作者單位： 510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2在細(xì)胞遷移和非神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的研究

范莉陳淑琴

【摘要】腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2(CRMP-2)是一種多功能調(diào)節(jié)蛋白，它不僅在哺乳類動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)高度表達(dá)，而且在T細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和正常上皮細(xì)胞等非神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞和組織中存在表達(dá)。在神經(jīng)系統(tǒng)中，CRMP-2在促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)、維持神經(jīng)細(xì)胞極性、神經(jīng)元遷移等方面均起著重要作用。在非神經(jīng)系統(tǒng)中，CRMP-2正向調(diào)節(jié)T細(xì)胞骨架重組和細(xì)胞遷移，負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的遷移水平，并以磷酸化形式參與腫瘤細(xì)胞增殖，被認(rèn)為可能成為某些惡性腫瘤的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2；軸突生長(zhǎng);細(xì)胞遷移；腫瘤；子宮內(nèi)膜異位癥

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.03.002

通訊作者，陳淑琴, E-mail:chenshuqin1021@163.com

收稿日期：(2014-09-18)

Study of CRMP-2 in cell migration and non-nervous system-related diseasesFanLi,ChenShuqin.DepartmentofObstetricsandGynecology,theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China

Correspondingauthor,ChenShuqin，E-mail:chenshuqin1021@163.com

Abstract【】Collapsin response mediator protein-2(CRMP-2) is a multi-functional regulator protein. CRMP-2 is not only highly expressed in the mammalian nervous system, but also in non-neuronal cells and tissues, such as T lymphocytes, tumor cells and normal epithelial cells. In the nervous system, CRMP-2 plays an important role in promoting the outgrowth of neural axon, maintaining neural cell polarity and neuron migration. In the non-neuronal system, CRMP-2 positively regulates the cytoskeletal arrangement and cell migration of T lymphocytes, negatively interferes the cell migration of tumor cells and participates in tumor cell proliferation via phosphorylation. CRMP-2 is considered as a biomarker and therapeutic target of certain malignant tumors.

【Key words】Collapsin response mediator proteins-2; Axon outgrowth; Cell migration; Tumor;

Endometriosis

腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白家族(CRMPs)是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)高度表達(dá)的細(xì)胞質(zhì)磷蛋白，包括5個(gè)家族成員(CRMP-1~5)[1]。1995年Goshima等在研究導(dǎo)向蛋白3 A(Sema3A)誘導(dǎo)軸突生長(zhǎng)崩潰通路中發(fā)現(xiàn)CRMP-2[2]。研究表明，CRMP-2是該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的細(xì)胞內(nèi)成分，參與調(diào)節(jié)軸突生長(zhǎng)錐崩潰，其主要作用機(jī)制是通過參與Sema3A信號(hào)通路和溶血磷脂酸信號(hào)通路，改變CRMP-2的磷酸化狀態(tài)，使CRMP-2與微管蛋白之間的相互作用發(fā)生改變，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長(zhǎng)[1-4]。因此，CRMP-2在神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長(zhǎng)過程中起著重要的作用。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CRMP-2還能影響腦皮質(zhì)的形成，主要與其影響大腦皮質(zhì)中的神經(jīng)元遷移有關(guān)[5]。另外，CRMP-2被證實(shí)在其他多種非神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)并影響細(xì)胞的遷移功能[6-7]。在其他系統(tǒng)疾病的組織中其表達(dá)水平也存在異常改變[8-11]。因此，有學(xué)者認(rèn)為CRMP-2可能成為非神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生物標(biāo)志物。本文就CRMP-2在細(xì)胞遷移功能和非神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的研究作一綜述。

一、 CRMP-2與細(xì)胞遷移

1. CRMP-2與神經(jīng)細(xì)胞遷移

研究表明，CRMP-2蛋白在小鼠的大腦皮質(zhì)層組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，當(dāng)敲除CRMP-2基因時(shí)，可阻止神經(jīng)元從腦室區(qū)遷移至大腦皮層的各層所必須的多極向雙極轉(zhuǎn)化過程，從而擾亂皮質(zhì)層神經(jīng)元的放射狀遷移，導(dǎo)致神經(jīng)元在小鼠新大腦皮層的中間區(qū)聚集[5]。這一過程是通過CRMP-2和α2-嵌合蛋白間的相互作用調(diào)節(jié)CRMP-2的精細(xì)活動(dòng)和定位，促進(jìn)雙極形成和穩(wěn)定。反之，CRMP-2還可以通過典型的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)信號(hào)通路抑制神經(jīng)元遷移，BMP是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族中的一員，其作為神經(jīng)中樞起源分化的調(diào)節(jié)者，通過與轉(zhuǎn)錄因子SMAD1的相互作用抑制CRMP-2在新大腦皮層中的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而導(dǎo)致多極神經(jīng)細(xì)胞的積聚，影響神經(jīng)細(xì)胞的定向遷移[12]。

因此，CRMP-2是大腦皮質(zhì)發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素之一，在大腦皮質(zhì)形成中也起著重要的作用，這是通過CRMP-2調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的生物學(xué)行為，尤其是細(xì)胞遷移來實(shí)現(xiàn)的。

2. CRMP-2與非神經(jīng)細(xì)胞的遷移

CRMP-2除了在神經(jīng)元中存在表達(dá)，還被證實(shí)在多種非神經(jīng)細(xì)胞中存在。Vincent等[6]首次證實(shí)，CRMP-2幾乎存在于所有的外周血單核細(xì)胞，特別是T細(xì)胞中。研究證實(shí)，CRMP-2主要存在于T細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，它可與細(xì)胞骨架微管蛋白和T細(xì)胞柔性結(jié)構(gòu)尾足中重新分配的波形蛋白相結(jié)合。當(dāng)RNA介導(dǎo)的CRMP-2基因沉默時(shí)，可明顯降低T細(xì)胞的兩極分化(尾足形成)和遷移率；當(dāng)CRMP-2基因過度表達(dá)時(shí)，可促進(jìn)轉(zhuǎn)染的淋巴細(xì)胞尾足形成和遷移。

進(jìn)一步的研究表明，CRMP-2的磷酸化在細(xì)胞骨架重組、調(diào)節(jié)T細(xì)胞遷移的過程中起著重要作用。一方面，T細(xì)胞中的趨化因子——間質(zhì)細(xì)胞來源因子-1α(SDF1/CXCL12)與其同源受體CXCR4結(jié)合可激活包括異源三聚體G蛋白、酪氨酸激酶的Src家族和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的尾足-信號(hào)通路，導(dǎo)致CRMP-2在T細(xì)胞的尾足中重新定位，使T細(xì)胞極化[13-14]。另一方面，CXCL12能使CRMP-2基因序列中的Thr509/514磷酸化減少，使CRMP-2的Thr479位點(diǎn)的磷酸化增加，從而加強(qiáng)CRMP-2和細(xì)胞骨架之間的連接，增加淋巴細(xì)胞的遷移率[14]。

該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)錄人淋巴系白血病病毒-1(HTLV-1)可以影響CRMP-2的活性，導(dǎo)致T細(xì)胞增高的遷移潛能，主要是通過調(diào)節(jié)CRMP-2的磷酸化、裂解和激活T細(xì)胞的PI3K/Akt/GSK3/ CRMP-2軸，從而正向調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重組和淋巴細(xì)胞遷移[15-16]。

研究證實(shí)，CRMP-2在惡性腫瘤細(xì)胞和正常上皮細(xì)胞中均有表達(dá)，且能影響細(xì)胞的遷移功能。有研究發(fā)現(xiàn)，CRMP-2在乳腺癌和結(jié)腸癌的細(xì)胞株、以及纖維母細(xì)胞和上皮細(xì)胞中均有表達(dá)[7]。有學(xué)者利用短發(fā)夾RNA(shRNA)干擾直腸癌細(xì)胞株SW480中的CRMP-2表達(dá)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)CRMP-2蛋白的表達(dá)水平降低時(shí)，Rho相關(guān)激酶Ⅱ(ROCKⅡ)的平均活性增強(qiáng)25%，細(xì)胞遷移水平明顯增加；當(dāng)使用ROCKⅡ抑制劑干預(yù)敲除CRMP-2基因的SW480細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞遷移水平明顯下降。據(jù)此認(rèn)為，CRMP-2通過ROCKⅡ活性依賴的途徑調(diào)節(jié)SW480細(xì)胞的趨觸性遷移。同樣，在與上述同樣的非惡性腫瘤的上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也得出同樣的結(jié)論。該研究還利用小干擾RNA(siRNA)干擾人乳腺癌細(xì)胞中CRMP-2的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)干擾總體CRMP-2或CRMP-2的長(zhǎng)亞型CRMP-2L的基因表達(dá)時(shí)，均可使細(xì)胞的局部黏附和應(yīng)力纖維數(shù)目增加；在使用ROCKⅡ抑制劑時(shí)上述作用消失。因此，敲除CRMP-2基因可增加ROCKⅡ依賴的肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化，伴隨著突起皮層肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和黏附結(jié)構(gòu)的形成，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的收縮。該研究還發(fā)現(xiàn)，ROCKⅡ能與CRMP-2L特異性結(jié)合，并抑制ROCKⅡ的活性。另外，利用結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移來源的細(xì)胞株SW620作為研究載體時(shí)發(fā)現(xiàn)，異位表達(dá)的CRMP-2L可使腫瘤細(xì)胞趨觸性遷移水平降低，而ROCKⅡ抑制劑可降低SW620細(xì)胞的遷移。除此之外，單獨(dú)表達(dá)CRMP-2L和ROCKⅡ的結(jié)合區(qū)域多肽同樣能降低腫瘤細(xì)胞的遷移水平。因此，CRMP-2L作為ROCKⅡ的選擇性抑制劑，通過其N-端與ROCKⅡ的催化區(qū)域結(jié)合，抑制ROCKⅡ的活性，影響其介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)聚集的功能，從而影響腫瘤細(xì)胞的遷移，達(dá)到影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的目的[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌細(xì)胞中，CRMP-2L的磷酸化水平升高可降低CRMP-2L對(duì)ROCKⅡ依賴的細(xì)胞遷移和侵蝕能力的抑制作用，而糖原合成激酶3(GSK3)可使CRMP-2發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致CRMP-2與ROCKⅡ的結(jié)合減少，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵蝕[18]。因此，CRMP-2通過與ROCKⅡ的催化區(qū)域相互作用，以及GSK3對(duì)CRMP-2的磷酸化，影響其與ROCKⅡ的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)ROCKⅡ功能的調(diào)節(jié)。

CRMP-2可以影響神經(jīng)及非神經(jīng)細(xì)胞的遷移功能，并有可能通過激活不同的信號(hào)通路以及作用方式改變磷酸化狀態(tài)，從而達(dá)到增強(qiáng)或抑制細(xì)胞的遷移能力，甚至導(dǎo)致疾病的發(fā)生，其中，CRMP-2磷酸化后的功能改變以及影響磷酸化的各級(jí)因子需要得到更多的關(guān)注。

二、 CRMP-2在非神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的研究

1. CRMP-2與惡性腫瘤

目前，關(guān)于CRMP-2與惡性腫瘤的關(guān)系研究較多。業(yè)已證實(shí)，在多種惡性腫瘤組織中均能檢測(cè)到CRMP-2的表達(dá)。Wu等[11]對(duì)來源于12種類型結(jié)直腸癌的21個(gè)細(xì)胞株進(jìn)行了蛋白組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在所有結(jié)直腸癌細(xì)胞株中均可檢測(cè)到CRMP-2的表達(dá)。他們還對(duì)43例結(jié)腸癌患者的正常結(jié)腸和癌組織以及正常人群結(jié)腸組織進(jìn)行PCR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)均有CRMP-2 mRNA表達(dá)，且癌組織中CRMP-2 mRNA表達(dá)水平明顯高于結(jié)腸癌患者正常結(jié)腸組織和正常人群的結(jié)腸組織。同時(shí)，該研究通過免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)了169例結(jié)直腸癌組織切片中CRMP-2的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CRMP-2主要定位于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，58.6%的癌組織CRMP-2染色陽(yáng)性，僅有10%的癌旁非腫瘤組織中呈陽(yáng)性。此外，早期結(jié)腸癌患者癌組織和淋巴轉(zhuǎn)移組織中的CRMP-2陽(yáng)性率明顯高于晚期結(jié)直腸癌患者。但CRMP-2的表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和5年生存率無關(guān)。上述研究結(jié)果表明，CRMP-2可作為結(jié)直腸癌的生物學(xué)標(biāo)志物之一，但不能作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。

Oliemuller等[9]檢測(cè)了91例非小細(xì)胞肺癌患者癌組織和正常肺組織中CRMP-2的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)2種組織的細(xì)胞質(zhì)中均有表達(dá)CRMP-2，但肺癌組織中CRMP-2表達(dá)水平明顯高于正常組織。研究?jī)H在肺癌細(xì)胞中檢測(cè)到磷酸化的CRMP-2(Thr-514)，其主要集中在細(xì)胞核內(nèi)。CRMP-2表達(dá)強(qiáng)度與非小細(xì)胞肺癌患者的總生存率或無復(fù)發(fā)生存率等臨床結(jié)局之間無關(guān)。在沒有接受過輔助治療的患者中，Thr-514表達(dá)水平與總體生存率呈負(fù)相關(guān)。這表明，CRMP-2磷酸化水平可作為小細(xì)胞肺癌的預(yù)后指標(biāo)之一。Oliemuller等還對(duì)可能的機(jī)制進(jìn)行了一系列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非磷酸化的CRMP-2可以增強(qiáng)微管的穩(wěn)定性，參與細(xì)胞分裂的進(jìn)程。反之，CRMP-2的磷酸化使CRMP-2與微管蛋白的結(jié)合受到破壞，延遲紡錘體的聚集。此外，磷酸化缺陷的CRMP-2變異體可以增加細(xì)胞中P53和P21的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示CRMP-2以磷酸化的方式參與了細(xì)胞的有絲分裂，存在磷酸化的CRMP-2表達(dá)是細(xì)胞具有高增殖能力的特征。因此，CRMP-2可能成為非小細(xì)胞肺癌有效的治療靶點(diǎn)。

Shimada等[10]研究了CRMP-2在乳腺癌組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者腫瘤組織中的CRMP-2表達(dá)水平和mRNA表達(dá)水平均明顯低于正常乳腺組織中的表達(dá)水平，但其他CRMP家族成員的表達(dá)水平卻無差異。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CRMP-2的表達(dá)水平與腫瘤的組織形態(tài)、直徑、組織學(xué)分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴或血管浸潤(rùn)和腫瘤分期等臨床特征均無關(guān)。與肺癌相似，Thr-514僅在癌組織的細(xì)胞中表達(dá)，主要位于細(xì)胞核中，且組織學(xué)分期高的乳腺癌組織中Thr-514表達(dá)水平明顯高于組織學(xué)分期低者。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Cdk5和GSK-3β催化位于乳腺上皮細(xì)胞核內(nèi)的磷酸化CRMP-2可能促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)展。

2. CRMP-2與非惡性腫瘤

關(guān)于CRMP-2與非惡性腫瘤的關(guān)系研究較少。Hwang等[8]發(fā)現(xiàn)了CRMP-2在子宮內(nèi)膜異位癥中存在異常表達(dá)。該研究采集了子宮內(nèi)膜異位癥患者和正常女性經(jīng)血中的內(nèi)膜組織，利用二維電泳蛋白組學(xué)，發(fā)現(xiàn)有3種蛋白(CRMP-2，UCH-1和MYL9)在子宮內(nèi)膜異位癥患者內(nèi)膜組織中的表達(dá)較正常子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)降低3倍或以上，然而經(jīng)蛋白印跡法證實(shí)，僅子宮內(nèi)膜異位癥患者內(nèi)膜組織中CRMP-2的表達(dá)水平較正常女性子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)水平降低2.5倍，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此推測(cè)，CRMP-2可能在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起著一定的作用，而且有可能成為子宮內(nèi)膜異位癥的生物學(xué)標(biāo)志物之一。

子宮內(nèi)膜異位癥雖然是一種婦科良性疾病，但卻具有惡性腫瘤的生物學(xué)特征，如細(xì)胞增殖、遷移、侵襲等方面的改變[19]。CRMP-2在上述惡性腫瘤和子宮內(nèi)膜異位癥中均存在異常表達(dá)，那么，CRMP-2是如何參與這些疾病的發(fā)生、發(fā)展過程？它與惡性腫瘤和子宮內(nèi)膜異位癥的分期等臨床指標(biāo)等關(guān)系如何？參與了哪一個(gè)環(huán)節(jié)？是否通過影響細(xì)胞遷移功能參與其中？影響機(jī)制如何？這些都需要進(jìn)一步的研究證實(shí)，而CRMP-2在細(xì)胞遷移功能中的作用可以為日后的研究提供線索。

三、結(jié)語(yǔ)

隨著CRMP-2研究的逐步開展，研究發(fā)現(xiàn)CRMP-2不僅在神經(jīng)細(xì)胞和組織中表達(dá)，也表達(dá)于非神經(jīng)細(xì)胞中。CRMP-2表達(dá)水平和磷酸化狀態(tài)的異常改變可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞和多種非神經(jīng)細(xì)胞的遷移功能發(fā)生改變，參與多種相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程，其機(jī)制尚有待進(jìn)一步的深入研究。

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(本文編輯：林燕薇)

基礎(chǔ)研究論著