龔道鋒，王甫成，紀東漢，張蕾　(亳州職業(yè)技術(shù)學院藥學院，安徽 亳州 236800)

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中藥半夏化學成分及其藥理、毒理活性研究進展

龔道鋒，王甫成，紀東漢，張蕾(亳州職業(yè)技術(shù)學院藥學院，安徽 亳州 236800)

[摘要]從半夏化學成分、藥理與毒性活性及活性成分進行綜述，為進一步對半夏的鑒別、炮制、臨床安全用藥提供線索及參考。

[關(guān)鍵詞]半夏；化學成分；藥理活性

半夏為天南星科植物半夏Pinellia ternata (Thunb.)Breit.的干燥塊莖，具有燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)等功效，用于濕痰寒痰，咳喘痰多，痰飲眩悸，風痰眩暈，痰厥頭痛，嘔吐反胃，胸脘痞悶，梅核氣；外治癰腫痰核[1]。因其在中醫(yī)臨床配伍使用量大，正品半夏極為緊缺，故市場上偽品較多。半夏為《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中規(guī)定的毒性中藥品種之一，誤服半夏生品或鮮品可導致唇舌、喉嚨腫脹，嚴重者甚至引起死亡。現(xiàn)對其化學成分及其藥理毒理活性的研究進展進行綜述，為進一步對半夏有效成分及其偽品鑒別方面的研究提供參考，保證臨床應(yīng)用半夏的安全有效。

1化學成分研究進展

2005年以前對半夏的化學成分做了大量的研究，發(fā)現(xiàn)半夏含半夏淀粉75.74%、生物堿、β-谷甾醇、葡萄糖苷、脂肪酸、無機元素、半夏、胡蘿卜苷、草酸鈣、半夏蛋白、氨基酸、胰蛋白酶抑制物、膽堿等[2]。其中,氨基酸計16種,有天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、賴氨酸等[3]；多種脂肪酸如棕櫚酸、硬脂酸、油酸、α- 亞麻酸、β- 亞麻酸等[2]。無機元素現(xiàn)計18種,有A1、Fe、Ca、Mg、K、Na、Ti、Mn、 P、Zn等[3]；生物堿類,如左旋鹽酸麻黃堿等[2]；及揮發(fā)油成分,運用毛細管氣相色譜分離、質(zhì)譜法鑒定出65個成分。其中，一些獲得率較高的物質(zhì)具有生理活性，如茴香腦等[4]。

近十年，隨著分離與檢測分析設(shè)備發(fā)展與更新，在半夏化學成分的研究上也取得了一定的進展。2005年何萍等[5]從半夏乙醇提取物的石油醚萃取部分分離鑒定了6 個化合物：豆甾-4-烯-3-酮(stigmast-4-en-3-one)(Ⅰ), 環(huán)阿爾廷醇(cycloartenol)(Ⅱ), 5α, 8α-橋二氧麥角甾-6, 22-雙烯-3-醇(5α, 8α-epidioxyergosta-6 , 22-dien-3-ol)(Ⅲ),β-谷甾醇-3-O-β-D-葡萄糖苷-6′-O-二十烷酸酯(β-sitosterol-3-O-β-D-glucoside-6′-eicosanate)(Ⅳ),α-棕櫚精(α-monpalmitin)(Ⅴ),β-谷甾醇(β-sitosterol)(Ⅵ)。經(jīng)MTT 實驗表明:化合物Ⅲ對人腫瘤細胞株HCT-8,Bel-7402,BGC-823,A549,A2780具有一定抑制作用。結(jié)論:化合物Ⅰ～Ⅳ均為首次從該植物中分離得到,其中化合物Ⅱ為首次從該屬植物中分離得到的三萜類化合物。

2007年，楊虹等[6]采用硅膠柱及SephadaxLH-20凝膠柱色譜法, 運用波譜方法確定結(jié)構(gòu)。結(jié)果首次從半夏中分離得到為大黃酚、正十六碳酸-1-甘油酯、octadeca-9、12-dienoicacidethylester、onogalactosyldiacyglycerol、3-O-(6′-O-棕櫚?；?β-D-吡喃葡萄糖基)豆甾-5-烯、1, 6:2, 3- dianhydro-β-D-allosep,鄰二羥基苯酚等7種化合物。

2013年，張之昊等[7]用多種色譜技術(shù)進行分離純化，通過理化性質(zhì)和波譜數(shù)據(jù)鑒定其化學成分的結(jié)構(gòu)，對半夏乙醇提取物的化學成分進行分離鑒定，從半夏乙醇提取物中分離鑒定了9個化合物，分別為:尿嘧啶(1)、5'-硫甲基-5'-硫代腺(2)、腺苷(3)、大黃酚(4)、5-羥甲基糠醛(5)、煙酰胺(6)、(2S)-1-O-(9Z，12Z-十八烷二烯基) -3-O-β-半乳糖基甘油(7)、胡蘿卜苷(8)、β-谷甾醇(9)其中，化合物2、6、7為首次從該植物中分離得到。

半夏化學成分眾多，對其進一步的藥理及毒理研究帶了很大的研究難度，因而從化學成分大類的活性特點，結(jié)合其中藥功效特點進行活性成分的篩選是較為合理的途徑，但以化學成分的含量多少作為鑒別半夏質(zhì)量差異，不能準確表明其臨床用藥價值。

2藥理活性研究進展

2.1抗腫瘤作用

半夏對治療食道癌、胃癌、舌癌、上頜竇癌及皮膚癌、惡性淋巴癌具有較好的療效，體外培養(yǎng)腫瘤細胞實驗也表明。半夏提取物對腹水型肉瘤、肉瘤-180、實驗性小鼠宮頸癌-14、肝癌實體型及Hela細胞、JTC-26體外實驗均有一定的抑制作用，而對正常細胞完全沒有抑制作用[8]。陸躍鳴等[9]發(fā)現(xiàn)半夏各炮制品總生物堿對慢性髓性白血病細胞(K562)有生長抑制作用，其中以礬半夏抗K5625腫瘤細胞生長作用最強，且炮制后半夏毒性下降而生物活性增強。2005年何萍等[5]對半夏的有效成分進行分析，發(fā)現(xiàn)5α, 8α-橋二氧麥角甾-6, 22-雙烯-3-醇(5α, 8α-epidioxyergosta-6 , 22-dien-3-ol)可能為半夏抗腫瘤作用的有效成分之一。

近年來的研究表明半夏總蛋白具有抗腫瘤作用。朱銘偉等發(fā)現(xiàn)半夏的總蛋白能抑制卵巢癌細胞，且對人臍帶血干細胞卻沒有明顯的毒副作用[10]。付蕓等發(fā)現(xiàn)半夏蛋白中30%硫酸銨沉淀部分對Bel-7402細胞生長具有明顯抑制作用[11]。范衛(wèi)東等在此基礎(chǔ)上，從新鮮半夏塊莖中分離純化出一種具抗腫瘤作用的蛋白APPT，發(fā)現(xiàn)其通過抑制腫瘤細胞DNA合成的起始進而阻止腫瘤細胞增殖而不是誘導細胞凋亡，從而明顯抑制載瘤小鼠中腫瘤的生長。

2.2止咳作用

半夏對電刺激貓喉上神經(jīng)或胸腔注射碘液引起的咳嗽具有明顯的一直作用，起作用發(fā)生在給藥后30min，藥效能維持5h以上，但其止咳作用比可待因作用稍弱[12]。生半夏和清半夏的混懸液給氨熏所致咳嗽的小白鼠灌胃，有明顯的止咳效果，兩種半夏的止咳率分別為60%、53.3%[13]。曾頌等對半夏及其炮制品中生物堿、多糖、有機酸等3種主要成分，運用小鼠鎮(zhèn)咳、祛痰藥理模型評價半夏鎮(zhèn)咳祛痰的成分與效應(yīng)之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其關(guān)聯(lián)度大小排序依次為：生物堿>多糖>有機酸，初步認為半夏中總生物堿與鎮(zhèn)咳祛痰作用有效成分[14]。另有研究表明，連續(xù)給予姜半夏可抑制矽肺的形成，使肺重量減低，減少肺的膠原含量，使病理變化減輕[15]。

2.3對胃腸道的作用

吳皓等[16]發(fā)現(xiàn)姜礬半夏和姜煮半夏均可減緩大白鼠腸胃運動，而生半夏能明顯抑制大白鼠胃液中前列腺素PGE2的含量，從而導致胃粘膜較大程度(70%)損傷，明顯促進腸胃運動則。這與生半夏致吐瀉、胃腹灼痛等毒性作用及炮制后和胃降逆止嘔的功效極為對應(yīng)。王蕾等[17]發(fā)現(xiàn)半夏生物堿對順鉑、阿樸嗎啡致水貂嘔吐均有抑制作用，其止吐機制為通過抑制中樞止嘔，但其化學結(jié)構(gòu)及作用于何種受體發(fā)揮止吐作用有待進一步研究，其對硫酸銅及運動病所致嘔吐無效。

2.4抗炎作用

半夏總生物堿對二甲苯致小鼠耳廓腫脹、醋酸致小鼠毛細血管通透性的增加以及大鼠棉球肉芽腫的形成等炎癥模型均有明顯的對抗作用，為半夏抗炎作用的主要有效部位之一，且此作用部位是與炎癥因子PGE2的產(chǎn)生和釋放受抑制有關(guān)[18]。

3毒理活性及機制研究進展

半夏的毒性主要表現(xiàn)為對粘膜的強烈刺激，半夏生品粉末腹腔注射可使小鼠腹腔毛細血管通透性增加，滲出液中炎癥介質(zhì)PGE2含量顯著增加，顯示半夏的刺激性毒性作用可能是一種接觸性刺激后產(chǎn)生的強烈炎癥反應(yīng)。

鐘凌云[19]對半夏刺激性毒性作用進行研究，通過對半夏生品的急性毒性試驗研究發(fā)現(xiàn)半夏草酸鈣和蛋白結(jié)合而成的草酸鈣針晶能引起家兔眼部的強烈水腫和充血，是引起半夏刺激性毒性的主要物質(zhì)，并進一步的研究發(fā)現(xiàn)半夏草酸鈣針晶極細長具針尖末端、倒刺及凹槽的特殊結(jié)構(gòu)為針晶刺破粘膜細胞提供基礎(chǔ)條件，而經(jīng)炮制過的姜半夏和法半夏中草酸鈣針晶含量明顯減少，其針晶細微結(jié)構(gòu)被破壞，沒有針晶狀末端和凹槽、倒刺等特殊結(jié)構(gòu)，其毒性刺激性明顯降低。

趙騰斐[20]研究發(fā)現(xiàn)半夏毒性針晶、凝集素蛋白均可誘導巨噬細胞釋放大量炎癥因子，巨噬細胞可吞食半夏毒性針晶，凝集素蛋白可致巨噬細胞明顯腫大，最終導致細胞膜破損，細胞死亡。在此研究的基礎(chǔ)上進一步的研究表明，半夏凝集素蛋白刺激巨噬細胞導致炎癥的機制是促使細胞漿內(nèi)靜息NF-kB的二聚體P65轉(zhuǎn)位至細胞核中，激活NF-KB信號通路，從而導致炎癥的發(fā)生；抑制Caspase8相關(guān)的細胞凋亡且同時激活RIP3相關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使巨噬細胞釋放大量ROS導致程序性壞死,加重炎癥反應(yīng)程度，而生姜總姜辣素可顯著降低半夏毒性針晶導致的巨噬細胞TOF-α釋放增加，具有拮抗半夏致炎效應(yīng)的作用。

4結(jié)語

對半夏的化學成分及其活性研究已取得了較大的進展，特別是半夏止咳、止吐等中藥功效及其刺激性毒性均已發(fā)現(xiàn)其物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制，但沒有相應(yīng)的定性與定量標準來進一步規(guī)范其中藥材及飲片質(zhì)量。其優(yōu)良的抗癌活性也進行了大量的研究，但是缺乏進一步有毒及有效成分的結(jié)構(gòu)及含量測定方面的研究，對其在制劑開發(fā)和臨床應(yīng)用等方面的研究需進一步的加強。

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[編輯]一凡

[引著格式]龔道鋒，王甫成，紀東漢，等. 中藥半夏化學成分及其藥理、毒理活性研究進展[J].長江大學學報(自科版)，2015，12(18)：77～79.

[文獻標志碼]A

[文章編號]1673-1409(2015)18-0077-03

[中圖分類號]R931.4

[作者簡介]龔道鋒(1983-)，男，碩士，講師，主要從事中藥炮制及制劑工藝研究，piao1029@126.com。

[收稿日期]2015-03-13 安徽省高等學校省級自然科學研究項目(KJ2013B156)；安徽省高等學校教學質(zhì)量與教學改革工程特色專業(yè)建設(shè)項目(20101458)。