病緩慢，常在用藥一段時(shí)間后發(fā)生，血小板減少程度較輕，且該患者既往曾間斷使用阿司匹林，未出現(xiàn)血小板異常，故首先排除上述兩藥。②替羅非班引起血小板減少癥發(fā)生的平均時(shí)間在24 h，停藥后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間平均2.1 d(1～6 d)[3-4]，該患者使用替羅非班24 h后復(fù)查血小板計(jì)數(shù)正常，停藥后1 d血小板計(jì)數(shù)開始下降、3 d達(dá)最低值，與上述特點(diǎn)不符，故也排除。③達(dá)肝素鈉引起的HIT通常在接受肝素治療后5～14 d發(fā)病，停藥24～48 h后血小板開始增加，4～5 d增至100×109·L-1[5]，該患者用藥第4天出現(xiàn)血小板減少，停藥48 h血小板開始回升，停藥第6天基本恢復(fù)正常，符合上述特點(diǎn)。盡管實(shí)驗(yàn)室條件所限未進(jìn)行HIT抗體檢測(cè)，患者也未出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，但排除其他可能導(dǎo)致血小板減少的原因，醫(yī)生和藥師判定患者HIT診斷成立。根據(jù)Warkentin 4Ts的評(píng)分系統(tǒng)[6]，血小板計(jì)數(shù)下降>50% 2分、其他引起血小板減少的原因不明顯 2分，患者評(píng)分為4分，屬中度發(fā)病。根據(jù)血小板計(jì)數(shù)下降>50%，最低24×109·L-1，考慮HIT分型為Ⅱ型，即免疫介導(dǎo)產(chǎn)生HIT抗體引起的血小板減少[7]。

2.2 替代抗凝治療 HIT抗體具有抗原性，與血小板的FcγRⅡA受體結(jié)合，兩者相互作用，啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞活化，觸發(fā)血小板的活化和聚集，因此患者易發(fā)生血栓栓塞事件[5]，治療上除了立即停用肝素外，還應(yīng)積極尋找合適的替代抗凝治療方案。《美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)抗栓與血栓預(yù)防臨床實(shí)踐指南》推薦使用低分子肝素(達(dá)那肝素)、直接凝血酶抑制劑(來匹盧定、阿加曲班、比伐盧定)及Ⅹa因子抑制劑(磺達(dá)肝癸鈉)等5種藥物用于HIT的抗凝治療[8]。結(jié)合醫(yī)院藥品供應(yīng)情況及藥物作用特點(diǎn)，臨床藥師向醫(yī)生推薦使用磺達(dá)肝癸鈉，具體原因如下：①磺達(dá)肝癸鈉僅含有與抗凝血酶結(jié)合的戊糖結(jié)構(gòu)，不具抗原性，不存在誘發(fā)HIT抗體的風(fēng)險(xiǎn)。②該藥起效快、半衰期長(zhǎng)、給藥方便，價(jià)格相對(duì)低廉[9-10]。③已有的研究顯示，磺達(dá)肝癸鈉治療的HIT患者無新發(fā)血栓栓塞事件，并對(duì)已有血栓事件具有良好療效。④該藥引起的出血事件通常發(fā)生在嚴(yán)重腎功能不全患者，患者腎功能正常，使用該藥安全性較好。但患者在換用磺達(dá)肝癸鈉第2天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)由34×109·L-1降至24×109·L-1，醫(yī)生產(chǎn)生猶豫，提出停藥，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，分析如下：①達(dá)肝素鈉誘發(fā)HIT后血小板回升時(shí)間約為停藥后24～48 h，此時(shí)該藥停用尚不足24 h，血小板存在進(jìn)一步降低可能。②文獻(xiàn)報(bào)道，HIT患者停用肝素后立即使用磺達(dá)肝癸鈉治療，需24～48 h后血小板才開始回升，且血小板計(jì)數(shù)最終可恢復(fù)正常[9-10]。③尚未發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉導(dǎo)致血小板減少的報(bào)道。因此，臨床藥師建議繼續(xù)使用磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療，醫(yī)生采納建議，次日復(fù)查患者血小板開始回升，后持續(xù)增高恢復(fù)至正常水平。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 患者急性心肌梗死未行再灌注治療，既往有陳舊性心肌梗死病史，冠狀動(dòng)脈多支病變嚴(yán)重，抗栓治療中出現(xiàn)HIT，是血栓栓塞和出血事件的高危人群，故臨床藥師將監(jiān)護(hù)重點(diǎn)放在抗栓與預(yù)防出血上。為兼顧冠心病治療，臨床藥師與醫(yī)生一起制定阿司匹林+氯吡格雷+磺達(dá)肝癸鈉的聯(lián)合抗栓方案(除在血小板嚴(yán)重降低期間停用阿司匹林以降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn))，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者凝血功能，保障用藥安全。臨床藥師注意與患者溝通，宣教HIT相關(guān)知識(shí)，消除患者緊張情緒，提醒其盡量臥床，減少活動(dòng)避免碰撞造成出血，如有皮膚瘀斑瘀點(diǎn)、鼻出血、牙齦出血、黑便等癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生，以便給予相應(yīng)的處理。

3 討論

本例患者抗栓治療期間出現(xiàn)血小板進(jìn)行性減少，臨床藥師積極協(xié)助醫(yī)生排查血小板減少的可能原因，最終確定為HIT，并結(jié)合患者特點(diǎn)推薦合適的替代抗凝治療方案，圍繞抗栓與預(yù)防出血展開藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化治療方案，指導(dǎo)患者提高依從性，最終有效保障HIT患者的成功救治。

[1] 斯曉燕，趙永強(qiáng).肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥[J].中華內(nèi)科雜志，2008，47(1)：71-72.

[2]O'DONNELL J.Anticoagulants：therapeutics，risks，and toxicity-special emphasis on heparin-induced thrombocytopenia(HIT)[J].J Pharm Prac，2012，25(1)：22-29.

[3] 周金娜，趙丹寧，劉蘭，等.替羅非班聯(lián)合低分子肝素鈉治療急性非ST段抬高型心肌梗死34例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32(8)：1031-1032.

[4] 張博，楊洋，王廣強(qiáng).經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后替羅非班誘發(fā)極重度血小板減少癥1例[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33(2)：386-387.

[5] 趙永強(qiáng).肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥診斷與治療常見問題[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33(5)：366-368.

[6] CUKER A，GIMOTTY P A，CROWTHER M A，et al.Predi-ctive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia：a systematic review and meta-analysis[J].Blood，2012，120(20)：4160-4167.

[7] GRUBUZ A T，ELLIOTT W G，ZIA A A.Heparin-induced thrombocytopenia in the cardiovascular patient：diagnostic and treatment guidelines[J].Eur J Cardiothorac Surg，2005，27(1)：138-149.

[8] LINKINS L A，DANS A L，MOORES L K，et al.Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia：antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2012，141(2)：495-530.

[9] VIRGINIA C S，RAUL G R，PILAR P I，et al.Fondaparinux as a safe alternative for managing heparin-induced thrombocytopenia in postoperative cardiac surgery patients[J].J Cardioth Vascular Anesth，2014，28(4)：1020-1024.

[10] FEDERICO P，ANNAMARA S，GIULIA M，et al.Treatment of heparin-induced thrombocytopenia after cardiac surgery：preliminary experience with fondaparinux[J].J Thora Cardiovasc Surg，2009，139(3)：790-792.

DOI 10.3870/yydb.2015.06.015

2014-05-27

2014-08-06

*中國(guó)藥學(xué)會(huì)“安全合理用藥評(píng)價(jià)和干預(yù)技術(shù)研究與應(yīng)用”子課題項(xiàng)目(2013BAI06B04Y023013)；長(zhǎng)海醫(yī)院“1255”學(xué)科特色提升項(xiàng)目(CH125520400)

錢皎(1981-)，女，江蘇宜興人，主管藥師，博士，從事臨床藥學(xué)工作。電話：021-31162331，E-mail：qianjiaosmmu@163.com。

李靜(1981-)，女，江蘇無錫人，主管藥師，碩士，從事臨床藥學(xué)工作。電話：0510-85351288，E-mail：wx_xm@sina.com。

R973.2；R969.3；R558.2

B

1004-0781(2015)06-0756-03