作者單位：100012 北京，中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院皮膚科

5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法聯(lián)合二氧化碳激光治療尖銳濕疣療效觀察

朱建平劉傳真劉永生

【摘要】目的觀察5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(ALA-PDT)聯(lián)合二氧化碳(CO2)激光治療尖銳濕疣的臨床療效。方法117例尖銳濕疣患者隨機(jī)分為2組，A組(58例)采用CO2激光治療，B組(59例)采用ALA-PDT聯(lián)合CO2激光治療。每次治療后進(jìn)行療效評價(jià)和觀察不良反應(yīng)。2組均在末次治療后1、4、8、12、24周進(jìn)行隨訪，觀察復(fù)發(fā)率。結(jié)果完成治療及隨訪的106例患者中，A組51例，治愈率為72.55%(37/51)、復(fù)發(fā)率為37.84%(14/37)；B組55例，治愈率為94.55%(52/55)、復(fù)發(fā)率為5.77%(3/52)；B組治愈率明顯優(yōu)于A組(χ2=9.508，P=0.002)；B組復(fù)發(fā)率也明顯低于A組(χ2=14.387，P<0.001)。2組患者CO2激光治療后均出現(xiàn)局部潰瘍，并伴有糜爛、滲出、疼痛，1～2周均自行好轉(zhuǎn)。B組ALA-PDT不良反應(yīng)有局部紅腫、疼痛、糜爛，1～5 d內(nèi)自行緩解。結(jié)論ALA-PDT聯(lián)合CO2激光治療尖銳濕疣患者的臨床療效明顯優(yōu)于單用CO2激光。

【關(guān)鍵詞】尖銳濕疣；氨基酮戊酸；光化學(xué)療法；二氧化碳激光

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.03.012

通訊作者，劉永生，E-mail：skinlaser@sina.com

收稿日期：(2014-12-06)

Clinical efficacy of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy combined with CO2laser in the treatment of genital condylomata acumunataZhuJianping,LiuChuanzhen,LiuYongsheng.DepartmentofDermatology,AviationGeneralHospital,ChinaMedicalUniversity,Beijing100012,China

Correspondingauthor，LiuYongsheng，E-mail:skinlaser@sina.com

Abstract【】ObjectiveTo observe the clinical efficacy of combined therapy of topical 5-aminolaevulinic acid (ALA) photodynamic therapy(PDT) and carbon dioxide laser (CO2 laser) in the treatment of condylomata acuminate (CA). MethodsIn total, 117 cases diagnosed with CA were randomly divided into groups A and B. In group A, the patients were treated with CO2 laser. Those in group B underwent ALA-PDT in combination with CO2 laser. Clinical efficacy and adverse reaction were observed in both groups. All patients were followed up at 1, 4, 8, 12 and 24 weeks after the final treatment to evaluate the recurrence rate. Results Among 117 patients, 106 completed the treatment and subsequent follow-up. The recovery rate in group A was 72.55% (37/51) and 94.55% (52/55) in group B with statistical significance (χ2=9.508, P=0.002). The recurrence rate in group A was 37.84%(14/37) and 5.77%(3/52) in group B with statistical significance (χ2=14.387, P<0.001). Patients in both groups presented with topical ulcer complicated with erosion, exudates and pain after CO2 laser therapy, which were alleviated at subsequent 1 to 2 weeks. The main adverse events in group B included local swelling, pain and erosion, which were healed at 1 to 5 days. ConclusionThe clinical efficacy of combined treatment of ALA-PDT and CO2 laser is significantly higher compared with that of CO2 laser in treating CA.

【Key words】Condyloma acuminata; Aminolevulinic acid; Photochemotherapy; CO2laser

尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起的生殖器、肛門等部位的疣狀增生性病變，潛伏期較長，該病傳染性強(qiáng)，容易復(fù)發(fā)，需長時(shí)間反復(fù)治療，嚴(yán)重影響患者日常生活[1]。自20世紀(jì)90年代開始報(bào)道5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(ALA-PDT)治療尖銳濕疣以來，其具有治愈率高、不易反復(fù)、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛[2-5]。為進(jìn)一步提高ALA-PDT療效、減少復(fù)發(fā)率，我院采用ALA-PDT聯(lián)合二氧化碳(CO2)激光治療尖銳濕疣，取得了較好的預(yù)期效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

對象與方法

一、研究對象

1.入選標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)趙辯主編的《中國臨床皮膚病學(xué)》診斷尖銳濕疣[6]。年齡18～65歲，男女不限。疣體分布于外生殖器、肛周等部位。疣體大小不超過1 cm或散在疣體范圍不超過1 cm、數(shù)量1～2處。合并淋病、生殖道沙眼衣原體感染或生殖器假絲酵母感染，經(jīng)治愈后的患者；愿意接受安全性行為建議、避免交叉感染的患者。所有入選患者均簽署知情同意書并同意完成所有治療。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

HIV陽性患者；疣體存在繼發(fā)感染者；疣體巨大；精神病、癲癇病者；哺乳期或妊娠期婦女；皮膚光過敏、卟啉癥或?qū)策愡^敏者；有嚴(yán)重肝、腎及心臟疾病或免疫功能缺陷者。

二、方法

1.治療藥物光敏劑及照射光源

外用鹽酸氨酮戊酸散(ALA)由上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格118 mg/瓶。LED-IB型光動(dòng)力治療儀(武漢亞格光電技術(shù)有限公司)，輸出波長(633±10)nm；終端輸出光功率20～100 mW連續(xù)可調(diào)；輸出模式為連續(xù)輸出。光斑直徑2～4 cm(可調(diào))。

2.CO2激光

成都國雄光電技術(shù)有限公司生產(chǎn)(JZ-1B型)。采用連續(xù)激光輸出模式：輸出功率1～40 J/cm2，臨床治療時(shí)根據(jù)皮損大小選擇適當(dāng)輸出功率。

3.分組

我院2011年1月至2014年9月就診的尖銳濕疣患者，按照隨機(jī)號分配進(jìn)入A組或B組。A組僅采用CO2激光治療；B組CO2激光治療后，再用ALA-PDT治療3次(包括皮損及醋酸白試驗(yàn)陽性區(qū)域)。5%醋酸白試驗(yàn)：僅在皮損及皮損周圍3 cm范圍內(nèi)涂5%醋酸，5 min后觀察結(jié)果。

4.治療方法

A組：常規(guī)消毒治療區(qū)域及周圍正常皮膚，2%利多卡因局部浸潤或局部封閉麻醉，采用連續(xù)激光輸出模式，根據(jù)皮損部位、大小、深度調(diào)節(jié)激光輸出功率，將CO2激光頭垂直對準(zhǔn)皮損，逐個(gè)燒灼，直至皮損完全清除，治療范圍超過疣體基底1～2 mm。治療后給予1∶8 000高錳酸鉀溶液清洗，外用金霉素軟膏。

B組：CO2激光治療方法同A組，治療后7～10 d進(jìn)行ALA-PDT治療，每周1次，連續(xù)治療3次。治療前用0.9%氯化鈉溶液將ALA粉末稀釋成20%溶液，然后用滅菌0.9%氯化鈉溶液清洗患處，將新鮮配制的20%ALA溶液醫(yī)用紗布覆蓋于皮損及皮損周圍約2 cm范圍(所有患者均做5%醋酸白試驗(yàn)，紗布覆蓋范圍至少超出醋酸白試驗(yàn)陽性區(qū)域)，按照2 cm直徑范圍1 ml ALA用量(0.5 ml含118 mg鹽酸氨酮戊酸散)，保鮮膜封包，再用黑色塑料薄膜封包、避光，3 h后用波長為(633±10)nm的LED-IB型光動(dòng)力治療儀照射，功率密度為80～100 mW/cm2，根據(jù)皮疹大小及范圍選擇治療光斑大小(2~4 cm)，照光時(shí)盡可能采用患者能忍受的高能量 (80～100 mW/cm2)。

5.療效及復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)

治愈：患者完成所有治療及隨訪結(jié)束時(shí)，未見肉眼尖銳濕疣皮疹。復(fù)發(fā)：患者治愈后在隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)原有部位出現(xiàn)肉眼所見尖銳濕疣皮疹即為復(fù)發(fā)。

6.隨訪

2組患者在治療結(jié)束后定期隨訪6個(gè)月，2組均在末次治療后1、4、8、12、24周進(jìn)行隨訪，觀察復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、 臨床資料

采用開放隨機(jī)對照方法，117例入選尖銳濕疣患者中共有106例完成所有治療與隨訪，11例失訪，失訪患者中A組7例，B組4例，2組失訪病例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。完成所有治療與隨訪患者中，A組51例，男40例，女11例，年齡(32.36±13.27)歲，病程(46.56±42.69)d。B組55例，男45例，女10例，年齡(34.55±14.29)歲，病程(51.45±49.25)d。疣體位置：A組患者疣體位于包皮或系帶(8例)、龜頭冠狀溝(3例)、陰莖(10例)、尿道口(7例)、肛周(12例)、外陰前庭(5例)、陰唇(3)、宮頸(3例)；B組患者疣體位于包皮或系帶(9例)、龜頭冠狀溝(3例)、陰莖(11例)、尿道口(8例)、肛周(13例)、肛周及肛管內(nèi)(1例)、外陰前庭(6)、陰唇(2例)、宮頸(2例)。疣體數(shù)量：A組51例患者中45例為1處(單個(gè)或數(shù)個(gè)聚集、針頭至綠豆大小)、6例為2處(主要出現(xiàn)在冠狀溝、包皮、肛周)；B組55例患者中50例為1處(單個(gè)或數(shù)個(gè)聚集、針頭至綠豆大小)、5例為2處(主要出現(xiàn)在冠狀溝、包皮、肛周)。5%醋酸白試驗(yàn)：2組患者陽性面積均沒有超出原皮疹范圍的0.5 cm；A組有5例在皮損周邊出現(xiàn)<0.5 cm白斑；B組有4例在皮損周邊出現(xiàn)<0.5 cm白斑。2組患者的一般資料如年齡、性別、病程、疣體位置、疣體數(shù)量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

二、 治療結(jié)果

B組(55例)第1次ALA-PDT治療后1個(gè)月時(shí)有1例復(fù)發(fā)，2個(gè)月時(shí)有2例復(fù)發(fā)，至6個(gè)月隨訪結(jié)束時(shí)，共計(jì)3例復(fù)發(fā)，治愈率為94.55%、復(fù)發(fā)率為5.77%。A組(51例)治療后1個(gè)月10例復(fù)發(fā)，2個(gè)月時(shí)有4例復(fù)發(fā)，至6個(gè)月隨訪結(jié)束時(shí)，共計(jì)14例復(fù)發(fā)，治愈率為72.55%、復(fù)發(fā)率為37.84%。B組治愈率明顯優(yōu)于A組(χ2=9.508，P=0.002)；B組復(fù)發(fā)率也明顯低于A組(χ2=14.387，P<0.001)。

A組14例復(fù)發(fā)出現(xiàn)在尿道口(3例)、包皮內(nèi)側(cè)及冠狀溝(5例)、子宮頸(1例)及肛周(5例)；B組復(fù)發(fā)患者部位為尿道口、包皮內(nèi)側(cè)及冠狀溝及肛周各1例；復(fù)發(fā)皮疹均為1～2處小米粒大小菜花狀或分葉狀丘疹，復(fù)發(fā)患者再次經(jīng)過CO2激光或ALA-PDT等治療后痊愈。

三、 不良反應(yīng)

CO2激光治療后A組51例出現(xiàn)局部潰瘍，并伴有糜爛、滲出、疼痛，約1～2周創(chuàng)面愈合，B組55例出現(xiàn)上述癥狀。B組6例患者照射紅光治療后1～2 d局部輕度水腫、紅斑、創(chuàng)面滲液，3 d左右水腫完全消退，輕度糜爛1～5 d內(nèi)自行緩解。

討論

尖銳濕疣又稱肛門外生殖器疣，發(fā)生于外生殖器和會陰、肛門或皮膚黏膜交界處，如腹股溝皮膚皺褶處和陰阜[7]。超過40種亞型的HPV可以感染人體。肛門生殖道HPV感染是最常見的青少年和成人性傳播感染之一。HPV生殖道感染通常發(fā)生于有隱匿性或亞臨床性病變個(gè)體之間的親密接觸。宮頸HPV感染率隨不同國家和地區(qū)而不同，但在年輕女性中較高，有時(shí)可以高達(dá)20%～45%；與較早性生活、性活躍、較多性伙伴等因素有關(guān)。男性同性戀中，肛門HPV感染率可以高達(dá)73%；HIV陽性者HPV檢出率更高。當(dāng)皮膚、黏膜受到擦傷或其他創(chuàng)傷，造成上皮基底細(xì)胞暴露于HPV病毒，一旦病毒與細(xì)胞結(jié)合，L2次要衣殼蛋白便特異結(jié)合于細(xì)胞表面并促進(jìn)病毒進(jìn)入，HPV共價(jià)閉合的環(huán)狀DNA為基底細(xì)胞核酸中低拷貝的自動(dòng)復(fù)制子，從而強(qiáng)化增殖性感染[7]。尖銳濕疣組織中Maspin基因表達(dá)下調(diào)和P53基因表達(dá)上調(diào)也可能是尖銳濕疣增生迅速，易于復(fù)發(fā)的原因之一[8]。此外，HPV病毒存在于基底細(xì)胞中不易清除，也是導(dǎo)致尖銳濕疣易于復(fù)發(fā)的原因[7]。

目前尖銳濕疣治療方法有液氮冷凍療法、CO2激光氣化、三氯醋酸治療、電灼術(shù)、外科手術(shù)切除，也可以外用水楊酸、鬼臼毒素、咪喹莫特乳膏等治療，局部或全身抗病毒治療，也有干擾素局部或全身用藥等免疫調(diào)節(jié)治療，這些治療有可能清除肉眼疣體，但患者往往容易復(fù)發(fā)。而復(fù)發(fā)的原因有亞臨床感染、潛伏感染、機(jī)體局部免疫功能異常、治療不徹底及療效差等因素。亞臨床感染遠(yuǎn)多于可見的疣病變。使用敏感的PCR方法發(fā)現(xiàn)，HPV相關(guān)病變周圍的正常皮膚也含有HPV。這些現(xiàn)象可以解釋尖銳濕疣的高復(fù)發(fā)率(生殖道尖銳濕疣復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～50%)以及相關(guān)治療不能阻止病毒傳播的現(xiàn)象。HPV由于沒有病毒衣殼，能抵抗熱和干燥，激光氣化物中也可能含有感染性病毒體。

ALA-PDT是上世紀(jì)90年代出現(xiàn)的、治療尖銳濕疣的一種新方法，2014年版中國尖銳濕疣診療指南已經(jīng)把光動(dòng)力治療列為一線治療手段[1]。其主要作用機(jī)制是ALA在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一種名為原卟啉Ⅸ(PpIX)的光敏劑，PpIX在PDT發(fā)出的特定波長的光照下，產(chǎn)生大量的單態(tài)氧和自由基，兩者能引起細(xì)胞膜、線粒體和核酸的損傷，使病變細(xì)胞壞死、凋亡，使HPV感染引起的過度增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡壞死，對增殖組織、新生血管具有很強(qiáng)的選擇性細(xì)胞毒作用，ALA體內(nèi)轉(zhuǎn)化的PpIX可選擇性地聚集于表現(xiàn)為增生活躍的病變組織，從而破壞受HPV感染的病變組織、減低尖銳濕疣復(fù)發(fā)。ALA-PDT還能趨化免疫細(xì)胞(如CD4+細(xì)胞和樹突細(xì)胞)，有利于長期療效發(fā)揮[9]。但是ALA-PDT治療會出現(xiàn)滲透不充分的情況，在較厚的疣體治療上療效不佳，常需延長治療時(shí)間，因此，結(jié)合ALA-PDT、CO2激光治療的各自優(yōu)勢，先用CO2激光去除肉眼疣體，再用ALA-PDT治療、預(yù)防復(fù)發(fā)。經(jīng)驗(yàn)表明，聯(lián)合ALA-PDT、CO2激光治療尖銳濕疣，不但能提高療效，還能顯著降低復(fù)發(fā)率，治愈率達(dá)90%左右，而復(fù)發(fā)率降低至10%左右[10-12]。

囑咐患者注意治療期間不要性接觸、CO2激光由醫(yī)師親自操作并完全清除肉眼所見疣體，進(jìn)行ALA-PDT治療前采用5%醋酸白試驗(yàn)確定亞臨床感染范圍；敷藥后囑咐患者盡量少活動(dòng)，以免敷藥位置變動(dòng)；根據(jù)照射面積大小調(diào)節(jié)光斑大小，并盡可能使用照射能量偏大的照射劑量，因此取得了很好的療效。

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(本文編輯：楊江瑜)

臨床研究論著