郭江燕，高梓珊，姜姝姝，傅淑平，甘君學(xué)

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，南京210023)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的主要病理特點是滑膜細(xì)胞增生，襯里層增厚，多種炎性細(xì)胞浸潤和血管翳的形成，以及軟骨和骨組織的破壞，最終表現(xiàn)為骨質(zhì)的破壞與關(guān)節(jié)的畸形，致殘率極高。IL-17和NF-κB通路與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系密切［1］。探討如下。

1 IL-17

1.1 IL-17 PARK H 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，一群不同于Th1、Th2、Treg 的細(xì)胞亞群，不表達(dá) IL-4 或 IFN-γ，卻高水平分泌IL-17，被命名為Th17細(xì)胞。Th17細(xì)胞通過分泌 IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6、TNF-Y 等細(xì)胞因子發(fā)揮效應(yīng)功能，在自身免疫病、感染等疾病中發(fā)揮重要的作用。白介素17(Interleukin-17，IL-17)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種促炎癥性細(xì)胞因子，主要由活化的記憶性淋巴細(xì)胞分泌。淋巴細(xì)胞在特定的細(xì)胞因子環(huán)境中可分化成為不同的細(xì)胞亞群且具有不同的生物學(xué)功能，并協(xié)助動員其他免疫細(xì)胞清除病原體。

1.2 IL-17與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 對于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，IL-17不僅導(dǎo)致炎癥并且造成骨破壞。IL-17誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞、軟骨和骨細(xì)胞分泌的促炎癥細(xì)胞因子可誘導(dǎo)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，這些促炎癥細(xì)胞因子IL-6、TNF-α與IL-lβ等通過IL-17誘導(dǎo)的IL-6可維持提升Th17細(xì)胞數(shù)量，由Th17細(xì)胞分泌的IL-17繼續(xù)參與上述過程，使得整個炎癥級聯(lián)反應(yīng)不斷放大從而形成一種慢性炎癥狀態(tài)。IL-17還能刺激多種趨化因子的產(chǎn)生，加重炎癥反應(yīng);軟骨與骨的損傷將會不可逆轉(zhuǎn)，IL-17還可通過誘導(dǎo)降解基質(zhì)金屬蛋白酶參與到這個過程中。IL-17通過環(huán)氧化酶-2誘導(dǎo)前列腺素EZ進(jìn)入炎性部位，進(jìn)而損壞滑膜表面及關(guān)節(jié)軟骨。此外，IL-17還可通過誘導(dǎo)RANKL(receptor activator of nuclear factor-KB ligand)的表達(dá)促使關(guān)節(jié)破壞。以上綜合說明IL-17在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中既可增強(qiáng)關(guān)節(jié)炎癥，又能刺激破骨細(xì)胞分化導(dǎo)致骨和軟骨損傷［3］。

2 NF-κB

2.1 NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κappa B，NF-κB)是一類蛋白質(zhì)，最初發(fā)現(xiàn)于 B 淋巴細(xì)胞［4］，可與多種基因增強(qiáng)子或啟動子上的κB位點進(jìn)行特異性結(jié)合，啟動基因轉(zhuǎn)錄，在細(xì)胞的生長、黏附、凋亡、炎癥反應(yīng)等過程中發(fā)揮重要作用。NF-κB有5個家族成員:p50、RelA(p65)、p52、c-Rel及 ReIB，他們以一定的組合聚合形成同源或異源二聚體，并與其抑制蛋白IkBs形成復(fù)合物，以非活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，大多數(shù)的核轉(zhuǎn)錄因子κB需在外界的刺激誘導(dǎo)下激活，如受到各種活化因素的作用。

2.2 NF-κB的活化與調(diào)節(jié) 正常情況下細(xì)胞內(nèi)外通路的正、負(fù)反饋對核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化精細(xì)調(diào)節(jié)，使得核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化在適當(dāng)水平。1)正反饋途徑。在細(xì)胞外:導(dǎo)致最初炎癥信號進(jìn)一步放大。2)負(fù)反饋途徑。細(xì)胞內(nèi):降低核轉(zhuǎn)錄因子κB的活性，終止炎癥介質(zhì)的生成;細(xì)胞外:刺激核轉(zhuǎn)錄因子κB活化的因素，也可導(dǎo)致負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子如IL-13、IL-10等的產(chǎn)生，阻斷核轉(zhuǎn)錄因子κB活化，進(jìn)而抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生［5］。

2.3 NF-κB的功能 核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB最主要的功能是調(diào)控炎性分子的轉(zhuǎn)錄［6］，在炎癥反應(yīng)中最先被激活的成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞依靠合成和分泌黏附分子作用于單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，使它們相互黏附并向炎癥部位聚集。若血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞不斷分泌炎性分子，急性炎癥就會轉(zhuǎn)化成慢性炎癥。在正常機(jī)體內(nèi)，由于NF-κB對轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)控作用，以上情況不會發(fā)生。NF-κB以細(xì)胞特異的方式調(diào)控炎性分子的表達(dá)，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)。NF-κB的過度活化最終會引起許多疾病的發(fā)生，如關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、動脈粥樣硬化、哮喘、艾滋病等。

2.4 NF-κB與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病 Benito等［7］研究發(fā)現(xiàn)，早期炎性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織局部NF-κB1呈現(xiàn)高表達(dá)，在關(guān)節(jié)破壞中發(fā)揮重要作用。對人風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞研究顯示，在細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NF-κB活化過程中IKK-B起主導(dǎo)作用［8］。因此在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中可以使用NF-κB抑制劑作為一種新的治療手段。研究表明，NF-κB可通過阻斷滑膜細(xì)胞凋亡及活化后增強(qiáng)TNF-α、IL-6、IL-1B、IL-8、黏附分子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)等轉(zhuǎn)錄水平等這兩種途徑對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎癥、結(jié)構(gòu)破壞發(fā)揮作用。

3 IL-17與NF-κB相互關(guān)系

IL-17可通過NF-κB途徑來增強(qiáng)自身的表達(dá)量，促進(jìn)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌IL-6、IL-8，并導(dǎo)致T細(xì)胞的增殖。IL-17與TNF-α關(guān)系密切，IL-17可增加TNF-α刺激基因6(tumor necrosis factor alpha-simulated gene-6，TSG-6)的表達(dá)，同時 IL-17 與 IL-1、TNF-α 合用可增強(qiáng)成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中NF-κB的表達(dá)，且可上調(diào)TNF-α 刺激基因 6(TSG-6)、IL-6、IL-8 的表達(dá)水平［9-10］。TNF-α 和 IL-1B 是NF-κB 的兩個重要誘導(dǎo)因子，參與構(gòu)成NF-κB的正反饋環(huán)。TNF-α和IL-1B的表達(dá)不僅誘導(dǎo)NF-κB激活，而且由NF-κB活化對其進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控。NF-κB的活化會增強(qiáng)TNF-α和IL-1B基因的轉(zhuǎn)錄，使其表達(dá)量增加，進(jìn)而再次激活NF-κB。IL-17通過與受體特異性結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)炎癥發(fā)展、免疫排斥、造血等功能。IL-17與IL-17R結(jié)合后，可通過NF-κB、原活化的蛋白激酶(mitogen actived protein kinase，MAPK)、JAKs/STATs這三種信號途徑傳導(dǎo)信號。早在1995年，YAO Z等［11］發(fā)現(xiàn)IL-17可以分泌到胞外，能激活Fb的NF-κB，誘導(dǎo)IL-6的分泌。

4 IL-17與NF-κB在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用

Sue-Yun Hwang等［12］指出IL-17A可以通過激活NF-κB及PI3K/Aκt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來誘導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中滑液成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和IL-8。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的滑膜細(xì)胞中，IL-17A和少量的IL-17F誘導(dǎo)NF-κB經(jīng)典途徑中p65和p50 mRNA的表達(dá)。IL-17可通過促進(jìn)P65和IkB的磷酸化，激活NF-κB通路。IL-17受體上的一段稱為SEFIR(SEF/IL-17R)的區(qū)域與Act1(NF-κB激活劑1)相互作用可激活 TRAF6(泛素連接酶，能夠決定在細(xì)胞內(nèi)開啟何種信號)、NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［13］。在成纖維細(xì)胞中抑制Act1可以下調(diào)IL-17誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子等的含量，從而抑制 NF-κB 通路［14］;TRAF3(IL-17R 信號的負(fù)性調(diào)節(jié)因子)與IL-17R的相互作用可以阻斷受體信號活化復(fù)合物IL-17R-Act1-TRAF6的形成，從而明顯抑制 NF-κB 信號通路［15］。IL-17 與 IL-1B、TNFA共同作用可上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。關(guān)節(jié)破壞是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者最常見的癥狀和轉(zhuǎn)歸，高表達(dá)的IL-17A可以促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，從而加重骨質(zhì)侵蝕。有報道指出，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的CIA小鼠模型中破骨細(xì)胞前體細(xì)胞數(shù)量增多，且在核轉(zhuǎn)錄因子κB受體激活因子配體和巨噬細(xì)胞集落刺激因子的共同作用下，進(jìn)一步分化為成熟的破骨細(xì)胞。Tregs可以抑制破骨細(xì)胞的生成，但Tregs中的nTregs易于向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化，iTregs可穩(wěn)定存在且通過NF-κB信號通路途徑抑制破骨細(xì)胞生成，且iTregs可抑制促炎因子IL-17A水平［16］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，去除細(xì)胞因子IL-17A可以顯著地改善早期關(guān)節(jié)炎或進(jìn)展性關(guān)節(jié)炎小鼠的臨床癥狀。據(jù)以上研究的結(jié)論，Th17細(xì)胞、IL-17A與關(guān)節(jié)炎發(fā)病密切相關(guān)，iTregs依賴NF-κB信號途徑發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞生成，減少骨質(zhì)侵蝕的作用。

5 結(jié)語

目前風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療以免疫抑制劑為主，但治療的不良反應(yīng)較大，盡管大量的細(xì)胞因子參與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理過程，但越來越多地實驗證實，NF-κB及IL-17家族因子在關(guān)節(jié)損傷中發(fā)揮重要作用。在IL-1B和TNF-α的共同參與下，IL-17對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB起到明顯上調(diào)作用，參與NF-κB的正反饋調(diào)節(jié)。因此細(xì)胞因子生物學(xué)功能的研究必將有助于對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識。

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