仲悅嬌，　李　晟，　朱梁軍

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFOX/FOLFIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌的療效觀察

仲悅嬌，李晟，朱梁軍

【摘要】目的探討重組人血管內(nèi)皮抑素持續(xù)靜脈輸注聯(lián)合FOLFOX/FOLFIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性。方法初治或復(fù)治晚期結(jié)直腸癌患者13例，采用重組人血管內(nèi)皮抑素15 mg微量泵持續(xù)靜脈輸注第1天至第7天，總量為105 mg，共持續(xù)168小時(shí)，第6天開始聯(lián)合FOLFOX/FOLFIRI方案治療，3周期后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果13例患者共完成54周期治療,全部病例均可評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)，總有效率為(ORR)23.1%，疾病控制率(DCR)為69.2%，中位PFS為4.7個(gè)月。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、延遲性腹瀉和外周感覺神經(jīng)麻木等，無(wú)化療毒性相關(guān)死亡病例。結(jié)論重組人血管內(nèi)皮抑素持續(xù)靜脈輸注聯(lián)合化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌的治療效果肯定，毒副反應(yīng)能夠耐受。

【關(guān)鍵詞】重組人血管內(nèi)皮抑素；FOLFOX/FOLFIRI方案；晚期結(jié)直腸癌；聯(lián)合化療；毒副反應(yīng)

目前我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。由于結(jié)直腸癌發(fā)病隱蔽，早期癥狀往往被患者忽略，因此臨床診斷的結(jié)直腸癌中約30%發(fā)現(xiàn)時(shí)即為晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，其5年生存率僅10 %左右[1]。以化療為主的綜合治療能明顯延長(zhǎng)患者生存期, 改善其生活質(zhì)量，但療效已很難再獲提高。

腫瘤的生長(zhǎng)依靠豐富的血液供應(yīng)，抗腫瘤血管生成理論已成為腫瘤治療的重要內(nèi)容。在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成藥物可顯著提高晚期結(jié)直腸癌的療效并能降低腫瘤復(fù)發(fā)率[2]。我科自2012年以來(lái)，使用重組人血管內(nèi)皮抑素微量泵長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)靜脈輸注聯(lián)合FOLFOX/FOLFIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌患者13例，現(xiàn)將臨床療效及毒副反應(yīng)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料2012年3月至2014年11月就診我科晚期結(jié)直腸癌患者13例。所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷，病理類型均為腺癌，并經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查證實(shí)至少有一個(gè)可測(cè)量的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。13例中男性8例，女性5例。年齡51～73歲，中位年齡62歲。所有患者血常規(guī)、肝功能、腎功能、心功能、肺功能基本正常，ECOG評(píng)分為0～1分，預(yù)期生存期≥3個(gè)月?；颊咭话闱闆r詳見表1。

表1　13例患者的一般情況

1.2治療方法本組治療前均采取PICC深靜脈置管。重組人血管內(nèi)皮抑素(山東先聲麥得津生物工程有限公司生產(chǎn))15 mg加入0.9%氯化鈉80 ml后注入微量泵，持續(xù)靜脈輸注，第1天至第7天，總量為105 mg，共168 h；在第6天始采用FOLFOX或者FOLFIRI方案進(jìn)行同步化療48小時(shí)，每2周為1個(gè)治療周期。FOLFOX或FOLFIRI方案參照NCCN指南標(biāo)準(zhǔn)方案，具體FOLFOX方案：奧沙利鉑(OXA)85 mg/m2靜脈滴注120 min, 第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注120 min，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注第1天，后2 400 mg/m2微量泵持續(xù)靜脈輸注46小時(shí)。FOLFIRI方案：伊立替康(CPT-11)180 mg/m2靜脈滴注30～90 min，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注120 min，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注，第1天，后2 400 mg/m2微量泵持續(xù)靜脈輸注46小時(shí)。FOLFOX或FOLFIRI方案均為每2周重復(fù)。重組人血管內(nèi)皮抑素應(yīng)用直至病情進(jìn)展、患者拒絕繼續(xù)應(yīng)用或死亡。

1.3近期療效和毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情進(jìn)展(PD)。CR、PR之和為總有效率(ORR) ，CR、PR、SD之和為疾病控制率(DCR)。每個(gè)周期評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，每3個(gè)治療周期進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。毒副反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒副反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)3.0版( NCI -CTC 3.0 ) 評(píng)定，分為 0～Ⅳ度。

2結(jié)果

2.1治療情況截止2015年3月23日，全組患者13例，死亡7例，隨訪率100%。所有患者均可評(píng)價(jià)療效及毒副反應(yīng)情況。13例患者使用重組人血管內(nèi)皮抑素的周期為3～10周期，F(xiàn)OLFOX方案聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療5例，F(xiàn)OLFIRI方案聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療8例。所有患者共化療54個(gè)周期，中位周期數(shù)為4周期。其中一線治療4例(30.8%)，二線治療7例(53.8%)，三線及以上治療2例(15.4%)。

2.2療效評(píng)價(jià)13例中，3例PR，6例SD，4例PD。ORR為23.1%，DCR為69.2%，中位PFS為4.7個(gè)月。2例單純肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)治療達(dá)PR后進(jìn)行了轉(zhuǎn)移病灶的R0切除手術(shù)。

2.3毒副反應(yīng)本組毒副反應(yīng)以輕度消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性為主，主要為Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞和血小板減少，輕度惡心、嘔吐和遲發(fā)性腹瀉，經(jīng)對(duì)癥治療均恢復(fù)正常。1例患者在治療中出現(xiàn)Ⅲ度白細(xì)胞和血小板下降，經(jīng)治療后恢復(fù)。所有患者均未發(fā)生治療相關(guān)性臨床死亡事件。毒性反應(yīng)發(fā)生情況詳見表2。

表2　13例患者治療后毒性反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3討論

結(jié)直腸癌是最常見的胃腸道惡性腫瘤。自上世紀(jì)五十年代以來(lái)，5-氟尿嘧啶一直是晚期結(jié)直腸癌治療的基石性藥物，生存期大約維持12個(gè)月[3]。九十年代中期以來(lái)，隨著OXA、CPT-11和卡培他濱等新藥的發(fā)明與臨床應(yīng)用，晚期結(jié)直腸癌的生存期可延長(zhǎng)到23個(gè)月左右。21世紀(jì)后伴隨著靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用，在最近公布的FIRE-3和CALGB80405兩項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，晚期結(jié)直腸癌的生存期可延長(zhǎng)到33個(gè)月左右[4]。然而，由于分子靶向藥物價(jià)格十分昂貴，是大多數(shù)患者難以承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

自上世紀(jì)七十年代首次提出腫瘤生長(zhǎng)有賴于新生血管形成的理論以來(lái)，抗腫瘤血管生成的治療已成為腫瘤治療研究的一個(gè)熱點(diǎn)。腫瘤新血管生成是指血管內(nèi)皮由已存在血管(如毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈)的內(nèi)皮細(xì)胞直接增殖出芽形成新的血管。腫瘤新血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，通過(guò)抑制腫瘤新生血管的生成，可阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。重組人血管內(nèi)皮抑素是我國(guó)首創(chuàng)的抗血管生成制劑，能通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移阻斷腫瘤新生血管形成，使腫瘤細(xì)胞處于休眠狀態(tài)。而且毒副反應(yīng)小，且大多可自行恢復(fù)，即使出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，停藥后也可恢復(fù)。有研究表明，持續(xù)靜脈輸注能使重組人血管內(nèi)皮抑素保持穩(wěn)定的有效血藥濃度，使腫瘤組織內(nèi)血管有序化，降低間質(zhì)壓力，更有利于化療藥物發(fā)揮作用，進(jìn)一步增加治療效果[5]。

國(guó)內(nèi)錢飛等[6]研究重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療藥物對(duì)裸鼠原位移植人胃癌抗腫瘤效應(yīng)及作用機(jī)制，他們的研究發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療藥物紫杉醇能明顯抑制裸鼠原位移植人胃癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，未發(fā)現(xiàn)特殊或明顯的毒副反應(yīng)，顯示出重組人血管內(nèi)皮抑素具有低毒的優(yōu)點(diǎn)及與化療藥物聯(lián)合使用的安全性。2011版NCCN指南已批準(zhǔn)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療方案作為治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌的一線治療[7]。受重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療NSCLC獲得成功的啟迪，鑒于血管形成是所有惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的必由之路，加之消化道惡性腫瘤血運(yùn)豐富[8]，我們使用重組人血管內(nèi)皮抑素微量泵持續(xù)靜脈輸注聯(lián)合FOLFIRI/FOLFOX方案治療晚期結(jié)直腸癌患者13例，取得了一定療效(總有效率為23.1%，疾病控制率為69.2%，中位PFS為4.7個(gè)月)。其中的2例單純肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)治療后達(dá)到PR，并進(jìn)行了肝轉(zhuǎn)移病灶的R0手術(shù)切除。毒副反應(yīng)僅為輕度消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性，經(jīng)對(duì)癥處理均可好轉(zhuǎn)并消失，這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)同行的報(bào)道結(jié)果相近[9-10]。

本組所有患者均處于隨訪中，總生存期還有待后續(xù)報(bào)道。另外，重組人血管內(nèi)皮抑素在結(jié)直腸癌臨床治療中的應(yīng)用仍存在最佳聯(lián)合化療方案的選擇、最佳給藥順序及最佳療程等問題，還需進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)性研究。

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臨床與基礎(chǔ)研究

[收稿日期：2015-04-08][本文編輯：李慶]

文章編號(hào)：1674-4136(2015)04-0232-03

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.04.009

通訊作者：朱梁軍，男，主任醫(yī)師，專業(yè)方向：腫瘤內(nèi)科學(xué)，E-mail:zhulj98@foxmail.com

基金項(xiàng)目：作者單位： 210009江蘇南京，江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科;第一作者： 仲悅嬌，女，主治醫(yī)師，專業(yè)方向：腫瘤內(nèi)科學(xué)，E-mail:zhongyuejiao@163.com