宋洪明 綜述, 房 林 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，上海 200072)

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·綜 述·

前哨淋巴結(jié)活檢在甲狀腺癌中的應(yīng)用

宋洪明 綜述, 房 林 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，上海 200072)

目前，甲狀腺癌最主要治療手段是手術(shù)治療，但具體手術(shù)方式尤其在頸淋巴結(jié)清掃的指征和范圍上仍存在分歧和爭議。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy， SLNB)對指導(dǎo)甲狀腺癌的頸淋巴清掃術(shù)具有重要意義，其作為一種探索性技術(shù)，方法有多種,但目前國際上尚無明確統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文綜述了SLNB的技術(shù)方法、適用性及診斷價值等在甲狀腺癌中的研究進(jìn)展。

甲狀腺腫瘤； 前哨淋巴結(jié)活檢； 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤，也是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，其90%以上是分化型甲狀腺癌，其中甲狀腺乳頭狀癌占絕大多數(shù)，頸部淋巴轉(zhuǎn)移率高。Creaeh等[1]報道甲狀腺癌可確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為15%～50%，淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移高達(dá)70%～80%。在我國,甲狀腺癌發(fā)病率以每年14.51%的速度上升，成為近20年癌癥譜中女性惡性腫瘤上升速度最快的腫瘤。其中以城市女性發(fā)病率最高，位居女性常見惡性腫瘤第6位。我國甲狀腺癌發(fā)病率前3位的地區(qū)是大連、長樂和上海市，每10萬人發(fā)病率分別為10.82、8.98和8.62，病死率以上海市居首[2]。

甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床診斷主要包括影像學(xué)檢查、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查指標(biāo)(尤其是甲狀腺球蛋白)，以及頸部淋巴結(jié)穿刺和組織活檢。但是對于臨床淋巴結(jié)陰性(CN0)甲狀腺癌淋巴轉(zhuǎn)移易被忽視，同時，對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃是不必要的，且會使手術(shù)損傷程度加重，增加手術(shù)并發(fā)癥和后遺癥。因此，需要一種準(zhǔn)確有效的方法及時發(fā)現(xiàn)是否有淋巴轉(zhuǎn)移來指導(dǎo)是否需進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy， SLNB)為解決上述問題提供了可能。

1 SLNB的理論及發(fā)展史

前哨淋巴結(jié)是指引流腫瘤部位區(qū)域淋巴系統(tǒng)的第1枚淋巴結(jié)，將其通過示蹤法顯示后切除活檢，以此判斷區(qū)域淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移的診斷技術(shù)，即前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy， SLNB)。理論上,若SLN陰性，其他淋巴結(jié)也應(yīng)該是陰性的；若SLN陽性，第2站及更遠(yuǎn)的淋巴結(jié)也可能存在腫瘤轉(zhuǎn)移。據(jù)Maniakas報道[3]，年齡(<45歲)以及腫瘤分級越高存在更高的SLNB陽性率。

Virchow于1863年首先提出了前哨淋巴結(jié)的基本概念。Cabanas等[4]報道了陰莖癌前哨淋巴結(jié)的存在，并認(rèn)為陰莖癌患者SLN陰性可不需要行淋巴結(jié)清掃術(shù)。Morton等[5]應(yīng)用染色法將SLNB技術(shù)成功應(yīng)用于黑色素瘤患者。Kelemen等[6]首次將SLNB運(yùn)用到甲狀腺癌研究中。近年來，SLNB已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、腸癌、甲狀腺惡性腫瘤等的淋巴結(jié)研究中，并根據(jù)SLN的癌轉(zhuǎn)移狀態(tài)指導(dǎo)治療。隨著SLNB技術(shù)的發(fā)展,目前SLNB采用的方法主要有染料法、核素法和兩者聯(lián)合法。Raijmakers等[7]的meta分析顯示，藍(lán)染法前哨淋巴結(jié)檢出率為83%，而核素法為96%。Barczynski等[8]通過meta分析認(rèn)為,對于甲狀腺癌前哨淋巴結(jié)，染料法的SLN檢出率為83.7%，核素法的SLN檢出率為98%，聯(lián)合法檢出率為96%。

2 甲狀腺癌SLNB的方法及其差異比較

2.1 藍(lán)染法

術(shù)中顯露甲狀腺，為使淋巴引流保持完整,注射染料前甲狀腺不作廣泛游離，用注射器將染料直接注射到腫瘤內(nèi)或腫瘤旁，注射量一般為0.2～1.0ml，注射后數(shù)分鐘，染料經(jīng)淋巴管引流到達(dá)前哨淋巴結(jié)。將藍(lán)染淋巴結(jié)切除，并送快速冰凍切片檢查，同時注意避免誤切甲狀旁腺。藍(lán)染法優(yōu)點包括： 操作簡便直觀、無放射性污染、無需特殊設(shè)備、一般性醫(yī)院均可應(yīng)用、價格低廉。缺點為： 有破壞或阻斷淋巴管的危險；易使周邊組織一塊藍(lán)染，從而影響前哨淋巴結(jié)的檢出；注射前需定位甲狀旁腺，否則易造成誤切；該技術(shù)對操作者經(jīng)驗要求較高，注藥和尋找淋巴結(jié)的時間要掌握適當(dāng)；不易顯示中央?yún)^(qū)以外的前哨淋巴結(jié)。

目前臨床常用的藍(lán)色染料主要包括亞甲藍(lán)，也稱美蘭(methylene blue， MB)、異硫藍(lán)(isosulfan blue， IB)及專利藍(lán)(patent blue， PB)。異硫藍(lán)為美國學(xué)者多用，專利藍(lán)為歐洲學(xué)者多用。異硫藍(lán)及專利蘭因國內(nèi)不易購得，價格昂貴等原因，國內(nèi)較少應(yīng)用。Kaczka等[9]發(fā)現(xiàn)，采用專利藍(lán)瘤內(nèi)注射法，其SLNB的檢出率、準(zhǔn)確率分別為86.9%(20/23)、60%，Ji等[10]報道，采用亞甲藍(lán)瘤周注射法SLNB的檢出率、準(zhǔn)確率分別為73.7%(84/114)、84.5%，而Dzodic等[11]報道，該法SLNB的檢出率、準(zhǔn)確率分別為94.5%、96.5%，與Larrad等[12]報道類似。Kaczka等[13]的meta分析顯示，異硫藍(lán)、專利藍(lán)、亞甲藍(lán)前哨淋巴結(jié)檢出率分別為86.1%、68.3%、91.9%，可見亞甲藍(lán)在檢出率方面略具優(yōu)勢[13]。另據(jù)Li等[14]報道，亞甲藍(lán)同異硫藍(lán)、專利藍(lán)相比，其染色所需時間最短、染色持續(xù)時間最長。亞甲藍(lán)過敏反應(yīng)發(fā)生率較異硫藍(lán)、專利蘭低，接受異硫藍(lán)染色的患者，發(fā)生包括過敏反應(yīng)在內(nèi)的中重度變態(tài)反應(yīng)，有報道達(dá)到2%[15]。

2.2 黑染法

黑色染料包括納米碳混懸液、納米活性碳、中華墨汁、印度墨汁等。納米炭近些年作為新興的示蹤劑，應(yīng)用于乳腺癌較廣泛，目前在甲狀腺癌中應(yīng)用逐漸增多。

納米碳混懸液注射法： 常規(guī)顯露甲狀腺、喉返神經(jīng)并予以保護(hù)，用疫苗注射器抽取適量納米碳混懸液，注射至腫瘤內(nèi)或腫瘤旁，選擇3～4個注射點，每點注射約0.2ml，總量0.5～1.0ml。注射時注意防止?jié)B漏，并回抽防止誤入血管，注射完畢用紗布輕壓穿刺點，5～10min后尋找黑染的淋巴結(jié)即為前哨淋巴結(jié)，切除所有黑染淋巴結(jié)，并送快速冰凍切片檢查。根據(jù)檢查結(jié)果明確前哨淋巴結(jié)有無癌轉(zhuǎn)移，并決定是否需進(jìn)行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。其優(yōu)點為： 納米碳不進(jìn)入毛細(xì)血管，避免了大量組織被染色，進(jìn)而使術(shù)區(qū)組織染色結(jié)構(gòu)清晰，易于手術(shù)操作；在SLN內(nèi)停留時間較長，不會很快進(jìn)入下一站淋巴結(jié)；納米炭混懸液不會使甲狀腺旁腺染色，術(shù)中可以很好地區(qū)分甲狀旁腺，可保護(hù)其不被誤切。

據(jù)Hao等[16]報道，對于甲狀腺乳頭狀微小癌的前哨淋巴結(jié)活檢，運(yùn)用納米碳混懸液法、亞甲藍(lán)法進(jìn)行對比研究，納米碳混懸液法的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、假陰性率分別為93.3%、100%、97%、5.2%；而亞甲藍(lán)法的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、假陰性率分別為80.6%、100%、93%、9.9%?？梢娂{米碳混懸液法略優(yōu)于亞甲藍(lán)法。另外，國內(nèi)江國斌等[17]報道,運(yùn)用納米碳混懸液法，SLNB檢出率為93%、敏感度92.9%、準(zhǔn)確率60.5%～88.4%。而Anand等[18]報道，運(yùn)用癌周注射美蘭進(jìn)行SLNB,敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為100%、86%、87%。據(jù)Jozaghi等[19]報道，運(yùn)用美蘭癌周注射進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，基于冰凍切片分析，前哨淋巴結(jié)活檢的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為68.8%、100%、100%和94.4%(P<0.0001)，而基于永久切片分析，上述指標(biāo)依次為89.6%、100%、100%、98.1%。綜合上述研究結(jié)果可知，納米碳混懸液法與美蘭法在SLNB在檢出率及準(zhǔn)確率方面總體差別不大，但是，從并發(fā)癥方面考慮,納米炭混懸液與藍(lán)色染料相比較，優(yōu)勢較為明顯。

2.3 放射性核素示蹤法

目前，核素示蹤劑在乳腺癌[20]、食管癌[21]、肺癌[22]、頭頸部惡性腫瘤[23-24]等惡性腫瘤的SLNB中，均有較好的效果。核素示蹤劑至少應(yīng)具備以下要求： 能夠快速由注射部位進(jìn)入淋巴管并在淋巴結(jié)停留；對機(jī)體盡可能低的放射性損害。99mTc具備這兩個特性，而且在體外可以被γ探測儀探測到，因而被廣泛采用。目前常用的核素標(biāo)記物有99mTc硫膠體、99mTc硫化銻、99mTc右旋糖苷、99mTc人血清白蛋白、99mTc葡聚糖等。

放射性核素示蹤法： 包括術(shù)前淋巴閃爍成像法、術(shù)中γ探測儀法及二者聯(lián)合應(yīng)用法。

術(shù)前淋巴閃爍成像法： 術(shù)前于腫瘤周圍注射放射性核素如99mTc硫膠體后行淋巴結(jié)掃描，顯示SLN的大概位置及數(shù)目，為術(shù)中提供參考。Pelizzo等[25]報道，連續(xù)性淋巴閃爍成像法SLN檢出率達(dá)99%，其中，SLN單個、2個、3個及以上檢出率分別為17.3%、32.7%、50%。

術(shù)中手持γ探測儀法： 即術(shù)中用手持γ探測儀對SLN進(jìn)行探測。與藍(lán)色染料相比，核素示蹤劑在淋巴系統(tǒng)移行速度較慢，因而對次級淋巴結(jié)干擾也相對較小。據(jù)Pelizzo等[25]報道,運(yùn)用術(shù)中手持γ探測儀,SLN檢出率為100%,其中單個、2個、3個及以上SLN檢出率分別21.2%、33.3%、45.5%,除一例患者3枚SLN位于頸側(cè)區(qū)且無轉(zhuǎn)移，其余患者SLN均位于同側(cè)頸中央?yún)^(qū)。Lee等[23]報道，運(yùn)用瘤內(nèi)注射法，99mTc術(shù)前淋巴顯像對比99mTc術(shù)中r探針，SLNB檢出率分別為76.6%(72/94)、63.8%(60/94)。其中，99mTc術(shù)前淋巴顯像檢出的患者中，81.9%(59/72)的患者SLNB位于頸側(cè)區(qū)。

術(shù)前淋巴閃爍成像+術(shù)中γ探測儀聯(lián)合法： 即上述兩種方法聯(lián)合應(yīng)用。術(shù)前將放射性示蹤劑注射到腫瘤或活檢部位周圍，并行靜態(tài)圖拍攝。用皮膚墨水，將淋巴閃爍成像中放射濃聚的“熱區(qū)”(即與注射部位有一定距離、放射性為正常組織10倍的區(qū)域)做皮膚標(biāo)記。術(shù)前、術(shù)中用手持γ探測儀引導(dǎo)進(jìn)一步確認(rèn)“熱區(qū)”，即前哨淋巴結(jié)所在位置。據(jù)Puccini等[26]報道，運(yùn)用99mTc人血清白蛋白術(shù)前淋巴閃爍成像+術(shù)中γ探測儀聯(lián)合法，對早期甲狀腺髓樣癌SLNB的檢出是有效可靠的，同時，還可用于患者更精確的淋巴結(jié)分期。

放射性核素示蹤法在甲狀腺癌SLN的確定上效果良好,檢出率高于染料法。并且核素示蹤劑能顯示中央?yún)^(qū)以外的SLN，不存在甲狀旁腺攝取核素而導(dǎo)致假陽性。缺點為需要注射放射性核素，存在放射性污染，且顯像及探測儀器設(shè)備昂貴。另外，探測中存在背景信號的影響。

2.4 聯(lián)合法

即染色法和核素法聯(lián)合，利用兩種方法相互補(bǔ)充的作用，從而提高SLN檢出率及準(zhǔn)確率。包括術(shù)前核素顯像+染料、術(shù)中r探頭掃描+染料、術(shù)前核素顯像+術(shù)中r探頭掃描+染料等方法。目前此法應(yīng)用報道相對較少，Huang等[27]報道，運(yùn)用99mTc(術(shù)前核素顯像+術(shù)中r探頭掃描)+美蘭法對比單用美蘭染色法，美蘭染色法檢出率、準(zhǔn)確率、敏感性、特異性分別為86.7%、82.1%、75%、100%，而聯(lián)合法上述結(jié)果依次為100%、93.3%、88.9%、100%。同樣，Lee等[28]發(fā)現(xiàn)，采用99mTc+美蘭于甲狀腺乳頭狀癌瘤內(nèi)+瘤周注射，其SLNB準(zhǔn)確率、敏感性、特異性分別95.3%、91%、100%。另外，據(jù)Carco-foro等[24]報道，單用核素法，上述結(jié)果依次為100%、80%、42.4%、90.3%。上述研究表明，聯(lián)合法較單純?nèi)玖戏?、核素法效果更佳。但是?jù)Barczyński[8]報道，核素法的SLN檢出率為98%，聯(lián)合法檢出率為96%。

2.5 其他新型示蹤劑的應(yīng)用

近年來，熒光顯像技術(shù)在手術(shù)中應(yīng)用得到迅速發(fā)展，因此熒光顯像技術(shù)在前哨淋巴結(jié)活檢中也得以運(yùn)用和發(fā)展，其中吲哚花青綠(ICG)、熒光素鈉、5-氨基酮戊酸(5-ALA)、美蘭近紅外熒光等在惡性腫瘤前哨淋巴結(jié)活檢中應(yīng)用和研究逐漸增多。目前，吲哚花青綠已應(yīng)用于乳腺癌[29]、黑色素瘤[30]、胃癌[31]等惡性腫瘤的前哨淋巴結(jié)活檢。據(jù)Liu等[32]動物實驗結(jié)果顯示，吲哚花青綠熒光法對比美藍(lán)染色法，甲狀腺前哨淋巴結(jié)檢出率分別為86.0%(43/50)和66.0%(33/50),準(zhǔn)確度分別85.5%(53/62)和70.7%(41/58)。此外，熒光示蹤劑與核素、染料示蹤劑相比,具有無污染、直觀準(zhǔn)確、便于操作等優(yōu)勢，因此具有很好的應(yīng)用前景。

3 結(jié) 語

甲狀腺癌SLNB目前還處于研究階段，染料法和核素法以及聯(lián)合法各有優(yōu)缺點，熒光示蹤劑應(yīng)用于SLNB尚未有臨床報道，不同方法檢出率及準(zhǔn)確率雖存在差異，但是研究結(jié)論較一致，均認(rèn)為甲狀腺癌SLNB具可行性，可通過SLNB判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況來指導(dǎo)是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。目前頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的SLNB應(yīng)用文獻(xiàn)報道相對較少，另外，甲狀腺癌轉(zhuǎn)移還存在跳躍性轉(zhuǎn)移，因此，頸側(cè)區(qū)前哨淋巴結(jié)活檢可提高隱匿性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出率，有效切除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。隨著各種新型示蹤劑的不斷發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，甲狀腺癌SLNB的檢出率、準(zhǔn)確率及敏感度有望進(jìn)一步提高，價格經(jīng)濟(jì)、操作簡便、無污染、并發(fā)癥少的新型示蹤劑有望成為甲狀腺癌SLNB的理想選擇。同時，對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃是不必要的，運(yùn)用SLNB技術(shù)針對不同患者擬定個體化手術(shù)方案，有針對性的進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，可最大限度減少不必要手術(shù)帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及痛苦，因此，隨著SLNB技術(shù)的成熟將有可能改變目前甲狀腺癌外科手術(shù)方式。

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Application of sentinel lymph node biopsy in thyroid cancer management

SONGHong-ming,FANGLin

(Dept of Breast and Thyroid Surgery, Shanghai Tenth People’s Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China)

Surgical therapy is the most effective treatment for thyroid cancer， but there are still no consensus on the indications and scope of cervical lymph node dissection. Sentinel lymph node biopsy(SLNB) may provide guidance for extent of cervical lymph node dissection, however, as an exploratory medical technology, it is necessary to set a precise criteria for performance of SLNB. This article reviews recent research progress on technical approaches, applicability, diagnostic value of SLNB in thyroid cancer management.

thyroid cancer; sentinel lymph node biopsy; lymph node metastasis

10.16118/j.1008-0392.2015.04.025

2014-10-07

國家自然科學(xué)基金(81272240)

宋洪明(1987—),男,碩士研究生.E-mail： 4778958@163.com

房 林.E-mail： fanglin_f@126.com

R 736.1

A

1008-0392(2015)04-0119-05