EB病毒對樹突狀細(xì)胞影響的研究進(jìn)展＊

王 紅 綜述，溫文勝審校

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 530021）

EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是Epstein和Barr于1964年首次成功地在建株細(xì)胞涂片中用電鏡觀察到皰疹病毒顆粒，它主要感染人類口咽部的上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，是多種惡性腫瘤（如鼻咽癌、胃癌、Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等）的病因之一。樹突狀細(xì)胞（DC）是目前所知的功能最強的專職抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cells，APC），能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原。未成熟樹突狀細(xì)胞（immature dentritic cell，imDC）具有強大的抗原攝取能力，是機體免疫應(yīng)答的主要啟動者，在機體的免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮著極其重要的作用。機體局部imDC 的數(shù)量與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。在鼻咽部非角化癌中，imDC 主要分布于癌巢內(nèi)；得出結(jié)論癌巢內(nèi)imDC 的數(shù)量與鼻咽部非角化癌TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。而成熟DC 能有效激活初始型T 細(xì)胞，處于啟動、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。

當(dāng)機體被EBV 感染后，病毒長期以環(huán)狀DNA 形式游離在淋巴細(xì)胞質(zhì)中，并整合在染色體內(nèi)，當(dāng)機體免疫功能低下時，EBV 活化形成，造成復(fù)發(fā)感染。DC既然處于免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，EBV 若通過多種途徑影響DC的存活、狀態(tài)及功能，便可導(dǎo)致免疫應(yīng)答環(huán)節(jié)減弱或斷裂，從而形成EBV 在體內(nèi)的免疫耐受和免疫逃逸。EBV 對DC的影響如何，本文就此主題作簡要綜述。

1 EBV 感染對DC數(shù)量的影響

DC廣泛分布于腦以外的全身組織和臟器，數(shù)量較少，僅占人外周血單個核細(xì)胞的1%。當(dāng)利用人外周血單個核細(xì)胞誘導(dǎo)DC時，研究者用EBV 感染新生兒臍帶血單核細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的DC證實：在單核細(xì)胞向DC 分化過程中，經(jīng)EBV 感染的病毒組與正常未感染對照組比較，病毒組細(xì)胞出現(xiàn)凋亡形態(tài)學(xué)特征（如染色質(zhì)凝集）改變，凋亡細(xì)胞數(shù)明顯增多，Western blot檢測結(jié)果顯示連鎖凋亡抑制蛋白（X linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）表達(dá)下調(diào)，caspase-3酶活性顯著增高。這些結(jié)果提示，在臍帶血單核細(xì)胞向DC 分化過程中，EBV 通過上調(diào)caspase-3活性，下調(diào)XIAP 表達(dá)而誘導(dǎo)DC凋亡［1］。同樣的，有學(xué)者使用Western blot的方法檢測XIAP 和caspase-3、8、9的活性來研究EB病毒對從臍帶血單核細(xì)胞分化產(chǎn)生的DC發(fā)育的影響，結(jié)果顯示，EBV 感染組的caspase-3、9的活性增強，XIAP的表達(dá)下調(diào)［2］。眾所周知，caspases是一個天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶家族，能通過介導(dǎo)凋亡和炎癥來調(diào)節(jié)細(xì)胞［3］。caspase-3和caspase-7 具有相近的底物和抑制劑特異性，它們降解PARP，DNA 斷裂因子45（DNA fragmentation factor-45，DFF-45），導(dǎo)致DNA 修復(fù)的抑制并啟動DNA 的降解。caspase-8表達(dá)缺失是胚胎致死性因素，并且它能抑制細(xì)胞壞死，促進(jìn)分化和免疫信號、調(diào)節(jié)自我吞噬及促進(jìn)細(xì)胞遷移［4］。由此可推斷，在受到EBV 感染后，EBV 可通過改變DC中凋亡相關(guān)的酶和基因來誘導(dǎo)DC 凋亡增加，從而使成熟DC數(shù)量減少。

2 EBV 感染對DC特性的影響

2.1 DC形態(tài)和大小的改變 DC 的形態(tài)、大小與其功能和成熟度相關(guān)，DC的“面紗”狀結(jié)構(gòu)是由多級樹突狀突起相互纏繞形成，擴大了DC細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)，是有效捕獲抗原的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。成熟的DC擁有許多面紗樣表面凸起，形成偽足，肌成束蛋白1（fascin1）能促使成熟的DC 從外周組織遷移至淋巴結(jié)呈遞抗原信息給T 細(xì)胞［5］。雖然DC在免疫中有重要作用，并且被用于腫瘤的免疫治療，但是這些細(xì)胞卻能被腫瘤的免疫抑制作用調(diào)節(jié)［6］。90%的鼻咽癌（NPC）患者曾經(jīng)感染過EBV，用NPC患者的外周血分離出的單核細(xì)胞誘導(dǎo)DC，在光鏡下觀察到NPC組外周血單核細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞因子干預(yù)后出現(xiàn)有突起細(xì)胞時間較晚。DC在培養(yǎng)后的第2、3天，有突起的細(xì)胞雖然形態(tài)不規(guī)則，也聚集成簇狀，但細(xì)胞數(shù)及突起數(shù)較少，體積較?。辉诘?～10天的培養(yǎng)末期，仍有部分有突起的DC成不規(guī)則的形態(tài)，不懸浮，圓形、懸浮的成熟DC 數(shù)量較少。人們觀察到病毒組細(xì)胞出現(xiàn)皺縮，形態(tài)變圓，與鄰近細(xì)胞分離，細(xì)胞漂浮增多，細(xì)胞的形態(tài)也逐漸變得模糊。在培養(yǎng)的第7天Hoechst33258染色可見，對照組細(xì)胞核大而均質(zhì)，淡藍(lán)染色；病毒組細(xì)胞核固縮、碎裂，形態(tài)不規(guī)則，致密濃染，呈凋亡改變［7］。經(jīng)EBV 感染后的DC為何會出現(xiàn)這些改變？是什么導(dǎo)致了DC形態(tài)和大小的改變？有研究者提出：隨著培養(yǎng)時間的延長，EBV 感染組的caspase-3活性逐漸升高，caspase-3是細(xì)胞凋亡蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)的最終效應(yīng)分子，在凋亡早期被激活，可特異性地切割不同底物，降解細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞骨架的重要蛋白質(zhì)［8］。通過對神經(jīng)元軸突樹突棘的精細(xì)結(jié)構(gòu)的觀察和研究，得出結(jié)論軸突外形改變的結(jié)果來自于對肌動蛋白細(xì)胞骨架的改變。絲切蛋白的磷酸化作用不能使纖維狀肌動蛋白解聚，而這能穩(wěn)定肌動蛋白細(xì)胞骨架［9］。微管網(wǎng)狀物和肌動蛋白細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能與T 細(xì)胞的活性、遷移性和細(xì)胞表面功能相關(guān)［10］。通過對DC微觀流變學(xué)特性研究顯示：DC 的變形能力還與細(xì)胞骨架微絲蛋白的表達(dá)量有關(guān)。研究者用激光共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，在分化過程中，DC 的纖維狀肌動蛋白的表達(dá)量逐漸下降，可能導(dǎo)致細(xì)胞膜缺乏細(xì)胞骨架的支撐而導(dǎo)致細(xì)胞的變形能力增加［11］。DCs在其復(fù)雜的生命過程中顯示出不同的免疫學(xué)功能和微觀流變學(xué)特性，而且腫瘤來源的抑制性細(xì)胞因子能夠通過損傷DCs的微觀流變學(xué)特性來抑制其免疫功能。DC 形態(tài)和活動性的變化與其基礎(chǔ)功能密切相關(guān)，但是，具體EBV 是通過影響DC的哪些超微結(jié)構(gòu)造成DC 形態(tài)上的改變還未見有報道。

2.2 DC表面標(biāo)志的變化 一般在機體免疫應(yīng)答過程中，DC感受到病原微生物刺激后，分泌大量細(xì)胞因子包括IL-12、IL-10等，從而對其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)控作用，同時自身高表達(dá)抗原遞呈相關(guān)分子及共刺激分子，如MHC（HLA）、CD80、CD86、CD40等，從而更加有效地加工遞呈抗原，活化T 細(xì)胞，觸發(fā)獲得性免疫應(yīng)答。DC 在天然免疫和獲得性免疫之間發(fā)揮著重要的中樞橋梁作用，因此其成熟和功能狀態(tài)也是免疫學(xué)研究的熱點［12］。有大量的文獻(xiàn)報道，機體在受到EBV 感染后與正常對照組相比，成熟DC的攝取抗原相關(guān)的表面標(biāo)志和抗原提呈隨后啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答相關(guān)的免疫標(biāo)志發(fā)生改變，如：由EBV 感染的外周血單核細(xì)胞分化來DC或是EBV 感染外周成熟DC能夠高表達(dá)共刺激因子（如CD40，CD80和CD86），但是未成熟的DC的表型區(qū)別與免疫耐受和內(nèi)穩(wěn)態(tài)相關(guān)［13］。在實驗中病毒組與對照組相比，DC 表面CD14下調(diào)延遲，HLA-DR和表面協(xié)同刺激分子CD86表達(dá)上調(diào)被抑制［14］。耐受性樹突狀細(xì)胞因低表達(dá)MHC-Ⅱ、CD80、CD86 等免疫活性因子誘導(dǎo)T 細(xì)胞克隆無能或低反應(yīng)性，還能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞大量擴增從而形成免疫耐受［15］。生理狀態(tài)下的未成熟樹突狀細(xì)胞表現(xiàn)出耐受性DC的免疫特征，可以作為Treg 的上游細(xì)胞，通過分泌IL-10誘導(dǎo)Treg 的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)免疫耐受［16］。但目前存在的問題是樹突細(xì)胞肉瘤自身穩(wěn)定性差，易受周圍細(xì)胞因子環(huán)境刺激失去其原有的免疫耐受效能。EBV 通過改變樹突細(xì)胞肉瘤的周圍環(huán)境而引起DC 在成熟過程中發(fā)生細(xì)胞表面標(biāo)志的變化從而影響DC的成熟及功能，當(dāng)然產(chǎn)生這些變化的機制還有待進(jìn)一步研究。

3 EBV 感染對DC功能的影響

3.1 抗原的處理與呈遞 DC 是體內(nèi)最重要的抗原遞呈細(xì)胞，具有攝取、處理和提呈抗原至T 細(xì)胞的功能。EBV 的Bcrf1編碼框和人類IL-10同源，具有和IL-10相似的免疫抑制作用［17］。DC的表型和功能在很大程度上受到IL-10的影響，高度保守的IL-10 基因已經(jīng)在包括EBV 在內(nèi)的許多大分子DNA 病毒中找到，且分離表達(dá)了EBV 開放閱讀框基因BCRFI，實驗證實其與人類IL-10基因同源。EBV 編碼的IL-10蛋白與人IL-10有84%的一致性，在IL-10的長期作用下可使DC高表達(dá)HLA-DR，這類新的細(xì)胞叫IL-10APC，能夠減弱活化CD4＋T 細(xì)胞的功能。有研究者用EBV 感染DC，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生Ⅰ型干擾素需要TLR 信號的激活，同時說明了EBV 是通過機體的自體吞噬機制來使類漿細(xì)胞DC 產(chǎn)生Toll樣受體（TLR），然后被EBV 感染的DC 能通過病毒與HLA-DR 捆綁讓DC表達(dá)EBV 潛伏基因［18］。受到EBV 感染的成 熟DC 能降低IL-12的分泌水平，以及上調(diào)IL-10的分泌，有助于免疫主體的保護(hù)和病原體的免疫逃避［13］。有研究者總結(jié)出EBV 發(fā)生免疫逃避的機制，是通過誘導(dǎo)抑制MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ類抗原的表達(dá)、損傷DC功能、下調(diào)共刺激分子、激活病毒特異性調(diào)節(jié)T 細(xì)胞和誘導(dǎo)抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生［19］。由此可推測，EBV 能逃避DC 把其作為異質(zhì)的識別，繼而機體不對EBV 發(fā)生免疫攻擊，EBV 便可潛伏在體內(nèi)，實現(xiàn)EBV 的免疫耐受和免疫逃逸。

3.2 參與胸腺內(nèi)T 細(xì)胞的發(fā)育、分化和激活 眾所周知，DC對T 細(xì)胞的分化起著重要作用，如：DC 分泌的IL-12可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化；在缺乏CD8＋T 細(xì)胞時，DC 可誘導(dǎo)CD4＋T 細(xì)胞發(fā)育為CD8＋T 細(xì)胞。DC 高表達(dá)多種協(xié)同刺激分子（尤其是B7分子），可通過其與T 細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，提供T 細(xì)胞激活的協(xié)同刺激信號。此外DC 還可分泌多種細(xì)胞因子參與T 細(xì)胞的增殖。EBV 能通過降低單核吞噬細(xì)胞表面HLA?、ICAM-1和B7的表達(dá)，抑制其抗原提呈功能而逃逸T 細(xì)胞的監(jiān)視［20］。DC與T 細(xì)胞之間是相互作用的，EBV 感染的外周血單核細(xì)胞分化成的DC，有賴于調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的發(fā)育情況，如Foxp3、CTLA-4的表達(dá)上升，GITR 的表達(dá)下調(diào)，以及能在細(xì)胞內(nèi)分泌IL-2和IL-10的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的產(chǎn)生［15］。T 細(xì)胞的各個亞群有著自己獨特的專一的轉(zhuǎn)錄因子控制其分化和功能，DC細(xì)胞中，到目前為止，還未發(fā)現(xiàn)一個在DC 中特異性表達(dá)且對T 細(xì)胞的分化和功能起到關(guān)鍵調(diào)控作用的生物分子。

3.3 參與B細(xì)胞的發(fā)育、分化和激活 外周淋巴器官B細(xì)胞依賴區(qū)的濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC）不表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，而表達(dá)大量的FcR 和補體、受體，這些受體可結(jié)合免疫復(fù)合物，但不發(fā)生內(nèi)吞。免疫復(fù)合物可在FDC 表面長期保存，并向B 細(xì)胞提供抗原信號及共刺激信號，誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、親和力成熟和免疫記憶。但就外周血單核細(xì)胞來源的DC 而言，DC 是通過誘導(dǎo)初始T 細(xì)胞活化，從而輔助B 細(xì)胞發(fā)揮體液免疫功能的。有報道稱EBV 刺激成熟的DC 能引出扁桃體NK 細(xì)胞分泌比其他外周血NK 細(xì)胞強5倍的IFN-γ，而NK 細(xì)胞產(chǎn)生的高濃度IFN-γ能延遲潛伏EBV 抗原的表達(dá)，結(jié)果就是在EBV感染后的第一周B細(xì)胞增殖減少［21］。實驗表明，在扁桃體的特異性NK 細(xì)胞是EBV 進(jìn)入黏膜的門戶，可以有效地刺激EBV 激活的DC，然后限制EBV 誘導(dǎo)的B細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，直到免疫系統(tǒng)其他成分的建立而控制EBV 特異性的免疫。但EBV感染的DC對B細(xì)胞發(fā)育、分化和激活的具體機制仍不清楚。

3.4 免疫調(diào)節(jié) DC是免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞，不僅可以激活淋巴細(xì)胞引發(fā)免疫效應(yīng)，還能誘導(dǎo)免疫耐受以防止免疫反應(yīng)失控，具有雙向的免疫調(diào)節(jié)作用。DC 可分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫功能的作用，如：IL-1α、IL-1β、IL-8、TNF-α、INF-α和GM-CSF等。DC還可分泌多種趨化因子，以介導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的趨化作用。DC可激活不同亞群的T 細(xì)胞或使Th細(xì)胞向不同方向分化，從而誘導(dǎo)不同類型的免疫應(yīng)答。此外，成熟DC表達(dá)的FasL能誘導(dǎo)Fas＋淋巴細(xì)胞凋亡，參與免疫應(yīng)答的調(diào)控。DC通過其模式識別受體（PRR）能夠識別區(qū)分不同類別的病原體，PRR 與病原相關(guān)分子模式（PAMP）相結(jié)合，誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。DC 表達(dá)的PRR 主要包括TLR、C 型凝集素受體（CLRs）、NOD 樣受體（NLR）等，這些受體可以通過啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與免疫調(diào)節(jié)［22］。而EBV 能編碼外源性脫氧尿苷焦磷酸酶（EBV-dUTPase）改變?nèi)祟怐C中原癌基因的表達(dá)，且能改變炎癥和病毒防御機制。這是由于EBV-dUTPase能引發(fā)DC和外周單核細(xì)胞中的NF-κB反應(yīng)和細(xì)胞因子的分泌，并且能通過誘導(dǎo)TLR2依賴性的前炎性因子TH1／TH17的分泌來調(diào)節(jié)DC的免疫反應(yīng)［23］。最近一個報道稱已經(jīng)證實EBV編碼的dUTPases能通過激活TLR2和NF-κB 信號來調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)［24］。雖然，DC 能介導(dǎo)先天免疫通過pDCs產(chǎn)生的IFNα／β控制EBV 感染，并且通過IFN-γ激活NK 細(xì)胞，以及通過殺滅病毒容受細(xì)胞來消除EBV 裂解出的復(fù)制物［25］。最近的研究報道也稱pDCs能調(diào)節(jié)MHC-Ⅰ類氨基酸復(fù)合物表達(dá)EBV 表位，這種交叉攜帶MHC-Ⅰ類復(fù)合物也能充分地刺激EBV 特異性CD8＋T 細(xì) 胞［26］。但是，EBV抑制了DC的吞噬功能，阻礙了DC的分化和成熟，使DC攝取處理抗原和提呈抗原的能力受損。MHC-Ⅰ類分子的降低導(dǎo)致在控制EBV 感染中發(fā)揮關(guān)鍵性作用的MHC-Ⅰ類分子限制性的CD8＋細(xì)胞毒性T 細(xì)胞功能受損。EBV 使DC 分泌抑制性細(xì)胞因子增加，抑制了宿主免疫，并且使免疫應(yīng)答反應(yīng)向Th2方向偏移，削弱了細(xì)胞免疫功能。

4 DC用于鼻咽癌的免疫治療新進(jìn)展

當(dāng)前研究在免疫治療上取得了一些成效，如：研究者已經(jīng)在實驗性研究中建立了腺病毒基礎(chǔ)載體，被稱為E1-LMP 多聚體，編碼從LMP-1 到LMP-2 多種CTL 表位，縮短了EBNA1的無甘氨酸重復(fù)序列。他們的前期研究說明E1-LMP多聚體能用于擴增來自腫瘤患者的LMP1-、LMP2-和EBNA1-特殊T 細(xì)胞。他們還完成了一項E1-LMP多聚體疫苗作為復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性NPC 的治療工具的正式臨床評估，結(jié)果說明以E1-LMP多聚體為基礎(chǔ)的細(xì)胞性免疫療法可能對臨床上轉(zhuǎn)移性NPC患者有益［27］。NPC 患者在放療后接種自體DC 疫苗與EBV 編碼潛伏膜蛋白（LMP2A）多肽相關(guān)。EBV-特異性HLA-A2-限制性DC疫苗是潛在的EBV-相關(guān)的NPC 治療方法［28］。用經(jīng)過腺病毒去頂端的潛伏膜蛋白1（ΔLMP1）和全長LMP2（Ad-ΔLMP1-LMP2）編碼的自體DC 接種患者，以此來評估腺病毒-ΔLMP1-LMP2轉(zhuǎn)染的DC 疫苗在轉(zhuǎn)移性NPC 患者治療中的安全性和有效性，結(jié)果顯示：該方法能成功安全應(yīng)用于惡性NPC患者，但成效有限［29］。但是，目前的免疫治療還存在一些缺陷，如：（1）療效不穩(wěn)定，當(dāng)為接受化療后的NPC患者聯(lián)合進(jìn)行T 細(xì)胞灌注治療，但是在開始誘導(dǎo)腫瘤衰退1個循環(huán)之后又迅速回歸到了化療之后的疾病狀態(tài)。（2）基因轉(zhuǎn)染后的DC表達(dá)不穩(wěn)定，在臨床研究中，經(jīng)基因改變后的DC對T 細(xì)胞活性是足夠的，但是它們不能提供持續(xù)性的共刺激能力來增加和維持免疫環(huán)境中的炎性因子，以及提供其他額外的補充［30］。以DC為基礎(chǔ)的疫苗在臨床前期的研究中展現(xiàn)出了優(yōu)異的潛能，但是以后的研究需要注重提高它們的實用性。除此之外使用DC的免疫治療還存在其他方面的問題，如：抗原負(fù)載DC的最佳形式、DC腫瘤疫苗在腫瘤免疫治療的最佳靶點，以及DC臨床應(yīng)用的規(guī)范化問題和安全保證等。

5 結(jié) 語

結(jié)合本文綜述，EBV 能夠全方位地影響DC 數(shù)量、形態(tài)和功能，由于EBV 是多種惡性腫瘤的病因之一，這不得不讓研究者們思考該如何通過DC 來改進(jìn)惡性腫瘤性疾病的免疫治療方法。通過本文論述，由DC參與的免疫療法可以作為一個新的平臺，探索結(jié)合化療在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性惡性疾病上潛在的治療效果，以及作為一個減少高危患者發(fā)病風(fēng)險潛在的預(yù)防策略，EBV-目標(biāo)性免疫治療是一個可發(fā)展的新穎治療策略。當(dāng)機體被EBV 感染后，病毒通過多種途徑影響DC 的存活、狀態(tài)及功能，導(dǎo)致免疫應(yīng)答環(huán)節(jié)減弱或斷裂，從而形成EBV 在體內(nèi)的免疫耐受和免疫逃逸。因此可以考慮從切斷EBV 感染DC；異體非EBV 感染者DC疫苗輸入；干擾EBV 在DC 中的復(fù)制及功能表達(dá)等方面來解決EBV 造成的免疫耐受和免疫力下降等問題。若能成功對抗EBV 對DC 的各項負(fù)面作用，在EBV 引起的惡性腫瘤的免疫治療上將是一項較大的突破。

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