吳畏 陳運(yùn) 王偉 魏燦 張艷斌

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是常見(jiàn)的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一。最近一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，PCa的發(fā)病率在全球所有男性腫瘤中位居第二，其發(fā)病高峰在70歲左右［1］。而在美國(guó)，PCa的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌成為危害男性健康的“第一腫瘤”。PCa是一種雄激素依賴(lài)性腫瘤，內(nèi)分泌治療作為PCa的一種重要治療方式，受到了國(guó)內(nèi)外相關(guān)專(zhuān)家的廣泛關(guān)注，近年來(lái)有關(guān)內(nèi)分泌治療的進(jìn)展亦有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。在美國(guó)，新近診斷的PCa患者中，約30%的患者選擇內(nèi)分泌治療［2］。本文結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)最新文獻(xiàn)研究報(bào)道，對(duì)PCa的內(nèi)分泌治療作一總結(jié)分析。

一、內(nèi)分泌治療的機(jī)制

早在19世紀(jì)，便有研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合雌激素應(yīng)用可有效延緩轉(zhuǎn)移性PCa的進(jìn)展，PCa細(xì)胞如果失去雄激素的持續(xù)刺激便會(huì)發(fā)生凋亡，首次證實(shí)了PCa對(duì)雄激素去除的高度反應(yīng)性，由此開(kāi)辟了內(nèi)分泌治療腫瘤的新方法，研究者被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。雄激素包括雄烯二酮、脫氫表雄酮及睪酮，其中睪酮的活性最強(qiáng)。人體血漿中的睪酮約90%～95%來(lái)源于睪丸，其余少量來(lái)源于腎上腺。下丘腦和垂體對(duì)激素接受負(fù)反饋調(diào)節(jié)，當(dāng)雌激素水平或睪酮水平上升時(shí)，可抑制下丘腦及腺垂體釋放促黃體生成素釋放激素（LHRH）及促黃體生成素（LH），使得雄激素產(chǎn)生的量減少。內(nèi)分泌治療通過(guò)阻斷雄激素的產(chǎn)生及其作用途徑、增強(qiáng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，有效降低雄激素對(duì)前列腺正常組織以及PCa細(xì)胞的作用，從而達(dá)到預(yù)期治療目的。

二、內(nèi)分泌治療適應(yīng)證

按照美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)指南［3］，PCa內(nèi)分泌治療適應(yīng)證包括：①轉(zhuǎn)移性PCa，包括N1和M1期；②局限性早期或晚期PCa，缺乏指征無(wú)法行根治性前列腺切除術(shù)或根治性放射治療者；③擬行根治性前列腺切除術(shù)或根治性放射治療的患者，可在根治性治療前行輔助內(nèi)分泌治療以達(dá)到縮小腫瘤范圍等效果；④行根治性前列腺切除術(shù)或根治性放射治療后可選用內(nèi)分泌治療作為輔助治療手段；⑤規(guī)范化治療后局部復(fù)發(fā)，但依據(jù)情況無(wú)法再次行局部治療者。

三、內(nèi)分泌治療方案

1.去勢(shì)治療：去勢(shì)治療的目的在于通過(guò)去勢(shì)降低體內(nèi)雄激素的分泌水平，從而達(dá)到抑制PCa細(xì)胞生長(zhǎng)的效果。一般認(rèn)為，以去勢(shì)治療前的水平為基準(zhǔn)監(jiān)測(cè)血清睪酮指標(biāo)，降低5%～10%可評(píng)估為達(dá)到去勢(shì)水平。去勢(shì)治療包括手術(shù)去勢(shì)和藥物去勢(shì)。①手術(shù)去勢(shì)：手術(shù)去勢(shì)可選取普通雙側(cè)睪丸切除術(shù)和雙側(cè)包膜內(nèi)睪丸切除術(shù)兩種方法，兩種術(shù)式無(wú)明顯差異，但后者因能使患者在感觀上認(rèn)為保留了睪丸，一定程度上降低了心理創(chuàng)傷，兩者均能短期內(nèi)迅速降低睪酮水平，是去勢(shì)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。但去勢(shì)僅去除了睪丸分泌的雄激素，無(wú)法抑制腎上腺皮質(zhì)分泌的雄激素，一定程度上限制了治療效果。對(duì)于需快速降低睪酮的患者是一種可優(yōu)先選擇的方案，另外由于其可在局部麻醉下進(jìn)行手術(shù)，費(fèi)用低，可操作性強(qiáng)，在一些二三線城市及經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)是最常用的治療方法。②藥物去勢(shì)：藥物去勢(shì)指應(yīng)用藥物使得患者體內(nèi)雄激素濃度下降，從而抑制PCa細(xì)胞的生長(zhǎng)。常用藥物包括促黃體生成素釋放激素類(lèi)似物（LHRH-Analogue，LHRHA）、LHRH拮抗劑、雌激素以及其他類(lèi)似物等。

LHRH-A是人工合成的黃體生成素釋放激素，能與腦垂體促性腺激素分泌細(xì)胞上的受體結(jié)合，其作用機(jī)制可總結(jié)為：①LHRH-A應(yīng)用初始階段可短暫性地促進(jìn)LH和睪酮的產(chǎn)生，直到LH和卵泡雌激素（FSH）耗竭，最終可使睪酮濃度下降至去勢(shì)水平；②降低靶細(xì)胞促性腺激素受體的敏感性從而產(chǎn)生直接作用，睪酮濃度在用藥后迅速升高，3～5d開(kāi)始下降，至第3～4周達(dá)到去勢(shì)水平；③人工合成的LHRH-A與垂體親和力更強(qiáng)，長(zhǎng)期大劑量使用可造成垂體促性腺激素衰竭，降低LHRH的調(diào)節(jié)功能，從而起到選擇性藥物垂體切除作用。LHRH-A常用藥物有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等，療效基本相同，由于可以不切除患者睪丸，在歐美國(guó)家已逐漸取代手術(shù)去勢(shì)。值得注意的是，首次應(yīng)用LHRH-A因其早期睪酮升高可使患者病情加劇，因此推薦開(kāi)始治療前2周服用抗雄激素藥物，對(duì)于膀胱頸梗阻和骨轉(zhuǎn)移脊髓壓迫患者需慎重，應(yīng)根據(jù)患者的綜合情況調(diào)整治療方案。對(duì)于LHRH-A能否同時(shí)抑制腎上腺及睪丸分泌睪酮，手術(shù)去勢(shì)后是否能再使用LHRH-A治療，國(guó)內(nèi)外存有爭(zhēng)議。李炎唐等［4］對(duì)9例前列腺睪丸切除后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者使用亮丙瑞林同樣有效，引起了爭(zhēng)論，反對(duì)者認(rèn)為睪丸切除后再使用藥物去勢(shì)為重復(fù)治療，支持者結(jié)合Pabon等［5］的報(bào)道認(rèn)為腎上腺網(wǎng)狀帶和束狀帶有LH受體，LHRH-A通過(guò)抑制手術(shù)去勢(shì)所不能抑制的腎上腺LH受體從而達(dá)到治療目的。關(guān)于LHRH-A的作用機(jī)制還需要更多的基礎(chǔ)研究加以闡明。

LHRH受體拮抗劑可直接與垂體的LHRH受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，快速引起LH、FSH及睪酮的下降，是目前較新的內(nèi)分泌治療藥物。一項(xiàng)研究表明，LHRH拮抗劑不會(huì)引起血睪酮的一過(guò)性升高，避免了LHRH-A治療初期的睪酮反彈效應(yīng)，且臨床療效優(yōu)于LHRH-A［6］。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示其臨床療效與聯(lián)合雄激素阻斷療效基本相同，但隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，該藥物出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的幾率會(huì)相應(yīng)增加［7］。與LHRH-A一樣，其阻滯作用是可逆的，在治療終止后，垂體性腺功能可以得到恢復(fù)。

雌激素及其類(lèi)似物可通過(guò)下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)LHRH及LH的分泌，從而減少睪酮的產(chǎn)生；還可以通過(guò)與睪酮競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，抑制睪酮對(duì)于PCa細(xì)胞的影響；同時(shí)也可對(duì)PCa細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。其作為一種經(jīng)典的內(nèi)分泌治療方法曾被廣泛應(yīng)用，但在臨床治療過(guò)程中其心血管方面的不良反應(yīng)率明顯增加，目前EAU、CUA將其列為二線內(nèi)分泌治療方案。

2.抗雄激素治療：抗雄激素治療是指運(yùn)用抗雄激素藥物與內(nèi)源性雄激素競(jìng)爭(zhēng)靶器官上的雄激素受體，抑制雙氫睪酮進(jìn)入細(xì)胞核，抑制促性腺激素的作用，對(duì)雄激素產(chǎn)生的胞內(nèi)效應(yīng)產(chǎn)生阻斷作用，從而降低雄激素水平；并可啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，抗雄藥物分為甾體類(lèi)和非甾體類(lèi)兩種。甾體類(lèi)抗雄藥物以醋酸環(huán)丙孕酮（cyproterone acetate，CPA）為代表，除了能阻斷雄激素受體外，還具有孕激素和糖皮質(zhì)激素活性，抑制垂體分泌促性腺激素及腎上腺分泌雄激素，另外高濃度的CPA對(duì)PCa細(xì)胞可產(chǎn)生直接細(xì)胞毒性作用。歐洲癌癥治療協(xié)作組的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明：與單用雌激素藥物相比，CPA組的中位生存期無(wú)明顯差異，但不良反應(yīng)較少，耐受性好［8］。非甾體類(lèi)抗雄藥物（nonsteroidal antiandrogen，NSAA）只能單一阻斷雄激素受體，在體內(nèi)無(wú)激素活性，常用藥物有氟他胺、比卡魯胺等，由于其不降低睪酮水平，服藥過(guò)程中患者的性能力及體能并無(wú)明顯變化，且骨質(zhì)疏松及心血管疾病發(fā)生幾率明顯降低［9］，主要毒副作用包括男性乳房發(fā)育、潮熱等。相關(guān)研究［10］證實(shí)NSAA與LHRH-A在生存期比較上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但毒副作用發(fā)生率略高于LHRH-A，CPA單藥治療比LHRH-A效果差。有學(xué)者認(rèn)為比卡魯胺在安全性與耐受性上均高于氟他胺［11］，基于以前的對(duì)比研究大多選擇氟他胺作為NSAA代表藥物，故不能充分說(shuō)明NSAA與LHRH-A兩者比較何種更具優(yōu)勢(shì)，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究加以證實(shí)。由于單一抗雄不能完全阻斷體內(nèi)雄激素，臨床上已較少單一使用抗雄藥物治療，更多的是與去勢(shì)聯(lián)合治療，故CUA不推薦抗雄激素單藥治療方案。近年來(lái)，隨著PCa內(nèi)分泌治療的不斷進(jìn)展，一些新興的抗雄藥物也被逐漸應(yīng)用于臨床，如醋酸阿比特龍（ZYTIGA）：醋酸阿比特龍?jiān)隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為雄激素生物合成抑制劑阿比特龍，抑制CYP17（此酶在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達(dá)，為雄激素生物合成所需）；恩雜魯胺（enzalutamide）：雄激素受體抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與受體的結(jié)合，并且能抑制雄激素受體的核轉(zhuǎn)運(yùn)和該受體與DNA的相互作用。

3.最大限度雄激素阻斷（maximal androgen blockade，MAB）：MAB 又 稱(chēng) 聯(lián) 合 雄 激 素 治 療 （combined androgen blockade，CAB），是指同時(shí)阻斷來(lái)源于睪丸及腎上腺的雄激素，并拮抗雄激素受體的治療方法。該方案1983年由Labrie首次提出，現(xiàn)臨床上常用的方法為藥物去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素治療，例如戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺應(yīng)用。研究表明，與單一去勢(shì)相比，MAB可以稍稍提高PCa患者的生存期［12］，但同時(shí)也大大增加了治療費(fèi)用，并提高了不良反應(yīng)發(fā)生率，影響患者生存質(zhì)量。因此，EAU指南不推薦其作為一線治療，建議作為備選方案，可以在患者去勢(shì)后血睪酮沒(méi)有明顯下降時(shí)使用 MAB方案［13］。

4.間 歇 內(nèi) 分 泌 治 療 （intermittent hormonal therapy，IHT）：IHT指PCa患者持續(xù)采用內(nèi)分泌治療直至睪酮下降至去勢(shì)水平，維持?jǐn)?shù)月后停止治療，根據(jù)腫瘤的發(fā)展情況再重復(fù)開(kāi)始內(nèi)分泌治療，治療期-治療間歇期-治療期循環(huán)進(jìn)行。IHT的治療機(jī)制是在體內(nèi)雄激素低水平狀態(tài)下，PCa細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)充的雄激素獲得抗凋亡潛能，并可繼續(xù)生長(zhǎng)，得以延長(zhǎng)PCa進(jìn)展到激素非依賴(lài)階段的時(shí)間。IHT能有效提高患者的生活質(zhì)量，降低治療成本，可延長(zhǎng)腫瘤由雄激素依賴(lài)進(jìn)展到非依賴(lài)性的時(shí)間，與傳統(tǒng)的治療相比有一定的生存優(yōu)勢(shì)。Conti等［14］對(duì)IHT及持續(xù)內(nèi)分泌治療 （continuous hormonal therapy，CHT）比較研究后發(fā)現(xiàn)，IHT組患者性功能下降發(fā)生率低于CHT組。另一項(xiàng)研究［15］比較后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性PCa患者，IHT和CHT治療的生存期無(wú)明顯差異，但I(xiàn)HT組的生活質(zhì)量及耐受性明顯高于CHT組。姚林等［16］的臨床研究也支持上述觀點(diǎn)，并認(rèn)為IHT更為適合Ⅲ期以?xún)?nèi)的患者。對(duì)于IHT的停藥標(biāo)準(zhǔn)及開(kāi)始治療時(shí)機(jī)爭(zhēng)議較大，目前國(guó)內(nèi)外主要依據(jù)經(jīng)驗(yàn)和正在開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，觀察指標(biāo)包括治療前的PSA水平、臨床分期、是否轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌治療的耐受性等。Gleave等［17］建議對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且治療前PSA水平較高的患者，當(dāng)PSA＞20μg／L時(shí)需要重新開(kāi)始治療；對(duì)于有局部復(fù)發(fā)且治療前PSA水平稍高的患者，當(dāng)PSA＞6μg／L時(shí)需要重新開(kāi)始治療；而對(duì)于根治性前列腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者則應(yīng)更早開(kāi)始進(jìn)行內(nèi)分泌治療。國(guó)內(nèi)推薦停止治療標(biāo)準(zhǔn)為PSA≤0.2μg／L，持續(xù)3～6個(gè)月，當(dāng)PSA＞4μg／L后開(kāi)始新一輪治療［18］。但最近一項(xiàng)國(guó)外研究［19］認(rèn)為PSA≤1μg／L時(shí)停藥是安全有效的，對(duì)于局限性PCa患者，其治療時(shí)間可少于3個(gè)月，但對(duì)于已有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者，其治療時(shí)間應(yīng)持續(xù)至少8個(gè)月。IHT的治療模式多采用MAB方法，亦可采用藥物去勢(shì)，值得注意的是手術(shù)去勢(shì)不屬于IHT治療范圍，切除睪丸本身就是一種持續(xù)抑制睪酮狀態(tài)。IHT的治療方案現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用，但還缺乏大樣本及長(zhǎng)期的臨床對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)此國(guó)內(nèi)外學(xué)者存有爭(zhēng)議，主要表現(xiàn)在：①I(mǎi)HT與CHT比較是否能延長(zhǎng)患者生存期，能否替代CHT；②在IHT治療間歇期腫瘤是否會(huì)加速進(jìn)展；③停用及開(kāi)始治療時(shí)，除PSA以外是否有更準(zhǔn)確的檢測(cè)指標(biāo)；④對(duì)非雄激素依賴(lài)性患者行IHT治療是否會(huì)加速病灶發(fā)展轉(zhuǎn)移；⑤IHT是否可加速雄激素依賴(lài)性向非激素依賴(lài)性的發(fā)展。

5.根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療（neoadjuvant hormonal therapy，NHT）：根治術(shù)前NHT指在根治性前列腺切除術(shù)手術(shù)前進(jìn)行內(nèi)分泌治療，以縮小腫瘤體積、降低PCa切緣陽(yáng)性率、降低臨床分期、降低局部復(fù)發(fā)率等，從而得以提高生存率。適合于T2及T3期PCa患者。NHT臨床上多采用LHRH-A和MAB方案，也可單用LHRH-A或抗雄激素藥物，以MAB方案療效顯著，持續(xù)3～9個(gè)月。研究表明NHT可以降低腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)浸潤(rùn)率和手術(shù)切緣陽(yáng)性率，但不能顯著延長(zhǎng)手術(shù)后腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期以及總生存期［2］。

6.輔助內(nèi)分泌治療（adjuvant hormonal therapy，AHT）：AHT是指根治性前列腺切除術(shù)后或根治性放射治療后采用內(nèi)分泌治療作為輔助治療手段。其目的在于治療切緣殘余腫瘤病灶、殘余陽(yáng)性淋巴結(jié)、微小轉(zhuǎn)移病灶，從而得以延長(zhǎng)患者生存期。AHT適應(yīng)證：①根治性前列腺切除術(shù)后病理切緣（＋）；②術(shù)后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（＋）；③術(shù)后病理分期為T(mén)3或高危T2；④局限性高危PCa，在根治性放療后可進(jìn)行AHT；⑤局部晚期PCa放射治療后。治療時(shí)機(jī)多主張術(shù)后或放射治療后立即進(jìn)行，方式有MAB、抗雄藥物治療、去勢(shì)治療。Solberg等［20］臨床研究發(fā)現(xiàn)根治性放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)局限性PCa有較好的療效。另一項(xiàng)研究［21］提示局限性PCa放療后長(zhǎng)期的內(nèi)分泌治療對(duì)降低生化復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)以及腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有顯著作用。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道AHT能延緩疾病進(jìn)展，但能否提高患者生存率需進(jìn)一步臨床研究，治療時(shí)機(jī)及時(shí)限的控制多依賴(lài)經(jīng)驗(yàn)、患者的經(jīng)濟(jì)能力及耐受性，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

四、PCa內(nèi)分泌治療相關(guān)爭(zhēng)議問(wèn)題的研究進(jìn)展

目前，內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為中晚期PCa的主要治療方法。但目前對(duì)于PCa內(nèi)分泌治療的時(shí)機(jī)、方案的選擇等問(wèn)題仍存在很多爭(zhēng)議，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)完善的治療方案。

PCa內(nèi)分泌治療時(shí)機(jī)的選擇一直沒(méi)有相對(duì)統(tǒng)一的意見(jiàn)。在早期即行內(nèi)分泌治療可以有效緩解癥狀并且延緩疾病的發(fā)展，但其可能因不必要的過(guò)度治療造成較為嚴(yán)重的并發(fā)癥；而在患者出現(xiàn)臨床癥狀提示疾病已經(jīng)進(jìn)展時(shí)再行延遲內(nèi)分泌治療雖可在一定程度上減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，但很可能耽誤了治療的最佳時(shí)機(jī)。廖華強(qiáng)等［22］認(rèn)為在早期內(nèi)分泌治療和延遲內(nèi)分泌治療的選擇上，必須客觀嚴(yán)格地評(píng)估兩種治療方案的治療效果和潛在不良反應(yīng)，根據(jù)患者的綜合情況選擇合適的治療方案。

治療方案的選擇上，單純?nèi)?shì)治療和MAB的取舍同樣存在爭(zhēng)議，Kawakami等［23］認(rèn)為：對(duì)于C期或局部晚期的PCa患者，選擇MAB作為首選方案可實(shí)現(xiàn)對(duì)PCa的長(zhǎng)線控制，并且可以延緩其發(fā)展。但抗雄藥物可能會(huì)引發(fā)PCa雄激素受體突變，從而導(dǎo)致PCa細(xì)胞由雄激素敏感型轉(zhuǎn)變成雄激素非依賴(lài)型。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)去勢(shì)聯(lián)合抗雄藥物方案治療PCa的雄激素受體突變發(fā)生幾率要明顯高于單純?nèi)?shì)治療（5／16vs 1／17）［24］。因此，MAB的安全性仍存在疑問(wèn)，其需要更多的針對(duì)性研究。

PCa的內(nèi)分泌治療目前已經(jīng)過(guò)了70余年的發(fā)展，期間有3位研究者在此領(lǐng)域獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，相信經(jīng)過(guò)科研工作者及臨床醫(yī)務(wù)人員的深入探索研究，臨床試驗(yàn)的廣泛開(kāi)展，更加規(guī)范化的PCa內(nèi)分泌治療方案也將愈加完善。

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