耿 俊

(首都師范大學(xué)心理咨詢中心，北京 100048)

·綜 述·

原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌研究進(jìn)展

耿 俊

(首都師范大學(xué)心理咨詢中心，北京 100048)

原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種特殊類型乳腺癌，被發(fā)現(xiàn)已有30余年，但直到2003年世界衛(wèi)生組織(WHO)才確定其定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前國(guó)內(nèi)外僅有極少量小樣本研究，其預(yù)后在各研究之間差異極大，治療只能參照常見(jiàn)類型乳腺癌的指南。本文就其臨床病理特征、診斷、治療及預(yù)后的研究進(jìn)展作一文獻(xiàn)綜述。

乳腺腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌

原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(primary neuroendocrine cancer of the breast，NECB)好發(fā)于絕經(jīng)后女性患者，在臨床上相當(dāng)少見(jiàn)，確診主要依據(jù)組織學(xué)形態(tài)和免疫組織化學(xué)特征。目前對(duì)于NECB的研究仍缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，其臨床預(yù)后及預(yù)后指標(biāo)各個(gè)研究結(jié)論不一。

1 NECB定義及流行病學(xué)特征

Cubilla等[1]于1977年最先描述了原發(fā)于乳腺的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，隨后有學(xué)者通過(guò)分子學(xué)或免疫組織化學(xué)的方法來(lái)觀察其組織形態(tài)特點(diǎn)，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)一直沒(méi)有定論。直到2003年WHO采納了Sapino等[2]的建議，將NECB列為一種特殊組織學(xué)類型的乳腺癌，定義其組織學(xué)形態(tài)與消化道或肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似，同時(shí)必須超過(guò)50%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物[3]。2012年WHO將其更名為具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的癌，并將其歸類到少見(jiàn)類型中[4]。

NECB在臨床上非常少見(jiàn)，僅占全部乳腺癌的0.3%～5%[5-6,3]。WHO的統(tǒng)計(jì)結(jié)果認(rèn)為NECB占全部乳腺癌的2%～5%[3]。Lopez等[5]和Gunhan等[6]采用2003年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)分析了1 368例和1 845例乳腺癌標(biāo)本，認(rèn)為NECB僅占乳腺癌的0.3%和0.5%。因此在臨床上需嚴(yán)格按照診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，以免誤診。

NECB好發(fā)于絕經(jīng)后女性，發(fā)病年齡比常見(jiàn)類型乳腺癌晚10年，年輕女性和男性患者較少見(jiàn)。Wei等[7]的研究中NECB的平均發(fā)病年齡為63歲(29～82歲)，顯著高于非特殊型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma not otherwise specified，IDC-NOS)，其中72%(53/74)的患者為絕經(jīng)后女性。

2 細(xì)胞起源

某些非神經(jīng)內(nèi)分泌器官(消化道、生殖道、肺等)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被認(rèn)為起源于該器官組織的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，而研究者普遍認(rèn)為正常乳腺組織中不存在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，他們對(duì)NECB的細(xì)胞起源提出了幾種可能的機(jī)理。Cubilla等[1]推測(cè)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞起源于遷徙至乳腺導(dǎo)管的神經(jīng)嵴嗜銀細(xì)胞；Maluf等[8]提出其起源于具有向上皮細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞雙向分化的腫瘤干細(xì)胞；Miremadi等[9]認(rèn)為其由上皮組織分化而來(lái)，因?yàn)榕R床上從未發(fā)現(xiàn)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生性疾病或良性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。因此解決NECB的細(xì)胞起源問(wèn)題仍需要進(jìn)一步的研究。

3 臨床特點(diǎn)及影像學(xué)特征

臨床體檢時(shí)NECB一般表現(xiàn)為邊界清晰的乳房腫塊，少數(shù)表現(xiàn)為乳頭損害(乳頭溢液或乳頭糜爛)。Wei等[7]對(duì)比了74例NECB和5 165例IDC-NOS，發(fā)現(xiàn)NECB的腫塊直徑明顯大于IDC-NOS，而2組間的腋窩分期及腫瘤TNM分期沒(méi)有差別。Zhang等[10]對(duì)比了107例非小細(xì)胞型NECB和475例IDC-NOS患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)NECB的腫塊直徑明顯大于IDC-NOS，腋窩分期明顯低于IDC-NOS，而二者之間腫瘤TNM分期沒(méi)有差別。Lee的研究認(rèn)為NECB的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為20.0%(6/30)，低于IDC-NOS患者的35.5%(442/1 244)。由此可見(jiàn)，NECB患者就診時(shí)的腫塊直徑較大，腋窩轉(zhuǎn)移率較低，腫瘤TNM分期與IDC-NOS無(wú)差別。

NECB在乳腺鉬靶X線檢查中常表現(xiàn)為邊界不清的類圓形腫塊影或不規(guī)則致密影，但一般不具有惡性鈣化、星芒狀改變或結(jié)構(gòu)扭曲等特征。NECB在超聲檢查中表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則的低回聲腫塊，容易被誤診為纖維腺瘤或囊腫。NECB在磁共振成像上表現(xiàn)為早期強(qiáng)化的曲線。NECB在常規(guī)影像學(xué)檢查上有一定的特征，但不足以確診NECB，因此其確診仍需要形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查。

4 病理學(xué)特征

2000年Sapino等[11]建議將NEBC分為5種組織學(xué)類型，即實(shí)性黏附型、腺泡型、小細(xì)胞型、實(shí)性乳頭狀型和細(xì)胞黏液型。2003年WHO采納了Sapino等[11]的建議，將其分為3種組織學(xué)亞型：實(shí)性型、小細(xì)胞型、大細(xì)胞型[3]，其中實(shí)性型包括了實(shí)性黏附型、腺泡型和實(shí)性乳頭狀型3種組織學(xué)形態(tài)。為更加有效地判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療，2012年WHO按其組織分化程度將其分為3類：高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌/小細(xì)胞癌，伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性癌[4]。

除小細(xì)胞型NECB外，單純通過(guò)形態(tài)學(xué)一般不能診斷NECB，常存在以下問(wèn)題：首先，按照診斷標(biāo)準(zhǔn)NECB在形態(tài)上與胃腸道和肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相似，但這種情況很少見(jiàn)；其次，NECB在形態(tài)上存在很大的異質(zhì)性，可能會(huì)呈現(xiàn)其他類型乳腺癌的特征。這時(shí)需要利用免疫組織化學(xué)來(lái)進(jìn)一步診斷，故以免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)情況是診斷NECB的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。嗜鉻顆粒蛋白A、突觸素和嗜鉻顆粒蛋白B是最具敏感性和特異性的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，通常前兩者是首選；而神經(jīng)元特異性烯醇化酶、CD56等標(biāo)志物的準(zhǔn)確性較低，不建議應(yīng)用。有研究表明高相對(duì)分子質(zhì)量角蛋白34βE12也能夠區(qū)分NECB和IDC-NOS，前者不表達(dá)34βE12，而后者常常表達(dá)[12]。

國(guó)內(nèi)外研究一致認(rèn)為，絕大部分NECB患者是激素受體(ER/PR)表達(dá)陽(yáng)性而HER-2陰性的乳腺癌，即按照免疫組化分子分型標(biāo)準(zhǔn)，NECB通常為luminal型乳腺癌。Wei等[7]的統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)NECB患者ER、PR、HER-2的陽(yáng)性率分別為92%、69%、3%，他認(rèn)為NECB患者的激素受體陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于常見(jiàn)類型乳腺癌，而HER-2陽(yáng)性率明顯較低。Righi等[13]總結(jié)了89例NECB，并按組織形態(tài)將其分為5型：實(shí)性黏附型35例、腺泡型10例、小細(xì)胞型11例、實(shí)性乳頭狀型20例和細(xì)胞黏液型13例, 發(fā)現(xiàn)其ER陽(yáng)性率分別為83%、55%、67%、100%、92%，腫瘤增殖抗原KI-67的平均指數(shù)分別為22%、44%、58%、15%、12%，組織學(xué)3級(jí)所占的比例分別為20%、50%、82%、10%、0%，而人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)在所有患者均不表達(dá)。從這些結(jié)果可以看出，不同組織學(xué)類型之間的免疫組化結(jié)果相差較大，實(shí)性黏附型、實(shí)性乳頭狀型、細(xì)胞黏液型的ER陽(yáng)性率高，KI-67指數(shù)平均值低，組織學(xué)分級(jí)低，而小細(xì)胞型和肺泡型則與之相反，說(shuō)明前者組織分化好，后者組織分化差。

5 鑒別診斷

5.1 NECB與伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化乳腺癌 當(dāng)?shù)陀?0%的乳腺腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物時(shí)，一般將其稱之為伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺癌。據(jù)報(bào)道，伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺癌在乳腺癌中的發(fā)生率為12%～18%，其主要發(fā)生在非特殊類型導(dǎo)管癌，在乳腺小葉癌和髓樣癌中也可發(fā)生。NECB在中位發(fā)病年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)狀態(tài)和預(yù)后等方面，與IDC-NOS無(wú)差別[14]。

5.2 原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌 對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，通常不考慮乳腺癌改良根治術(shù)，僅行腫塊切除術(shù)即可，所以術(shù)前鑒別兩者很重要。Sica的研究發(fā)現(xiàn)激素受體在轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌中同樣可以表達(dá)。而神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物如CGA、SYP在轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌也可高表達(dá)。因此用免疫組化鑒別二者有一定難度，所以有學(xué)者認(rèn)為轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌的實(shí)際發(fā)生率比我們想象的要多。在這種情況下，Richter認(rèn)為可考慮用巨囊性病液體蛋白和乳腺微球蛋白鑒別二者。臨床上必須綜合詳細(xì)了解患者病史、臨床特征及其他器官影像學(xué)檢查結(jié)果，才可對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的來(lái)源做出診斷。

6 治 療

目前對(duì)NECB的治療仍然建議參考IDC-NOS的臨床指南，治療方式主要包括手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、放療。

手術(shù)治療是NECB患者主要的治療手段，主要的手術(shù)方式為乳腺癌改良根治術(shù)；有的學(xué)者認(rèn)為根據(jù)患者的年齡、腫塊位置及臨床分期等因素可以選擇保乳術(shù),也有的學(xué)者認(rèn)為術(shù)中冰凍切緣可能比較難確定因而保乳的安全性無(wú)法保證；而有關(guān)乳房整形術(shù)和重建術(shù)的臨床資料有限，所以對(duì)這兩種手術(shù)方式的選擇要謹(jǐn)慎。NECB患者的輔助化療方案一般參照IDC-NOS的臨床指南，小細(xì)胞型NECB可以考慮肺小細(xì)胞癌的化療方案。Berruti等[15]的研究顯示，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的輔助化療方案可以使NECB患者的生存獲益。對(duì)激素受體陽(yáng)性的NECB患者建議行內(nèi)分泌治療，幾項(xiàng)研究將三苯氧胺及芳香化酶抑制劑用于NECB患者的內(nèi)分泌治療，結(jié)果顯示內(nèi)分泌治療可以使患者生存期延長(zhǎng)。NECB患者的放療基本參照IDC-NOS的放療原則進(jìn)行，其中Righi等[13]發(fā)現(xiàn)放療可延長(zhǎng)NECB患者的總生存期和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期。由于HER-2在NECB中表達(dá)率極低，有關(guān)分子靶向治療的文獻(xiàn)很少見(jiàn)，最近有學(xué)者報(bào)道了1例HER-2陽(yáng)性患者，術(shù)后未進(jìn)行任何其他治療，隨訪15個(gè)月后沒(méi)有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的跡象。

Righi等[13]對(duì)比了74例非小細(xì)胞型NECB患者化療、內(nèi)分泌治療和放療的療效，發(fā)現(xiàn)患者可以從內(nèi)分泌治療和放療中獲益，不能從化療中獲益，但這種差別沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；他同時(shí)指出任意2種或3種治療方式的組合并不比單種治療方式優(yōu)越。Zhu等[16]回顧性分析了22例經(jīng)手術(shù)證實(shí)的實(shí)性型NECB的臨床資料，其中14例接受輔助化療，15例接受輔助內(nèi)分泌治療，所有患者均未接受放療，經(jīng)過(guò)64.5個(gè)月的中位隨訪時(shí)間，發(fā)現(xiàn)僅1例出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移。因此，可以看出NECB的療效與組織學(xué)類型極其相關(guān)，而與治療方式是否有關(guān)需要進(jìn)一步研究。

7 預(yù)后及預(yù)后因素

不同的研究之間NECB的預(yù)后存在很大的差異。Miremadi等[9]和Righi等[11]發(fā)現(xiàn)NECB的預(yù)后和IDC-NOS沒(méi)有區(qū)別。Rovera等[17]報(bào)告了13例非小細(xì)胞型NECB，發(fā)現(xiàn)其預(yù)后比浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌或小葉癌好。Wei等[7]和Tian[18]的研究發(fā)現(xiàn)NECB比IDC-NOS的預(yù)后差,更容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但此研究中像細(xì)胞性黏液型和實(shí)性乳頭狀型預(yù)后較好的組織學(xué)類型僅有3例。在Zhu等[16]的研究中，22例實(shí)性型NECB的5年生存率為95.5%，同樣在Sapino[11]等的研究也發(fā)現(xiàn)實(shí)性乳頭狀型或細(xì)胞黏液型的預(yù)后比其他類型的NECB好。由此可以看出NECB的預(yù)后與其組織學(xué)類型極其相關(guān)，但截至目前，仍沒(méi)有研究分析組織學(xué)類型對(duì)預(yù)后的影響，所以僅能通過(guò)一些小樣本或個(gè)案研究推測(cè)，分化較好的實(shí)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌比分化較差的大細(xì)胞型和小細(xì)胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預(yù)后好，產(chǎn)黏液的實(shí)性乳頭狀癌和細(xì)胞黏液型NECB的預(yù)后比不產(chǎn)黏液的NECB有更長(zhǎng)的生存期。但小細(xì)胞型NECB極差的預(yù)后已經(jīng)得到公認(rèn)，Shin[19]報(bào)道了9例小細(xì)胞型NECB，發(fā)現(xiàn)他們的預(yù)后較肺小細(xì)胞癌好。

Sapino等[11]認(rèn)為組織學(xué)分級(jí)是對(duì)NECB預(yù)后影響最重要的指標(biāo)，他發(fā)現(xiàn)7例組織學(xué)1級(jí)的患者在隨訪13年時(shí)全部存活，而8例組織學(xué)3級(jí)的患者在隨訪6年內(nèi)全部死亡。Wei等[7]和Tian等[18]的研究指出，腫塊的大小、細(xì)胞核分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)和KI-67指數(shù)可以預(yù)測(cè)NECB患者的生存，其中以KI-67指數(shù)最為重要，但由于該研究未能包含所有的NECB組織亞型，所以像組織學(xué)分級(jí)等對(duì)IDC-NOS預(yù)后具有重要意義的指標(biāo)的作用未能體現(xiàn)。

8 總結(jié)與展望

NECB是一種少見(jiàn)類型的乳腺癌，多發(fā)于絕經(jīng)后女性患者，絕大多數(shù)患者為L(zhǎng)uminal型，診斷主要依據(jù)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達(dá)。近幾年有幾項(xiàng)小樣本的臨床研究，但目前對(duì)于NECB仍有很多亟待解決的問(wèn)題：首先，所有文獻(xiàn)都是將NECB作為一個(gè)整體而不是將其分為不同組織學(xué)類型來(lái)研究；其次，很少有文獻(xiàn)將組織學(xué)分級(jí)等重要預(yù)后指標(biāo)納入研究，對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行分析；最后，由于其發(fā)病率低，目前臨床上仍缺乏大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。因此，目前只能利用有限文獻(xiàn)所報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)和參照IDC-NOS的臨床指南來(lái)制定NECB的診療計(jì)劃，NECB的研究工作任重而道遠(yuǎn)。

[1]CUBILLA A L,WOODRUFF J M.Primary carcinoid tumor of the breast:a report of eight patients[J].Am J Surg Pathol,1977,1(4):283-292.

[2]SAPINO A, BUSSOLATI G. Is detection of endocrine cells in breast adenocarcinoma of diagnostic and clinical significance?[J].Histopathology,2002,40(3): 211-214.

[3]ELLIS P,SCHNITT SJ,SASTRE-GARAU X.Invasive breast carcinoma.In:Tavassoli[C]//FA：iarc press,2003:9-110.

[4]BUSSOLATI G, BADVE S.Carcinomas with neuroendocrine features.In:Lakhani[C]//SR, france：iarc press,2012:62-63.

[5]LOPEZ-BONET E,ALONSO-RUANO M,BARRAZA G A,et al.Solid neuroendocrine breast carcinomas: Incidence, clinico-pathological features and immunohistochemical profiling[J]. Oncol Rep, 2008, 20(6): 1369-1374.

[6]GUNHAN-BILGEN I,ZEKIOGLU O,USTUN E E,et al.Neuroendocrine differentiated breast carcinoma:imaging features correlated with clinical and histopathological findings[J].Eur Radiol,2003,13(4):788-793.

[7]WEI B, DING T, XING Y, et al.Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast[J]. Cancer,2010,116(19):4463-4473.

[8]MALUF H M, KOERNER F C. Carcinomas of the breast with endocrine differentiation: a review[J]. Virchows Arch, 1994, 425(5): 449-457.

[9]MIREMADI A,PINDER S E,LEE A H,et al.Neuroendocrine differentiation and prognosis in breast adenocarcinoma[J].Histopathology,2002,40(3):215-222.

[10]ZHANG Y,CHEN Z,BAO Y,et al.Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: a prognostic research of 107 Chinese patients[J].Neoplasma,2013,60(2):215-222.

[11]SAPINO A,RIGHI L,CASSONI P,et al.Expression of the neuroendocrine phenotype in carcinomas carcinomas of the breast[J].Seminars in Diagnostic Pathology,2000,17(2):127-137.

[12]KIRIAKOGIANI-PSAROPOULOU P,MALAMOU-MITSI V,MARTINOPOULOU U,et al.The value of neuroendocrine markers in non-small cell lung cancer:a comparative immunohistopathologic study[J].Lung Cancer,1994,11(5/6):353-364.

[13]RIGHI L,SAPINO A,MARCHIO C,et al.Neuroendocrine differentiation in breast cancer: established facts and unresolved problems[J].Seminars in diagnostic pathology.WB Saunders,2010,27(1):69-76.

[14]VAN KRIMPEN C,ELFERINK A,BROODMAN C A,et al.The prognostic influence of neuroendocrine differentiation in breast cancer:results of a long-term follow-up study[J].Breast,2004,13(4):329-333.

[15]BERRUTI A,SAINI A,LEONARDO E,et al.Management of neuroendocrine differentiated breast carcinoma[J].Breast,2004,13(6):527-529.

[16]ZHU Yuliang,LI Qun,GAO Jianming,et al.Clinical features and treatment response of solid neuroendocrine breast carcinoma to adjuvant chemotherapy and endocrine therapy[J].Breast Journal,2013,19(4):382-387.

[17]ROVERA F,MASCIOCCHI P,COGLITORE A,et al.Neuroendocrine carcinomas of the breast[J].International Journal of Surgery,2008,6,Supplement 1: S113-S115.

[18]TIAN Zhen,WEI Bing,TANG Feng,et al.Prognostic significance of tumor grading and staging in mammary carcinomas with neuroendocrine differentiation[J]. Hum Pathol, 2011,42(8):1169-1177.

[19]SHIN S J,DELELLIS R A,YING L,et al.Small cell carcinoma of the breast: a clinicopathologic and immunohistochemical study of nine patients[J].Am J Surg Pathol,2000,24(9):1231-1238.

R737.9 <[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A class="emphasis_bold">[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2015.05.001[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.05.001

A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2015.05.001

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2014-12-25)

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