關(guān)健，謝曉明，孫建麗

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，湛江 524001)

瑞舒伐他汀對(duì)高血壓病伴高脂血癥患者血小板活化功能的影響

關(guān)健，謝曉明，孫建麗

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，湛江 524001)

目的 探討瑞舒伐他汀對(duì)高血壓病伴高脂血癥患者血小板活化功能的影響。方法 選取1級(jí)、2級(jí)高血壓病伴高脂血癥患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各60例。另選取年齡、性別等相匹配55例正常體檢者作為健康組。對(duì)照組給予貝那普利10 mg，qd，po，治療組在此基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀10 mg，qd，觀察時(shí)間為4周。觀察治療前后血壓、血脂、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)、血小板α顆粒膜蛋白(GMP-140)變化。結(jié)果 治療組及對(duì)照組治療前血壓、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、PLT、PDW、MPV及GMP-140水平均高于健康組(P<0.05)，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低于健康組(P<0.05)。治療組治療4周后，與治療前相比血壓、TC、TG、LDL-C、PLT、MPV及GMP-140水平均明顯下降(P<0.05)，HDL-C水平升高(P<0.05)；而對(duì)照組與治療前相比血壓、PLT、MPV水平均明顯下降(P<0.05)，其余指標(biāo)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療后TC、LDL-C、HDL-C、GMP-140水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組相關(guān)分析顯示GMP-140水平下降幅度與TC、TG、LDL-C下降幅度無(wú)相關(guān)性，r值分別為0.227，0.326，0.173(P>0.05)。結(jié)論 瑞舒伐他汀在調(diào)脂治療的同時(shí)降低GMP-140水平，有抑制血小板活化的作用。

瑞舒伐他??；高血壓；高脂血癥；血小板

他汀類(lèi)降脂藥瑞舒伐他汀的降脂和逆轉(zhuǎn)斑塊作用肯定，但其是否有改善血小板功能的作用少見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)觀察瑞舒伐他汀對(duì)高血壓病伴高脂血癥患者血小板活化功能的影響，以進(jìn)一步了解他汀類(lèi)藥降脂以外作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)選取2010年10月—2013年4月門(mén)診及住院患者120例，平均年齡(58.4±10.7)歲。按入選時(shí)間將高血壓伴高脂血癥患者順序排隊(duì)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組60例，其中男32例，女28例，年齡(59.8±11.1)歲，空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)為(4.81±0.49)mmol·L-1。對(duì)照組60例，其中男31例，女29例，年齡(57.0±12.4)歲，F(xiàn)BG為(4.90±0.17) mmol·L-1。以相同方法于我院體檢中心選取性別、年齡、體質(zhì)量類(lèi)似的正常血壓血脂健康者55例作為健康組，其中男33例，女22例，年齡(56.2±12.8)歲，F(xiàn)BG為(4.60±0.65) mmol·L-1。高血壓符合《中國(guó)高血壓防治指南》(2005年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)1或2級(jí)高血壓患者，病程不超過(guò)20年。高脂血癥符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南》(2007年)診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均近1個(gè)月未服用過(guò)調(diào)脂藥及抗血小板藥，且兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、病程、血壓、血糖、血脂水平、高血脂的分型及降壓治療用藥等情況均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繼發(fā)性高血壓、器質(zhì)性心臟病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、糖調(diào)節(jié)異常、糖尿病、體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥25 kg·(m2)-1、妊娠或哺乳的婦女、甲狀腺功能亢進(jìn)、惡性腫瘤患者均排除。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有受試者均知情同意。治療組和對(duì)照組治療前一般資料及各檢測(cè)指標(biāo)的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方案 對(duì)照組降壓治療，使用貝那普利(商品名：洛汀新，諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000292)10 mg，qd，治療組在此基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀(商品名：可定，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20090092，規(guī)格：每片10 mg)10 mg，qd，觀察時(shí)間為4周。兩組研究對(duì)象在整個(gè)研究過(guò)程中均要求恒定低脂飲食。每?jī)芍茈S訪1次。

1.3 觀察指標(biāo) 所有研究對(duì)象分別治療前及治療4周后觀察下列指標(biāo)，①血壓：血壓測(cè)量采用臺(tái)式汞柱式血壓計(jì)，血壓值以安靜15 min以上、平臥位，右上肢血壓為準(zhǔn)，重復(fù)測(cè)量3次，每次間隔1 min，取3次平均值。②實(shí)驗(yàn)室檢查：受試者禁食12 h后清晨采集空腹靜脈血，檢測(cè)生化指標(biāo)包括三酰甘油(triglyeride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白-膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)。TG采用甘油磷酸氧化酶法，TC采用酶比色法，HDL-C及LDL-C采用直接測(cè)定法。血小板指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)及平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)，采用電阻法；血小板α顆粒膜蛋白(granule membrance protein-140，GMP-140)含量的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，血樣置于含鈉抗凝液的塑料試管中，3 000 r·min-1，離心10 min，收集上層液測(cè)定GMP-140。其他指標(biāo)為肝、腎功能、肌酸磷酸肌酶(creatine phosphokinase，CPK)、血常規(guī)、尿常規(guī)。

2 結(jié)果

2.1 指標(biāo)結(jié)果 治療組和對(duì)照組治療前TC、TG、LDL-C、PLT、PDW、MPV及GMP-140水平均高于健康組，HDL-C水平低于健康組(P<0.05)。見(jiàn)表1。治療組治療4周后血壓、TC、TG、LDL-C、PLT、MPV及GMP-140水平下降，HDL-C水平升高，與治療前比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組治療4周后血壓、PLT、MPV下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療4周后PDW水平分別與治療前相比有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療4周后TC、LDL-C、HDL-C、GMP-140水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 治療組治療前后GMP-140水平的變化與血脂變化的相關(guān)性 直線相關(guān)分析顯示GMP-140水平下降幅度與TC、TG、LDL-C下降幅度無(wú)線性關(guān)系。r值分別為0.227，0.326，0.173(P>0.05)。

與健康組比較，*1P<0.05；與本組治療前比較，*2P<0.05；與對(duì)照組同一時(shí)間比較，*3P<0.05

2.3 不良反應(yīng) 患者對(duì)瑞舒伐他汀鈣耐受性良好，治療組出現(xiàn)頭昏1例，乏力2例，便秘1例，均未影響治療，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、CPK治療前后變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

3 討論

很多研究已證實(shí)高血壓病伴高脂血癥可嚴(yán)重?fù)p傷內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，使血小板活性增高，形成“血栓前狀態(tài)”，激活的血小板形態(tài)及功能均發(fā)生變化。GMP-140正常情況下儲(chǔ)存于血小板α顆粒中，血小板激活時(shí)釋放于血漿，血漿GMP-140的升高可特異敏感地反映血小板激活的程度[1]。本研究顯示高血壓病伴高脂血癥患者GMP-140水平明顯升高，說(shuō)明血小板活性增強(qiáng)。這與以往研究結(jié)果相一致。PLT、MPV和PDW也有不同程度增高。血壓增高時(shí)，血小板聚集功能增強(qiáng)，導(dǎo)致體內(nèi)血小板消耗增多，短時(shí)間內(nèi)PLT有所減少。但長(zhǎng)期的高血壓，骨髓巨核細(xì)胞受到血小板數(shù)目降低的刺激后可反應(yīng)性代償增生，產(chǎn)生更多新生的血小板 。新生血小板MPV大，較大的血小板寬度相應(yīng)增大，表現(xiàn)為PDW的增加[2]。

他汀類(lèi)藥既可以降脂，還有著獨(dú)立于降脂之外的多重作用，包括改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抗血小板活性等。本研究發(fā)現(xiàn)治療組及對(duì)照組血小板參數(shù)PLT、MPV、PDW均下降，而治療組經(jīng)過(guò)4周降脂治療后，GMP-140水平明顯下降，對(duì)照組GMP-140水平無(wú)明顯變化，提示經(jīng)過(guò)瑞舒伐他汀的降脂治療后血小板活性降低，其抑制血小板活性的作用機(jī)制不是直接改變血小板本身。兩組PLT、MPV、PDW下降考慮與降壓有關(guān)，研究證明降壓治療可使血小板參數(shù)恢復(fù)正常[3]，楊天倫等[4]研究亦顯示經(jīng)過(guò)降壓，高血壓患者血小板參數(shù)PLT、PCT降低，PDW及MPV也降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究相關(guān)分析顯示，治療組GMP-140水平下降幅度與TC、TG、LDL-C下降幅度無(wú)直線相關(guān)性，提示血小板活性降低與血脂水平下降程度無(wú)直接關(guān)系。PUCCETTI等[5]指出氟伐他汀等他汀類(lèi)藥物經(jīng)過(guò)1～3周治療可提高血小板的功能(platelet - dependent thrombin generation，PDTG)，而與降脂作用無(wú)關(guān) 。MA等[6]指出高膽固醇血癥患者中血小板血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)含量及血小板GMP-140表達(dá)均高于正常組，且應(yīng)用普伐他汀治療8周可使前二項(xiàng)明顯下降。SANTOS等[7]報(bào)道阿托伐他汀能抑制血小板的聚集，抑制血小板血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的合成。瑞舒伐他汀可顯著改善糖尿病大鼠的內(nèi)皮功能并抑制血小板活性[8]。這些研究都證實(shí)他汀類(lèi)藥具有抗血小板活性的作用。他汀類(lèi)藥抗血小板活性的作用機(jī)制不確切?？赡芡ㄟ^(guò)下述機(jī)制改善血小板功能：增加內(nèi)皮細(xì)胞的血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)和功能，抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF- α)誘導(dǎo)的血栓素下調(diào)[9]。 駱高江等[10]研究報(bào)道瑞舒伐他汀能降低心衰患者血清TNF-α的水平； 改變血小板脂質(zhì)成分從而影響血小板活性，減少血小板聚集[11]； 促進(jìn)血小板對(duì)一氧化氮的敏感性，減少血小板聚集率[12]；他汀類(lèi)藥物可通過(guò)改變血小板膜的膽固醇含量，改變血小板膜的流動(dòng)性，使血小板聚集減少[13]。他汀類(lèi)藥抗血小板活性確切的機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究闡明。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.020

2014-04-16

2014-06-04

關(guān)健(1978-)，女，廣東陽(yáng)江人，副主任醫(yī)師，碩士，從事心血管疾病研究。電話：0759-2369047，E-mail：gjcxm2005@126.com。

972.6；R544.1

B

1004-0781(2015)06-0771-04