盧志剛，黃家彬，劉蕓，易繼龍，呂志華

(1.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，荊門 448000；2.荊楚理工學(xué)院醫(yī)學(xué)院，荊門 448000)

醒腦靜注射液對(duì)自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣及炎癥因子的影響

盧志剛1，2，黃家彬1，劉蕓2，易繼龍1，呂志華1

(1.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，荊門 448000；2.荊楚理工學(xué)院醫(yī)學(xué)院，荊門 448000)

目的 觀察醒腦靜注射液對(duì)自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后腦血管痙攣(CVS)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子-1(sVCAM-1)、核因子(NF-κB)及腦血流速度的影響。方法 選擇SAH 患者66例，隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組34例和對(duì)照組32例，兩組均進(jìn)行保持患者生命體征穩(wěn)定、降低顱內(nèi)壓、糾正水和電解質(zhì)平衡紊亂、調(diào)控血壓和抗纖溶藥物防治再出血等常規(guī)治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用尼莫地平40 mg，po，tid，連用21 d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液30 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，qd，連用21 d為1個(gè)療程。比較兩組治療前后外周血超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、VEGF、sVCAM-1和NF-κB水平，觀察經(jīng)顱多普勒彩超(TCD)，比較兩組出院時(shí)格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GOS)。結(jié)果 與對(duì)照組比較，治療組第1天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，第3天sVCAM-1和NF-κB顯著性下降(P<0.05)；第7，21天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP含量明顯降低(P<0.05)。與對(duì)照組比較，治療組第1天大腦中動(dòng)脈(MCA)、大腦前動(dòng)脈(ACA)和大腦后動(dòng)脈(PCA)血流速度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，第3天ACA顯著降低(P<0.05)，第7，21天MCA、ACA和PCA顯著下降(P<0.05)。治療組出院時(shí)GOS 為(4.78±0.39)分，對(duì)照組(4.06±0.56)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率8.82%。結(jié)論 醒腦靜干預(yù)治療可以下調(diào)SAH 后CVS 的VEGF、sVCAM-1和NF-κB過度表達(dá)，同時(shí)降低腦血流速度，緩解腦血管痙攣，對(duì)SAH 后CVS患者有一定腦保護(hù)作用。

醒腦靜注射液；出血，蛛網(wǎng)膜下腔，自發(fā)性；腦血管痙攣；炎性因子

腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)繼發(fā)早期腦損傷是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，SAH)后的一種常見危重并發(fā)癥，多可出現(xiàn)早發(fā)性或者遲發(fā)性神經(jīng)功能缺損，是致死及致殘的重要原因。其主要發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān)，近年大量研究表明一些炎性因子在SAH出現(xiàn)后CVS的病理過程中發(fā)揮重要作用，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子-1(soluble vascularcell adhesion molecule-1，sVCAM-1)的影響和核因子(NF-κB)是參與本疾病炎癥反應(yīng)的重要炎性因子之一[1-2]。筆者在前期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，醒腦靜可通過降低SAH 后 CVS患者多種細(xì)胞因子如可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β含量來改善患者腦功能[3]，但對(duì)血管內(nèi)皮損傷過程中的炎癥因子影響不清楚，本研究觀察了醒腦靜注射液對(duì)SAH 后 CVS 患者炎癥因子(NF-κB、VEGF和sVCAM-1)表達(dá)的影響，旨在探討醒腦靜干預(yù)治療SAH后CVS對(duì)腦血管內(nèi)皮損傷保護(hù)的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集湖北省荊門市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2011年1月—2013年5月住院符合SAH診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)按照全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[4]的制定，均經(jīng)頭顱CT或者CT陰性后腰穿腦脊液檢測(cè)證實(shí)，CVS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①SAH發(fā)病后5～14 d內(nèi)出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損或者意識(shí)能力下降；②CT平掃排除顱內(nèi)再出血或者腦積水；③排除導(dǎo)致神經(jīng)功能下降的其他因素，如機(jī)體代謝紊亂、缺氧等；④TCD檢測(cè)血流速度：大腦中動(dòng)脈(MCA)及大腦前動(dòng)脈(ACA)≥120 cm·s-1，大腦后動(dòng)脈(PCA)≥90 cm·s-1[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種感染性疾病、血液疾病、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心、肝、腎疾病、惡性腫瘤，以及服用非甾體藥和免疫抑制藥物。其中66例符合CVS標(biāo)準(zhǔn)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。治療組34例，其中男18例，女16例；年齡30～71歲，平均(43.2±7.2)歲。按Fisher分級(jí)區(qū)分出血量，Ⅰ級(jí)4例、Ⅱ級(jí)13例、Ⅲ級(jí)10例、Ⅳ級(jí)7例。對(duì)照組32例，其中男女各16例；年齡29～72歲，平均(44.5±8.7)歲。Fisher分級(jí)，Ⅰ級(jí)3例、Ⅱ級(jí)11例、Ⅲ級(jí)13例、Ⅳ級(jí)5例。本研究患者及家屬均簽署知情同意書，同時(shí)經(jīng)荊門市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。兩組患者在性別、年齡、出血量分級(jí)等方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 入院后均保持患者生命體征穩(wěn)定、降低顱內(nèi)壓、糾正水和電解質(zhì)平衡紊亂、調(diào)控血壓和抗纖溶藥物防治再出血等常規(guī)治療。所有患者在發(fā)病3 d內(nèi)均行數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiograph,DSA)檢查，行血管內(nèi)介入栓塞或手術(shù)夾閉治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予尼莫地平(鄭州瑞康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41022175，規(guī)格：每片20 mg)40 mg，po，tid，連用21 d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液(無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z32020563)30 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，qd，連用21 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 炎性因子的檢測(cè) 分別在入院不同時(shí)間點(diǎn)(1，3，7，21 d)靜脈采血、抗凝，離心后分離保存-70 ℃冰箱待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked Immuno-sorbent assay，ELISA)法檢測(cè)VEGF、sVCAM-1和NF-κB水平，試劑由上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供，嚴(yán)格按ELISA試劑盒實(shí)驗(yàn)操作說明進(jìn)行。外周血高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitivity C-reaction protein，hs-CRP)采用透射免疫比濁法檢測(cè)，試劑由上海復(fù)星長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供。

1.3.2 腦血流指標(biāo) 于治療1，3，7，21 d行TCD 檢測(cè)，觀察MCA 、ACA和PCA血流速度。記錄出院時(shí)格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(glasgow outcome scale，GOS)。

2 結(jié)果

2.1 炎性因子含量比較 與對(duì)照組比較，治療組第1天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，第3天sVCAM-1和NF-κB顯著性下降(P<0.05)；第7，21天VEGF、sVCAM-1、NF-κB和hs-CRP含量明顯降低(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組TCD 血流參數(shù)檢測(cè)結(jié)果比較 與對(duì)照組比較，治療組第1天MCA、ACA和PCA血流速度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，第3天ACA顯著降低(P<0.05)，第7，21天MCA、ACA和PCA顯著下降(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者GOS比較 治療組在出院時(shí)GOS為(4.78±0.39)分，對(duì)照組(4.06±0.56)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.41，P<0.05)。

表1 兩組患者發(fā)病后不同時(shí)間點(diǎn)血清炎性因子水平的比較

與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，t=2.04～2.42,*1P<0.05

表2 兩組患者發(fā)病后不同時(shí)間點(diǎn)TCD檢測(cè)血流速度的比較

與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，t=2.07～2.36，*1P<0.05

2.4 安全性觀察 治療組中患者出現(xiàn)面部發(fā)紅1例(2.94%)，出現(xiàn)輕度惡心2例(5.88%)，均能耐受，對(duì)癥處理后癥狀消失，不良反應(yīng)發(fā)生率8.82%，對(duì)照組無明顯不良反應(yīng)。

3 討論

CVS是SAH常見的并發(fā)癥，目前大量研究發(fā)現(xiàn)SAH后CVS的發(fā)生與炎癥反應(yīng)存在密切聯(lián)系。近年來，有關(guān)SAH后CVS血管內(nèi)皮損傷的病理過程是研究熱點(diǎn)之一。腦血管內(nèi)皮功能障礙可能參與本病的發(fā)病過程。其血管內(nèi)皮炎性因子的VEGF、sVCAM-1和NF-κB過度表達(dá)在SAH后CVS 的發(fā)生、發(fā)展過程中起到不可忽視的作用[1-2]。VEGF和sVCAM-1與SAH后CVS存在一定的相關(guān)性[6-7]，是其危險(xiǎn)因素，因此對(duì)于SAH后CVS患者，如能降低CRP、VEGF、sVCAM-1和NF-κB的水平將得到較好的臨床效果。

炎性因子在SAH后CVS的發(fā)生、發(fā)展病理過程中發(fā)揮重要功能，NF-κB是一種能參與炎癥免疫反應(yīng)以及調(diào)節(jié)多種炎性因子，如VEGF、ICAM-1、HIF-1、IL-1和TNF-α等的一種轉(zhuǎn)錄因子，它在SAH的激活，提示其參與腦動(dòng)脈痙攣的炎性反應(yīng)[1，7-8]。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，具有高度特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，在SAH早期CVS的病理?xiàng)l件下，腦動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞VEGF蛋白的過量表達(dá)，可能會(huì)加重腦水腫，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，參與促進(jìn)CVS的進(jìn)程[9]。sVCAM-1屬于黏附分子免疫球蛋白超家族，介導(dǎo)白細(xì)胞的滲出及其與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，其在血清以及腦脊液中的升高與SAH后CVS的炎性反應(yīng)過程密切關(guān)聯(lián)[10]。

醒腦靜注射液由麝香、梔子、郁金香、冰片等中藥提取而成的制劑，具有開竅醒腦、鎮(zhèn)驚止痛、清熱解毒安神之功效。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜能降低兔SAH模型DCVS后腦組織TNF-α和IL-1β含量，緩解腦血管痙攣程度[11]。醒腦靜也能抑制糖尿病大鼠SAH后caspase-3、Bax和Bcl-2等海馬組織凋亡相關(guān)因子的表達(dá)起到腦保護(hù)的作用[12]。SAH后CVS多在5～14 d達(dá)高峰。筆者在前期臨床研究基礎(chǔ)上延長(zhǎng)至21 d，醒腦靜和防治CVS的尼莫地平使用時(shí)間一致，觀察其在整個(gè)CVS過程中的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液干預(yù)治療SAH后CVS，結(jié)果表明醒腦靜可降低腦血流速度，能改善SAH后并發(fā)CVS的病理過程，并能有效改善患者的預(yù)后。筆者的研究還發(fā)現(xiàn)炎性因子的變化和腦血流速度變化的時(shí)間點(diǎn)基本相對(duì)應(yīng)，說明VEGF、sVCAM-1和NF-κB等炎性因子可能與腦血管痙攣存在一定的內(nèi)在聯(lián)系。

綜上所述，醒腦靜注射液在SAH后CVS的腦保護(hù)的作用機(jī)制主要可能是下調(diào)炎性因子(VEGF、sVCAM-1和NF-κB)等表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)降低腦血流的速度，最終減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血后顱內(nèi)血管痙攣導(dǎo)致的腦損害。

[1] PROVENCIO J J.Inflammation in subarachnoid hemorrhage and delayed deterioration associated with vasospasm：a review[J].Acta Neurochir Suppl，2013，115：233-238.

[2] WANG Z，ZUO G，SHI X Y，et al.Progesterone adminis-tration modulates cortical TLR4/NF-κB signaling pathway after subarachnoid hemorrhage in male rats[J].Mediators Inflamm，2011，38(3)：65-74.

[3] 易繼龍，盧志剛，蔡志平.醒腦靜對(duì)自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣sICAM-1、TNF-α和IL-1β的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20(7)：195-198.

[4] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議：各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)(1995)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：379.

[5] QURESHI A I，SUNG G Y，RAZUMOVSKY A Y，et al.Early identification of patients at risk for symptomatic vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Crit Care Med，2000，28(4)：984-990.

[6] 解旭東，冀風(fēng)云，汪明慧，等.黏附分子動(dòng)態(tài)變化與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的相關(guān)性[J].河南實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2004，7(1)：18-19.

[7] 徐睿，朱繼，萬偉峰，等.VEGF單核苷酸多態(tài)性與自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣發(fā)生的相關(guān)性研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2011，37(1)：37-41.

[7] 劉力強(qiáng)，耿少梅，焦保華，等.粉防己堿對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦血管痙攣核因子-κB活性變化的影響[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2009，17(5)：363-365.

[8] CIUREA A V，PALADE C，VOINESCU D，et al.Subarac-hnoid hemorrhage and cerebral vasospasm-Literature review[J].J Med Life，2013，6(2)：120-125.

[9] 王凱杰，李冉，劉江，等.外源性擬載脂蛋白E肽對(duì)腦血管痙攣后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的腦動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響[J].解剖學(xué)雜志，2010，33(1)：37-40，58.

[10] 韋英海，吳振宏，歐陽強(qiáng).老年蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者黏附分子與細(xì)胞因子的表達(dá)[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32(6)：1157-1158.

[11] 梁建峰，伍健偉，何偉文.醒腦靜對(duì)家兔蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣的保護(hù)作用研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，33(2)：15-16.

[12] 孟凡良，杜斌，趙永輝，等.糖尿病大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后海馬組織中caspase-3、Bax和Bcl-2的表達(dá)及醒腦靜干預(yù)的研究[J].中國(guó)臨床神經(jīng)外科雜志，2012，17(9)：539-541.

DOI 10.3870/yydb.2015.06.019

2014-04-16

2014-08-23

盧志剛(1975-)，男，湖北荊門人，副教授，主治醫(yī)師，博士，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科。電話：0724-2305639，E-mail：luzg7501@sina.com。

R286；R745.1

B

1004-0781(2015)06-0768-04