張艷茹，孔 薇

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京210029;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，南京210001)

各種細(xì)胞因子，包括促炎因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)、抑炎因子(IL-10、IL-13等)，二者之間的不平衡，是導(dǎo)致腎炎發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。濕熱證是慢性腎炎常見證型之一，是影響腎炎病程的一個(gè)最重要的干擾因素。中藥治療慢性腎炎具有多靶點(diǎn)作用，在控制炎癥方面具有很大優(yōu)勢，其治療慢性腎炎濕熱證的顯著療效已被大量臨床研究證實(shí)。近年來關(guān)于腎炎濕熱證與CK相關(guān)性的研究較多，亦有諸多從CK水平探討中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫治療腎炎濕熱證作用機(jī)制的研究?，F(xiàn)對(duì)中醫(yī)藥治療腎炎濕熱證及對(duì)CK調(diào)節(jié)作用作一總結(jié)。

1 濕熱貫穿腎炎始終

中醫(yī)認(rèn)為，慢性腎炎為一組本虛標(biāo)實(shí)的證候，而濕熱證是最常見的邪實(shí)見證。孫偉等［1］通過對(duì)152例慢性腎炎患者觀察發(fā)現(xiàn)，慢性腎炎兼濕熱者占83.3%。劉志明認(rèn)為濕熱傷腎是慢性腎炎最基本、最重要的病理特點(diǎn)［2］。余江毅等［3］提出腎小球系膜細(xì)胞增生是濕熱滯留傷腎的表現(xiàn)，可作為腎炎濕熱證辨證的客觀指標(biāo)。袁發(fā)煥等［4］對(duì)129例腎活檢結(jié)果為系膜增生性腎炎患者的中醫(yī)辨證分型發(fā)現(xiàn)，濕熱證占50.4%。嚴(yán)志林等［5］通過臨床分析發(fā)現(xiàn)慢性腎病各個(gè)分型、分期均有濕熱之邪存在，且濕熱表現(xiàn)隨著病情的進(jìn)展而加重。何小萍［6］從腎臟病的病理、病機(jī)及臨床資料報(bào)道等方面論述清利濕熱法是原發(fā)性腎小球疾病的重要治法。認(rèn)為腎炎濕熱證的實(shí)質(zhì)在于感染導(dǎo)致的免疫反應(yīng)狀態(tài)，消除免疫反應(yīng)當(dāng)清利濕熱。筆者認(rèn)為濕熱久蘊(yùn)易傷陰耗氣，兼夾它邪，故濕熱證治療時(shí)應(yīng)兼顧濕熱與正虛，根據(jù)濕熱所在不同部位、濕熱與正虛雙方緩急，決定治療偏重。

2 腎炎濕熱證與CK

有研究［7］認(rèn)為，腎小球免疫反應(yīng)性炎癥屬于濕熱致病，腎炎濕熱證患者細(xì)胞免疫處于活化狀態(tài)，濕熱證重時(shí)細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)活躍，造成小球、小管及間質(zhì)的病理損傷，最終導(dǎo)致腎纖維化。何立群等［8］認(rèn)為“濕熱”與高度表達(dá)的細(xì)胞生長因子和代表炎癥的白介素對(duì)腎組織的損害有關(guān)。腎臟病理方面研究表明，系膜增生性腎炎是濕熱毒邪所致病理變化，表現(xiàn)為腎臟系膜細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)增多，炎癥CK的高表達(dá)。近年研究［9］發(fā)現(xiàn)，腎炎時(shí)體內(nèi)某些炎癥因子(如 IL-6、IL-8、TNF-α)水平均明顯升高，這些炎性因子的作用與濕熱在腎炎病理中的作用非常吻合。朱辟疆等［10-11］通過40例臨床觀察，得出慢性腎小球腎炎濕熱證者血漿及尿IL-6顯著高于健康人及虛證組，認(rèn)為血漿及尿IL-6增高可作為慢性腎炎濕熱證辨證的客觀指標(biāo)，尿IL-6顯著增高者可在基本方中加入清熱解毒中藥以抑制炎癥及細(xì)胞增殖。孫衛(wèi)衛(wèi)等［12］觀察慢性原發(fā)性腎小球疾病患者50例，發(fā)現(xiàn)該病邪實(shí)證中濕熱證的發(fā)病率最高占68.0%，濕熱證患者較非濕熱證患者尿MCP-1、IL-6水平高。有研究［13］證實(shí)滋腎清熱可能通過抑制腎小球細(xì)胞分泌IL-1、TNF-α的活性從而抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，減少系膜區(qū)基質(zhì)積聚。可見，濕熱證與免疫炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，濕熱之邪致病與炎癥因子高表達(dá)相關(guān)，中醫(yī)藥可能通過抑制炎癥因子減輕炎癥反應(yīng)而發(fā)揮療效。

3 中醫(yī)藥對(duì)CK的調(diào)節(jié)作用

3.1 單味中藥對(duì)CK的調(diào)節(jié)作用

3.1.1 雷公藤 丁櫻等［14］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷具有抑制系膜細(xì)胞分泌IL-6的作用。董吉祥等［15］認(rèn)為，IL-6是慢性腎炎發(fā)病機(jī)制中的重要因素，而雷公藤多苷具有降低IL-6、TNF水平的作用。

3.1.2 大黃 吳喜利等［16］發(fā)現(xiàn)大黃素可通過降低系膜細(xì)胞對(duì)IL-6的分泌，抑制MC增生，減少ECM積聚，從而減輕與延緩腎小球硬化。大黃可能通過抑制腎小球分泌IL-1從而改善系膜增殖性腎炎大鼠系膜區(qū)基質(zhì)的堆積［17］。含大黃素代謝物的大鼠血清可明顯拮抗IL-6、TNF對(duì)腎小球系膜細(xì)胞的刺激作用［18］。張永和等［19］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大黃能降低危重患者血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平;用藥 1 周后 TNF-α、IL-1、IL-6降至正常水平，與用藥前有顯著差異。

3.1.3 白花蛇舌草 現(xiàn)代藥理研究［20］證明其具有抗菌消炎、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫功能的作用，對(duì)小鼠淋巴細(xì)胞增殖、抗體形成及IL-2產(chǎn)生均有促進(jìn)作用，對(duì)T淋巴細(xì)胞功能及B細(xì)胞免疫功能也具有增強(qiáng)作用。白花蛇舌草總黃酮可增加小鼠淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-2和INF-γ的含量，具有增強(qiáng)機(jī)體特異性免疫功能的作用［21］。亦有實(shí)驗(yàn)研究［22］表明，白花蛇舌草可能通過調(diào)整CCl4肝損傷小鼠外周血中CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞之間的平衡，以及降低血TNF-α和IL-6的水平，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，從而達(dá)到治療肝損傷的效果。

3.1.4 貓爪草 周立等［23］研究發(fā)現(xiàn)貓爪草的乙醇提取液對(duì)腫瘤壞死因子(TNF)有較強(qiáng)的誘生作用，在被篩選的36種中草藥中，貓爪草(70%的乙醇浸膏)誘生TNF作用最強(qiáng)。

3.2 成方、驗(yàn)方對(duì)CK的調(diào)節(jié)作用

3.2.1 黃蜀葵花膠囊 徐錫蘭等［24］使用黃蜀葵花膠囊治療慢性腎炎腎虛濕熱證患者43例，總有效率86.0%。劉中柱等［25］臨床研究發(fā)現(xiàn)慢性腎炎患者治療前血IL-1、TNF水平較健康對(duì)照組顯著升高，在傳統(tǒng)慢性腎炎治療方案的基礎(chǔ)上加用黃葵，可以明顯降低患者體內(nèi)血IL-1、TNF水平，減輕炎癥反應(yīng)，提高臨床治療效果。

3.2.2 加味豬苓湯 全世建等［26］使用加味豬苓湯治療Thy-1大鼠陰虛濕熱腎炎模型，研究其作用機(jī)制，結(jié)果顯示本方能通過抑制IL-1B、IL-6、TNF-α 3種細(xì)胞因子的活性及顯著抑制IL-6 mRNA的表達(dá)從而有效抑制系膜細(xì)胞增生，而達(dá)到治療效果。陳明等［27］研究發(fā)現(xiàn)加味豬苓湯對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞中IL-6產(chǎn)生增加，有明顯的抑制作用，并呈劑量依賴關(guān)系，認(rèn)為該方抑制腎小球系膜的增生可能與抑制系膜細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生相關(guān)。

3.2.3 利腎口服液 鐘柏松等［28］通過實(shí)驗(yàn)表明外源性IL-1、IL-6、TNF可刺激GMC DNA合成增加，而利腎口服液(由石韋、木賊、益母草等組成)可通過拮抗上述外源性細(xì)胞因子對(duì)GMC的刺激作用和直接抑制GMC的增殖兩種途徑達(dá)到抑制GMC增殖，防治腎小球硬化發(fā)生發(fā)展的目的。榮曉鳳等［29］通過體外研究發(fā)現(xiàn)清熱利濕中藥利腎口服液(木賊、貫眾、木蝴蝶、白花舌蛇草、石韋等)具有顯著拮抗IL-1刺激系膜細(xì)胞增殖的作用，并呈一定的量效關(guān)系。

3.2.4 腎炎康 實(shí)驗(yàn)證明［30-31］，腎炎康能降低系膜增生性腎炎大鼠尿蛋白，降低尿及血中IL-6含量，改善腎功能，抑制系膜細(xì)胞增生;通過抑制腎內(nèi)TNF-α、ET-1的合成，抑制系膜細(xì)胞增殖及腎小管間質(zhì)的病理損傷，從而減少蛋白尿，保護(hù)腎功能。

3.2.5 丹芍湯 研究［32-34］表明，肝腎陰虛濕熱型慢性腎炎患者血清TNF、IL-6水平明顯升高，明顯高于正常對(duì)照組，而丹芍湯可降低血IL-6、TNF-a和尿IL-6水平，且臨床療效顯著。

4 結(jié)語

中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫治療慢性腎炎方面的作用已被臨床藥理研究所證實(shí)，但目前對(duì)一些行之有效的中藥方劑的研究僅停留在療效觀察層面，其作用機(jī)制仍不明確;對(duì)細(xì)胞因子與濕熱證型相關(guān)性的研究缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，且缺少對(duì)多個(gè)細(xì)胞因子同時(shí)研究。筆者認(rèn)為細(xì)胞因子是慢性腎炎重要的免疫調(diào)節(jié)因素之一，從細(xì)胞因子水平研究中醫(yī)藥作用機(jī)制，從而確定濕熱證細(xì)胞因子水平客觀辨證指標(biāo)，將為腎炎濕熱證辨證治療提供新依據(jù)，對(duì)中西醫(yī)結(jié)合診治腎臟病具有一定指導(dǎo)作用;從中醫(yī)方面探究有效的抗炎治療方法，對(duì)發(fā)揮中醫(yī)特色，治療慢性腎炎意義重大。

［1］孫偉，曾安平，嚴(yán)志林，等.濕熱病邪與慢性腎病關(guān)系探討:附152 例臨床資料分析［J］.中醫(yī)研究，2000，13(1):36-37.

［2］劉如秀，劉志明.劉志明治療慢性腎炎的體會(huì)［J］.中國醫(yī)藥學(xué)報(bào)，1993，8(4):47-49.

［3］余江毅，熊寧寧，余承惠，等.腎病濕熱病理的臨床分析和實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1992，12(8):458-460.

［4］袁發(fā)煥，蔡奇玲，張璟，等.非IgA系膜增生性腎小球腎炎中醫(yī)辨證與臨床療效分析［J］.西部醫(yī)學(xué)，2009，21(3):393-395.

［5］嚴(yán)志林，孫偉.濕熱與原發(fā)性腎小球疾病關(guān)系的臨床分析［J］.湖北中醫(yī)雜志，2005，27(10):12-13.

［6］何小萍.論清利濕熱法是原發(fā)性腎小球疾病的重要治法［J］.河南中醫(yī)藥學(xué)刊，2002，17(3):77-78.

［7］李小會(huì)，謝桂權(quán).原發(fā)性腎小球疾病與濕熱證［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2010，37(4):638-639.

［8］何立群，侯衛(wèi)國，沈沛成，等.健脾清化方治療脾虛濕熱型慢性腎衰的臨床療效及細(xì)胞分子機(jī)制研究［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2006，40(4):6-8.

［9］鐘云良，謝桂權(quán).原發(fā)性腎病綜合征濕熱證與炎癥因子相關(guān)性的探討［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，10(5):25-26.

［10］朱辟疆，施榮華，劉永平.慢性腎小球疾病濕熱證血漿及尿白介素-6的改變［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，9(2):75-77.

［11］朱辟疆，韋先進(jìn)，江麗萍，等.慢性腎小球疾病尿細(xì)胞因子改變及其與中醫(yī)證型的關(guān)系［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，14(1):20-22.

［12］孫衛(wèi)衛(wèi)，劉尚建，崔謹(jǐn)，等.原發(fā)性腎小球疾病濕熱證和尿MCP-1、IL-6關(guān)系臨床觀察［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，29(10):2352-2354.

［13］王億平，曹恩澤，呂勇，等.慢性腎功能衰竭急劇加重濕熱證血瘀狀態(tài)及清腎湯干預(yù)作用的臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2000，7(4):203-205.

［14］丁櫻，張紅敏.雷公藤多甙對(duì)腎小球系膜細(xì)胞因子生成的影響［J］.中華腎臟病雜志，2002，18(2):139.

［15］董吉祥，劉志達(dá)，韓惠琴，等.雷公藤多甙對(duì)慢性腎炎患者外周血IL-6、TNF水平影響的研究［J］.蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，19(8):850-851.

［16］吳喜利，孫萬森，喬成林.大黃素對(duì)大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖及 IL-6 的影響［J］.中藥材，2006，29(1):53-54.

［17］魏建冬，黎磊石，姚建.大黃治療大鼠系膜增殖性腎炎的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華內(nèi)科雜志，1997，36(2):16-18.

［18］胡偉新，劉志紅，黎磊石.炎癥因子對(duì)人腎小球系膜細(xì)胞生長的影響及大黃素的抑制作用［J］.金陵醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1993，6(1):64-67.

［19］張永和，宋祖軍，郭學(xué)剛.大黃對(duì)危重病患者血清TNF-α、IL-1及 IL-6 的影響［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2003，32(12):1066-1067.

［20］孟瑋，劉志強(qiáng)，邱世翠，等.中藥白花蛇舌草對(duì)小鼠免疫功能影響的初步研究［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，14(2):163-164.

［21］王宇翎，張艷，方明，等.白花蛇舌草總黃酮的免疫調(diào)節(jié)作用［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2005，21(4):444-447.

［22］李秀萍，孫樹凱，魏軍，等.白花蛇舌草對(duì)肝損傷小鼠T細(xì)胞亞群、TNF-α 和 IL-6 的影響［J］.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2010，32(6):495-497.

［23］周立，張煒，許津.貓爪草有效成分誘生腫瘤壞死因子的作用［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，1995，17(6):456-460.

［24］徐錫蘭，鄔嘉琛，黃啟金，等.黃蜀葵花膠囊治療慢性腎炎濕熱證43例［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，24(5):345-347.

［25］劉中柱，孔祥靜，劉艷姝.黃葵膠囊對(duì)慢性腎小球腎炎患者血清Lkn-1和TNF-α水平影響的研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12(1):78-79.

［26］全世建，李政木，謝桂權(quán)，等.加味豬苓湯治療原發(fā)性系膜增殖性腎炎的實(shí)驗(yàn)研究［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，21(2):140-142.

［27］陳明，郭選賢，楊相助.加味豬苓湯對(duì)腎小球系膜細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6產(chǎn)生的影響［J］.中國醫(yī)藥學(xué)報(bào)，1999，14(4):21-22，80-81.

［28］鐘柏松，石錦萍，?？?，等.利腎口服液拮抗細(xì)胞因子對(duì)系膜細(xì)胞影響的研究［J］.新中醫(yī)，1999，31(9):33-34.

［29］榮曉鳳，吳康衡.清熱利濕中藥對(duì)大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(31):3379-3380.

［30］朱辟疆，解冰，江利萍.腎炎康對(duì)大鼠系膜增生性腎炎白介素-6的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2005，6(11):633-635.

［31］朱辟疆，解冰，江麗萍.腎炎康對(duì)系膜增生性腎炎大鼠腫瘤壞死因子-α和內(nèi)皮素-1的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2006，13(3):150-153.

［32］李永偉，李俊彪，詹林達(dá)，等.丹芍湯對(duì)原發(fā)性腎病綜合征肝腎陰虛挾濕熱證型患者血清IL-6、IL-10的影響［J］.中藥材，2000，23(2):118-120.

［33］李俊彪，莫穗林，伍新林，等.丹芍湯的臨床觀察和研究［J］.中藥材，2002，25(8):605-607.

［34］詹林達(dá)，何訓(xùn)昌，繆燦銘.丹芍湯對(duì)肝腎陰虛濕熱型慢性腎炎血清TNF水平的影響［J］.遼寧中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，3(4):246-247.