張朝巍，王迎虎，譚建強

(天津市濱海新區(qū)漢沽醫(yī)院,天津 300480)

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地佐辛的臨床應用進展

張朝巍，王迎虎，譚建強

(天津市濱海新區(qū)漢沽醫(yī)院,天津 300480)

地佐辛為阿片受體激動-拮抗劑，主要激動κ受體產生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，部分拮抗μ受體，成癮性小，鎮(zhèn)痛效果是哌替啶的5～9倍，與嗎啡相當，靜脈注射15 min 內及肌內注射30 min內開始起效，半衰期為2.2～2.8 h，其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時間隨劑量不同而變化，有封頂效應，血漿蛋白結合率約96%，主要在肝內與葡萄糖醛酸結合而失效，經(jīng)腎臟排泄。由于其鎮(zhèn)痛效果確切、成癮性小的特點，在臨床廣泛應用于門診小手術、圍術期鎮(zhèn)痛、各類急慢性疼痛及癌痛的治療。主要不良反應為頭暈、惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等，一旦發(fā)生，納洛酮可以拮抗。

疼痛是臨床常見癥狀，尤其是術后慢性疼痛性疾病及癌癥患者，對疼痛患者給予合適的鎮(zhèn)痛治療，可以使患者的生活質量和生存質量顯著受益。目前，術后鎮(zhèn)痛仍以純阿片類鎮(zhèn)痛藥為主，而呼吸抑制、惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、皮膚瘙癢和尿潴留等副作用伴隨而來且發(fā)生率較高，給術后鎮(zhèn)痛患者增添了新的煩惱。地佐辛是在我國上市不久的混合型阿片類受體激動拮抗劑，是κ受體激動劑，可產生鎮(zhèn)痛和輕度鎮(zhèn)靜作用; 也是μ受體部分拮抗劑，不產生典型的μ受體依賴，故特點是成癮性小，鎮(zhèn)痛效果好，地佐辛可用于術后鎮(zhèn)痛、癌性疼痛、超前鎮(zhèn)痛和抑制全麻插管的心血管反應及全麻恢復期躁動等[1]，地佐辛鎮(zhèn)痛有劑量依賴性，但也有封頂效應[2]，現(xiàn)就地佐辛的臨床應用做一綜述。

1 地佐辛的藥理學

阿片生物堿類及其合成代用品屬典型的鎮(zhèn)痛藥，其特點是鎮(zhèn)痛作用強大，但不良反應較多，反復應用易成癮，臨床僅用于其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳、慢性劇痛。該類藥物通過激動阿片受體而發(fā)揮作用，已知的阿片受體可分為若干亞型，其中激動μ受體會產生脊髓以上鎮(zhèn)痛，引起呼吸抑制、胃腸蠕動減少、惡心嘔吐、藥物依賴，與鎮(zhèn)痛、欣快癥有關；激動κ受體會產生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和輕度的脊髓抑制，與鎮(zhèn)痛、縮瞳、鎮(zhèn)靜有關；激動δ受體與焦慮、心血管興奮有關；激動δ受體與平滑肌張力增高有關[3]。地佐辛是阿片受體激動-拮抗劑，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當，主要通過激動κ受體產生鎮(zhèn)痛作用，對μ受體有激動-拮抗作用，拮抗μ受體可使胃腸道平滑肌松弛，減少惡心嘔吐的發(fā)生，降低藥物成癮性，對δ受體作用輕微[4]。地佐辛的不良反應如頭暈、惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等也有研究報道。Strain E C等[5]研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛在鎮(zhèn)痛和呼吸抑制方面的作用呈現(xiàn)劑量的“封頂效應”，這一“封頂劑量”為0.3 mg/kg ,通常納洛酮可有效逆轉。

2 地佐辛的藥效、藥代學

地佐辛為人工合成的混合型阿片受體激動-拮抗劑，穩(wěn)態(tài)血藥濃度達5～9 μg/L時即可產生緩解疼痛作用，其鎮(zhèn)痛效果是哌替啶的5～9倍，與嗎啡相當。一方面對κ受體完全激動，產生確切的鎮(zhèn)痛作用，同時又部分拮抗μ受體，使呼吸抑制和成癮的發(fā)生率降低，且地佐辛對δ阿片受體活性極弱，不產生煩躁焦慮感, 因此，被列入非麻醉品的范疇，廣泛應用于臨床術后鎮(zhèn)痛。肌內注射或皮下注射地佐辛后快速且完全被吸收，靜脈注射可獲得更廣的藥物分布，更短的半衰期及更高的清除率，靜脈注射15 min 內及肌內注射30 min內開始起效，半衰期為2.2～2.8 h，其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時間隨劑量不同而變化[6]。地佐辛與其他具有相似結構和藥理學特性的藥物(如嗎啡、布托啡諾)相比，血漿蛋白結合率較高，約為96%，某些藥物可能會與之競爭相同的蛋白結合部位而導致地佐辛游離血漿濃度增高，藥物效應增強。地佐辛在肝內與葡萄糖醛酸結合而失效，約有所用劑量的2/3 是由尿排泄，其中有1%為原形藥，剩余的是葡萄糖苷酸的共軛物，也可能有少部分經(jīng)肝腎以外的組織或器官代謝[7]。

3 地佐辛的臨床應用

3.1 地佐辛在門診手術中的應用 萬紅英等[8]將200例需行診斷性刮宮和清宮的患者隨機均分為實驗組和對照組，實驗組給予地佐辛10 mg肌肉注射，對照組給予利多卡因宮頸注射，采用語言評價量表評分法(VRS)，評判兩組患者術中及術后疼痛程度，記錄術中出血量、手術時間及不良反應發(fā)生情況。研究結果顯示：地佐辛的鎮(zhèn)痛效果良好，有效降低術中及術后疼痛，明顯優(yōu)于利多卡因，且不增加出血量，縮短手術時間，無呼吸抑制、頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐及人流綜合征等不良反應發(fā)生。另外有研究顯示[9]，對于門診患者術后鎮(zhèn)痛，給予地佐辛5 mg的靜脈注射在治療術后疼痛方面有效和安全，在相同條件下地佐辛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于納布啡和嗎啡。

3.2 地佐辛在圍術期的應用

3.2.1 地佐辛用于超前鎮(zhèn)痛的研究 有研究顯示[10]，κ激動受體可產生較強的抗驚厥作用，κ受體激動藥抗驚厥效應的機制除了與作用于阿片受體有關外，還與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)通道、BZD-GA-BA(A)氯離子通道復合物和γ-氨基丁酸(GABA)受體產生作用有關,地佐辛能有效抑制依托咪酯導致的肌陣攣，可能是與這些受體相互作用的結果。許厚仁等[11]觀察發(fā)現(xiàn)，地佐辛0.2 mg/kg肌內注射用于小兒斜視矯正術超前鎮(zhèn)痛效果確切，對呼吸、循環(huán)無明顯抑制，且能有效降低患兒術后惡心嘔吐及躁動的發(fā)生率。還有研究證明[12]，地佐辛5 mg手術切皮前15 min靜脈注射鎮(zhèn)痛效果好，可減少患者術后用于鎮(zhèn)痛的芬太尼用量。另外，全麻氣管插管誘導前靜脈注射0.12 mg/kg地佐辛或1.2 μg/kg芬太尼均可有效抑制插管引起的嗆咳反應、插管前后血流動力學變化、術后蘇醒均較快，而且前者術后全麻蘇醒期躁動較少[13]。

3.2.2 地佐辛在術中的應用進展 地佐辛復合局部麻醉藥用于神經(jīng)阻滯麻醉可有效減少麻醉起效時間、延長麻醉作用時間、不良反應少。高三紅等[14]選擇上肢手術患者70例，隨機分為兩組，A組患者采用地佐辛10 mg+0.25%左布比卡因25 ml肌間溝注射行臂叢神經(jīng)阻滯，B組患者采用0.25%左布比卡因25 ml肌間溝注射行臂叢神經(jīng)阻滯，分別記錄兩組麻醉起效時間、持續(xù)時間及不良反應，同時記錄麻醉后4、6和8 h靜息VAS評分，采用VAS評分評價鎮(zhèn)痛效果。結果A組麻醉起效時間明顯快于B組，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長于B組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。有研究發(fā)現(xiàn)[15]，地佐辛0.1 mg/kg與丙泊酚聯(lián)合靜脈注射用于婦科腹腔鏡手術喉罩置入全麻誘導，與芬太尼3 μg/kg與丙泊酚聯(lián)合靜脈注射比較，兩者同樣達到有效的麻醉深度并能夠有效維持誘導期間血流動力學穩(wěn)定。而對于全麻氣管插管，地佐辛的推薦劑量為0.15 mg/kg，這是因為喉罩置入與氣管插管相比，不進入氣管內同時對氣管黏膜無刺激，心血管應激反應輕，因此，地佐辛用于全麻喉罩通氣誘導劑量亦應相對減少。

3.2.3 地佐辛在全麻患者拔管前的應用 高光潔等[16]將全麻下老年腹部腫瘤(胃癌和結直腸癌)切除手術患者60例，隨機分為地佐辛組(A組)、芬太尼組(B組)和對照組(C組)，每組20例，手術結束前20 min，三組分別靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg、芬太尼1 μg/kg和氯化鈉注射液5 ml，記錄患者自主呼吸恢復時間、蘇醒時間、拔除氣管導管時間、拔除氣管導管時及拔出氣管導管后MAP 、HR 、SPO2、 Ramsay評分及不良反應。結果顯示，地佐辛用于老年腹部腫瘤切除術患者全身麻醉蘇醒迅速，血流動力學穩(wěn)定，鎮(zhèn)靜滿意，鎮(zhèn)痛良好，不良反應少，提高患者蘇醒質量。于向鴻等[17]也證實，全麻患者拔管前30 min靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg，有效地減輕全麻手術后圍拔管期心血管反應，且使用地佐辛對呼吸影響小，能提高全麻術后的蘇醒質量，更為安全。

3.2.4 地佐辛用于術后鎮(zhèn)痛的研究進展 李然等[18]將地佐辛注射液100 mg溶于氯化鈉注射液200 ml配入PCA泵中，設置輸注速度1 ml/h，PCA每次2 ml，鎖定時間5 min，用于不同部位和不同手術方式及術后疼痛程度不同的患者手術后鎮(zhèn)痛，共220例，依患者手術部位不同，分為開腹組(81例)、開胸組(80例)和下肢組(59例)，觀察術后VAS評分及不良反應，觀察發(fā)現(xiàn)三組患者術后鎮(zhèn)痛效果良好，且無嚴重不良反應發(fā)生，證明地佐辛用于術后鎮(zhèn)痛安全有效。地佐辛用于術后鎮(zhèn)痛有多種途徑，多種用法，比如地佐辛聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥用于術后靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)。有研究證實[19]，地佐辛0.25 mg/kg與芬太尼5 μg/kg及氯化鈉注射液配成100 ml入泵聯(lián)合應用于老年人工關節(jié)置換手術后自控靜脈鎮(zhèn)痛,可有效緩解術后疼痛,抑制術后5-HT和SP濃度的升高,不良反應發(fā)生少,優(yōu)于二者單獨使用。地佐辛還可以與局部麻醉藥混合用于術后硬膜外鎮(zhèn)痛(PCEA)。研究顯示[20]，地佐辛0.3 mg/kg+1%羅哌卡因100 mg用于硬膜外術后鎮(zhèn)痛與芬太尼3 μg/kg+1%羅哌卡因100 mg比較，兩組鎮(zhèn)痛效果無明顯差別(P>0.05),但地佐辛組比芬太尼組不良反應少、患者舒適度高(P<0.05)。

3.2.5 地佐辛用于癌痛治療的研究 地佐辛在癌痛治療方面也有確切的療效，有研究顯示：地佐辛用于晚期癌痛的治療鎮(zhèn)痛效果與同等劑量的嗎啡相當，但是不良反應明顯低于嗎啡[21，22]。另外,地佐辛用于晚期癌痛的治療,不僅鎮(zhèn)痛效果良好,而且可以有效減少患者的免疫抑制，有利于減少患者癌細胞的擴散和促進患者術后恢復[23]。其次，地佐辛用于中晚期癌痛治療，可以降低脊髓腫瘤壞死因子-á(TNF-á)和前列腺素E2(PGE2)的水平[24]。

地佐辛為阿片受體激動-拮抗劑，主要激動κ受體，拮抗μ受體，臨床應用廣泛。大量的研究證實，地佐辛鎮(zhèn)痛效果確切，不良反應少，用于超前鎮(zhèn)痛、中晚期癌痛治療及拔管前預防不良反應發(fā)生，推薦劑量0.1 mg/kg，用于全麻誘導推薦劑量0.1～0.15 mg/kg，術后鎮(zhèn)痛0.25～0.3 mg/kg，地佐辛鎮(zhèn)痛效果呈劑量依賴性，封頂劑量0.3 mg/kg。

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