陳作觀 刁永鵬 閆 盛 葉子興綜述 李擁軍審校

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730）

?綜述?

RAAS系統(tǒng)在評估腎動脈狹窄再開通術(shù)后療效的運(yùn)用展望

陳作觀 刁永鵬 閆 盛 葉子興綜述 李擁軍*審校

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730）

腎動脈狹窄與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）有一定的相關(guān)性，且腎素活性變化明顯的患者行腎動脈狹窄再開通術(shù)后的療效較佳，尤其是狹窄側(cè)腎靜脈腎素濃度/非狹窄側(cè)腎素濃度（RVRR）≥1.5。通過RAAS系統(tǒng)預(yù)測腎動脈狹窄再開通術(shù)后的療效有一定的臨床價(jià)值，但目前相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道不多，尚有一些問題有待更多研究的論證。收集近幾十年國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于RAAS系統(tǒng)與腎動脈狹窄或狹窄再開通的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，對腎動脈狹窄再開通術(shù)后療效評估的預(yù)測價(jià)值。

RAAS；腎動脈狹窄； 血管再通； 腎素； 腔內(nèi)治療

腎動脈狹窄（RAS）是指腎臟動脈主干或主要分支的血管內(nèi)徑狹窄，即腎動脈狹窄（%）=100×[ 1-（狹窄管腔直徑/正常血管直徑）]，當(dāng)狹窄程度≥60%，考慮可能引起腎內(nèi)血流動力學(xué)的改變[1]。目前動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄（ARAS）是國內(nèi)外最常見的病變類型，約占70%以上，大動脈炎、纖維性肌發(fā)育不良等病因相對較少。近年來，多項(xiàng)[2-3]關(guān)于ARAS藥物治療與介入治療比較的隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，兩組患者在主要指標(biāo)（腎功能、高血壓）及次要指標(biāo)（心血管事件）等方面并無明顯差異，而納入8項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）研究[4]的Meta分析結(jié)果也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此關(guān)于腎動脈狹窄再開通治療仍然是國際上探討的熱點(diǎn)、難點(diǎn)問題。早在2004年Textor SC[5]等對ARAS血管再開通術(shù)后療效的分析顯示，獲益患者占25%～30%，病情惡化患者占19%～25%，其余患者無明顯臨床療效。不同人群療效的差異說明了腎動脈狹窄后病理生理變化的復(fù)雜性，及影響腎血管性高血壓因素的多樣性，目前對于其確切的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。但隨著過去幾十年人們對腎臟內(nèi)分泌功能的深入了解，逐步肯定了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在腎血管性高血壓中調(diào)節(jié)的重要作用[6]。因此本文就RAAS與腎動脈狹窄再開通治療的關(guān)系展開綜述，為腎動脈狹窄再開通治療的預(yù)后評估提供新的思路。希望能找到腎動脈狹窄再開通術(shù)后療效評估的預(yù)測指標(biāo)，讓真正能從腎動脈狹窄開通獲益的群體及時(shí)接受開通治療，同時(shí)避免不必要的開通手術(shù)。

1 RAAS系統(tǒng)與腎動脈狹窄

1.1 關(guān)于RAAS系統(tǒng)的認(rèn)識

1898年Tigertedt和Bergman等[7]學(xué)者在實(shí)驗(yàn)研究中第一次提出腎素的概念，并認(rèn)為該物質(zhì)有系統(tǒng)性升血壓的作用。1934年Harry Goldblatt等[8]在一系列關(guān)于腎動脈狹窄對血壓影響的動脈模型中證實(shí)了這種升血壓物質(zhì)的存在，并且認(rèn)為該物質(zhì)是在腎臟內(nèi)分泌進(jìn)入血液后引起的血管收縮反應(yīng)。1939年Braun-Menendez和Irvine Page等[9-10]首次成功分離出了腎素，并進(jìn)一步認(rèn)識到腎素本身并沒有明顯的血管收縮作用，而是作為蛋白酶使血漿中的縮氨酸轉(zhuǎn)變成縮血管物質(zhì)，這類物質(zhì)被命名為血管緊張素。直到1973年Laragh等第一次在人體的研究中證實(shí)了RAAS系統(tǒng)激活可導(dǎo)致血壓升高。1976年Skeggs等[11]首次闡明了腎素-血管緊張素的內(nèi)分泌鏈條的關(guān)系，并認(rèn)為血管緊張素II（Ang II）是引起腎動脈狹窄性高血壓的主要原因。但隨著研究的不斷深入，Ang II作為一種循環(huán)激素已無法解釋全部腎動脈狹窄的病理生理作用，近年又有新的RAAS成分被逐漸發(fā)現(xiàn)，如Ang（1-7），且 RAAS的概

念也被進(jìn)一步的拓展開來，逐步從經(jīng)典的線性級聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)多調(diào)節(jié)、多受體、多功能的級聯(lián)反應(yīng)[12]。由于腎素是RAAS系統(tǒng)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此本文旨在探討腎素的變化對于評估腎動脈狹窄再開通術(shù)后療效的意義。

1.2 RAAS激活的經(jīng)典動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/p>

為了理解腎動脈狹窄對高血壓的病理生理機(jī)制，Gavras H等[13]設(shè)計(jì)了兩種腎血管性高血壓的動物模型，即單腎-單狹窄模型、雙腎-單狹窄模型。這兩組動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯拷Y(jié)果顯示后者血漿中腎素升高水平明顯高于前者，這種差異的存在可以幫助人們理解單、雙側(cè)腎動脈狹窄病理生理之間的不同。雙側(cè)腎動脈狹窄等同于單腎-單狹窄模型，RAAS系統(tǒng)激活后，由醛固酮介導(dǎo)的水鈉潴留將反饋性抑制RAAS系統(tǒng)，因此RAAS系統(tǒng)激活的并不十分強(qiáng)烈，腎素增加的水平愈加不明顯。而雙腎-單腎動脈狹窄的患者就如同雙腎-單狹窄模型，RAAS系統(tǒng)激活引發(fā)血壓升高，健側(cè)腎臟通過壓力-利尿作用增加鈉排出量，因此機(jī)體將進(jìn)一步激活RAAS系統(tǒng)以增加醛固酮保鈉儲水的作用，腎素水平升高愈加顯著。

這兩個(gè)經(jīng)典的動物模型明確RAAS與腎動脈狹窄的相關(guān)性，尤其是雙腎-單狹窄模型的病理變化對指導(dǎo)臨床研究的意義更大。在此基礎(chǔ)上人們還開展了更多的相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)研究，并試圖通過數(shù)據(jù)來明確血漿腎素活性（PRA）與RAS之間的關(guān)系。

1.3 PRA與腎動脈狹窄及再開通術(shù)

1979年Imanishi等[14]在狗模型的研究中顯示，腎動脈狹窄達(dá)70%時(shí)開始出現(xiàn)PRA的升高，2010年Rognant[15]等也在動物實(shí)驗(yàn)研究得到了類似的結(jié)論。為了提高PRA測定結(jié)果的可靠性，40年前人們就嘗試了不同PRA測定的方法，包括外周血PRA、腎靜脈PRA、下腔靜脈PRA以及狹窄側(cè)腎靜脈腎素濃度/非狹窄側(cè)腎素濃度（RVRR）比值法等。有研究報(bào)道[16]顯示，通過測定外周血PRA來評估腎動脈狹窄的敏感性為39%，特異性為96%，陽性預(yù)測值為81%，陰性預(yù)測值為79%。另外研究結(jié)果[17]顯示，通過測定腎靜脈PRA評估腎動脈狹窄的敏感性為44%，特異性為60%。也有文獻(xiàn)[18]認(rèn)為通過比值法評估腎動脈狹窄的意義較大，即RVRR≥1.5時(shí)考慮腎動脈明顯狹窄。上述幾種PRA測定方法對于預(yù)測腎動脈狹窄的敏感性及特異性并不十分理想，但是鑒于腎素分泌在腎動脈狹窄患者中的變化及其對血壓的影響，有學(xué)者認(rèn)為腎靜脈腎素水平的測定將有助于預(yù)測腎動脈支架植入術(shù)后血壓控制，因此早期人們在臨床患者中做了相關(guān)研究。

2 國內(nèi)外早期臨床研究結(jié)果

目前國內(nèi)外關(guān)于PRA與腎動脈狹窄再開通術(shù)后療效關(guān)系的研究主要來源于早期的文獻(xiàn)報(bào)道，簡要匯總?cè)缦拢?/p>

2.1 國內(nèi)研究報(bào)道

1981年鄭德裕等[19]在國內(nèi)首先介紹以雙側(cè)腎靜脈腎素活性測定用于評估支架術(shù)后血壓和腎功能改善進(jìn)行預(yù)測的方法，并于1993年首次通過對92例患者研究中證實(shí)了該方法有一定的臨床指導(dǎo)意義。2005年張奇等[20]對50例單腎動脈狹窄患者的研究，根據(jù)術(shù)前 RVRR水平分為RVRR≥1.5組（14例）和RVRR<1.5組（36例）。結(jié)果顯示患側(cè)腎靜脈腎素濃度高于對側(cè)，且多因素分析顯示高血壓治愈和術(shù)前RARR≥1.5呈顯著相關(guān)。同樣2006年馮穎青等[21]對60例患者的研究，RVRR≥1.5組（37例）。結(jié)果顯示腎動脈介入術(shù)后， RVRR≥1.5組患側(cè)腎靜脈腎素濃度明顯下降，并低于RVRR<1.5組，分別為（19.2±2.15） nmol/（L·h）和（2.42±0.56）nmol/（L·h），且腎靜脈腎素濃度與血壓改善有效率呈正相關(guān)。此后2007年黃文暉等[22]、2013年朱海龍等[23]和2014年金仲慧等[24]等共對197例患者的回顧性研究顯示腎素水平與ARAS支架術(shù)后血壓及腎功能的改善有相關(guān)性，并且認(rèn)為腎靜脈腎素活性有助于預(yù)測腎動脈血管成形術(shù)后血壓控制的影響和預(yù)后。當(dāng)然部分研究結(jié)果也顯示，對于部分RAAS陰性的患者術(shù)后血壓也出現(xiàn)了明顯的下降。這說明RAAS激活并非腎動脈狹窄值高血壓的唯一途徑，其他的可能包括如文獻(xiàn)中報(bào)道的交感神經(jīng)等途徑[25]。

2.2 國外研究報(bào)道

1986年 Gordon R[26]等 發(fā) 現(xiàn)，RVRR≥ 1.5對 于腎切除術(shù)后的血壓控制是很好的預(yù)測指標(biāo)。2002年Tokuyama[27]等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腎動脈狹窄>70%時(shí)，患側(cè)腎靜脈腎素增加，而對側(cè)腎靜脈腎素分泌受抑制。2002年Rossi[28]等對156例患者的研究指出腎靜脈腎素比值超過1.5和1.7分別支持腎動脈狹窄和閉塞患者腎性高血壓的診斷，后者也可用于判定腎動脈完全閉塞患者是否行腎臟

切除術(shù)。

國內(nèi)外小樣本的回顧性臨床研究的結(jié)果基本一致，都在一定程度上說明了PRA對預(yù)測腎動脈狹窄開通術(shù)后近期療效有預(yù)測價(jià)值，且支持以比值法作為判斷腎動脈狹窄開通療效的主要依據(jù)，尤其是RVRR≥1.5時(shí)，且比值越大，血流重建獲益越多。但是目前的循證證據(jù)并不十分充分，2006年ACC/AHA[29]及2011年ESC臨床指南[30]中暫不推薦以PRA來指導(dǎo)腎動脈狹窄的再開通標(biāo)準(zhǔn)，因此關(guān)于PRA與腎動脈狹窄之間的關(guān)系仍需更多研究數(shù)據(jù)去證明。

3 討論與展望

近年來由于影像設(shè)備及腔內(nèi)技術(shù)的迅速發(fā)展，人們更傾向于以形態(tài)學(xué)的評估，即腎動脈狹窄程度指導(dǎo)再開通手術(shù)的治療。而早期研究顯示RAAS評估腎動脈狹窄敏感性、特異性并不十分樂觀，再加上檢查的有創(chuàng)性，因此人們曾忽視了RAAS在評估腎實(shí)質(zhì)血流灌注情況及其對于腎血管再開通的指導(dǎo)意義。但近幾十年的研究并沒有發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測腎動脈狹窄再開通療效的可靠指標(biāo)，而隨著人們對RAAS系統(tǒng)認(rèn)識到不斷深入[31]，以及早期少量的動物實(shí)驗(yàn)及臨床回顧性研究，表明了腎動脈狹窄引起的血流動力學(xué)改變、RAAS激活、腎血管性高血壓、腎功能改變之間存在著的相關(guān)關(guān)系，并在一定程度上肯定了PRA測定對于預(yù)測腎動脈狹窄開通術(shù)后療效評估的臨床價(jià)值，因此腎臟內(nèi)分泌功能將可能重新引起人們的重視。

當(dāng)然要真正地將RAAS變化用于臨床指導(dǎo)腎動脈狹窄再開通治療并不是一件簡單的事情，主要源于以下幾個(gè)原因：①RAAS本身調(diào)節(jié)的復(fù)雜性和多樣性[31]。RAAS系統(tǒng)不僅受腎動脈狹窄引起的血流動力學(xué)改變，而且受交感神經(jīng)刺激、水鈉潴留、鉀濃度和藥物等多個(gè)因素的影響；此外Lilach O等[32]對豬的模型研究中表明腎素分泌可能隨著腎動脈狹窄時(shí)間的延長而恢復(fù)正常。②RAAS與腎功能損壞的關(guān)系。RAAS激活引起腎素-血管緊張素水平升高，而血管緊張素可以導(dǎo)致包括腎臟在內(nèi)的多個(gè)臟器的纖維化，引起腎臟的不可逆損壞；同時(shí)患側(cè)腎臟因血流減少可導(dǎo)致缺血性損傷，健側(cè)腎臟因代償性高灌注發(fā)生繼發(fā)的損害，以及可能合并其它導(dǎo)致腎臟實(shí)質(zhì)損壞的危險(xiǎn)因素[33]，包括原發(fā)性高血壓、糖尿病等。③RAAS與高血壓之間的關(guān)系。RAAS激活被認(rèn)為是引起腎血管性高血壓的主要原因，但臨床工作中可以觀察到很多腎素水平正常的腎動脈狹窄患者持續(xù)保持高血壓狀態(tài)，主要是因?yàn)檠獕嚎赡苁瞧渌蛩厝缃桓猩窠?jīng)等引起的血壓升高，但有研究顯示內(nèi)皮細(xì)胞及異前列腺素對Ang-II延遲反應(yīng)可能是Ang-II恢復(fù)正常后，繼續(xù)導(dǎo)致腎血管性高血壓的原因[34]。④腎素測定方式的改進(jìn)。不同測定或計(jì)算方法對結(jié)果的敏感性會有所不同，如分側(cè)腎靜脈腎素水平受各自腎臟遠(yuǎn)端小動脈粥樣硬化程度，膽固醇結(jié)晶栓塞，造影劑毒性反應(yīng)等不同因素影響；而下腔靜脈腎素水平可排除分腎影響，通過明確飲食習(xí)慣、體位及患者一般情況后，數(shù)值相對穩(wěn)定，目前以RVRR最常用。只有充分地認(rèn)清上述幾者的關(guān)系，才能為腎動脈狹窄再開通的治療提供更可靠的理論基礎(chǔ)。

總之，目前通過PRA準(zhǔn)確評定和預(yù)測腎動脈狹窄再開通術(shù)后的療效有一定的臨床指導(dǎo)作用，但對于指導(dǎo)臨床應(yīng)用并不被廣大學(xué)者接受。因此對于如何提高PRA預(yù)測腎動脈狹窄的敏感性、特異性將有待于人們對RAAS系統(tǒng)的特點(diǎn)、腎血管性高血壓的調(diào)節(jié)、腎動脈狹窄及開通后病理生理改變的充分認(rèn)識。聯(lián)合其他相關(guān)學(xué)科，改進(jìn)PRA測定或計(jì)算方法，更細(xì)致分化臨床及基礎(chǔ)分級，同時(shí)需要進(jìn)行多中心聯(lián)合大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)RAAS系統(tǒng)在評估腎動脈狹窄再開通術(shù)后療效中能的作用。

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*通信作者：李擁軍，E-mail： yongj_93@hotmail.com