朱端權，袁方超，龔建平△

（1.重慶市萬州區(qū)第一人民醫(yī)院急診科 404100；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院肝膽外科 400010）

肝癌傳統(tǒng)治療手段包括手術切除、肝移植、或局部消融，而經(jīng)導管動脈化學栓塞（transcatheter arterial chemoembolisation，TACE）治療也被用作姑息治療手段［1-2］。但由于這些治療手段適用范圍并不廣泛，只在肝癌早期才能取得較好的療效，很多肝癌晚期患者得不到有效的治療?；煴挥米魍砥诟伟┮惨延?0余年歷史，包括阿霉素在內(nèi)的傳統(tǒng)化療藥物并未給患者帶來生存優(yōu)勢［3］。直至索拉菲尼等靶向治療藥物的問世，給肝癌晚期患者的治療提供了新的選擇。索拉菲尼具有潛在抗血管生成和促進凋亡的活性，因此具有顯著的抗腫瘤的效應［4］。作者匯總了相關臨床數(shù)據(jù)，并對靶向藥物療效和安全性及單獨或聯(lián)合運用的療效作了總結(jié)，報道如下。

1 目前傳統(tǒng)治療手段的局限性

1.1 手術切除治療的局限性 肝細胞癌（HCC）目前的首選治療手段仍然是手術治療。手術切除治療主要適用于0期的HCC患者或者肝功能Child-Pugh A 級并不伴有門脈高壓的HCC患者。膽紅素正常，沒有明顯的門脈高壓癥狀的HCC 患者術后發(fā)生肝功能衰竭的風險很低，5年生存率高達70%［5］。手術切除治療是不伴有肝硬化單發(fā)小結(jié)節(jié)HCC 患者最理想的治療手段，但這只適用于臨床上少于5%的患者［6］。實際上大部分的HCC患者都伴有潛在的肝硬化，為預防手術切除后肝功能失代償?shù)陌l(fā)生，術前需要對患者進行仔細的評估。膽紅素高于1mg／dL或伴有門脈高壓癥狀患者術后5年生存率僅達30%。HCC患者手術切除后5年內(nèi)復發(fā)率超過了70%［7］。對患者一般情況的要求，嚴重地限制了手術切除的應用范圍。

1.2 肝移植術的局限性 肝移植是另一種能達到HCC 治愈目的的治療手段。對伴有失代償肝硬化（Child-Pugh B、C 級），殘存肝功能低下的患者來說，肝移植是最可行的治療手段［8］。滿足米蘭標準的患者，大多通過肝移植能取得很好的療效。總的來說，肝移植因為其較低的HCC 復發(fā)率，以及同時對HCC與肝硬化都有良好的治療效果，被認為是優(yōu)于手術切除的治療方式。但是，優(yōu)于肝源的缺乏，以及高昂的費用和術后嚴重的排斥反應嚴重限制了肝移植在治療HCC患者中的應用［2］。

外科手術治療肝癌的歷史已經(jīng)超過百年，肝移植手術運用也已經(jīng)超過40余年。但是單獨的外科治療并未達到對HCC治療的預期。所以研究者們也在積極地尋找其他的治療方案。例如肝癌的靶向治療。

2 肝癌的靶向治療的常用藥物

2.1 索拉菲尼 索拉菲尼是一種口服的多激酶抑制劑，對Raf-1、B-Raf、VEGFR2、PDGFR 及c-Kit等多種受體有拮抗作用［9］。除此之外，索拉菲尼還有抗血管生成和促凋亡的作用。這些特性使得索拉菲尼有顯著的抗腫瘤效果。索拉菲尼是第1個被發(fā)現(xiàn)對提升晚期肝癌患者生存率有益的藥物，現(xiàn)在也被用于HCC的常規(guī)治療。在西方國家進行的SHARP 實驗，是1個多中心，雙盲，安慰劑對照的Ⅲ期研究。之前沒有接受過系統(tǒng)治療的602位患者被隨機分配到口服索拉菲尼400mg 2次／d的實驗組或安慰劑組。索拉菲尼組中位總生存時間是10.7個月，而安慰劑組中位總生存時間是7.9個月［10］。第2次設計類似的試驗是在乙型肝炎病毒（HBV）作為更為常見的病原學因素的亞太地區(qū)進行的。索拉菲尼的功效與SHARP試驗中很相似，索拉菲尼組的中位總生存時間達到6.5個月，而安慰劑組的中位總生存時間為4.2個月［11］。在SHARP和亞太地區(qū)的試驗中，患者對索拉菲尼都能很好地耐受，但和其他同級別藥物一樣，索拉菲尼也會引起一系列的不良事件。在SHARP試驗中嚴重不良反應發(fā)生率治療組為52%，安慰劑組54%。3級藥物相關不良事件在索拉菲尼組中更為常見。包括腹瀉（8%），手足皮膚反應（8%），高血壓（2%）和腹痛（2%）。在亞太地區(qū)的試驗中，最常見的3、4級藥物相關不良事件分別是手足皮膚反應（10.7%），腹瀉（6.0%）和乏力（3.4%）。最常見的導致患者要求減低劑量的不良事件是手足皮膚反應（11.4%）和腹瀉（7.4%）。但這些不良事件是可控的，很少導致索拉菲尼治療的中斷。這些臨床試驗證實了索拉菲尼在治療HCC中的有效性和可耐受的不良反應。目前更深入的研究仍在進行中。例如如何優(yōu)化索拉菲尼在伴有肝功能Child-Pugh B級的肝硬化的HCC患者治療中的運用，調(diào)整劑量使用規(guī)則的可能性，尋找有效的關于療效的實驗室或基因的生物學標記［12］。

2.2 舒尼替尼 舒尼替尼也是一種口服的多激酶抑制劑。與舒尼替尼主要針對包括VEGFR1、VEGFR2、PDGFR-alpha／beta、c-KIT、FLT3和RET 激酶等在內(nèi)的酪氨酸激酶受體［13］。在國內(nèi)進行的一項試驗顯示，34 名患者每日口服舒尼替尼37.5mg 1次／d，6周為一個療程，其中4周用藥，2周停藥。34患者的中位無進展生存時間為3.9個月，總生存時間9.8 個月［11］。另一個在歐亞地區(qū)進行的試驗中，患者每6周中至少4周內(nèi)每天服用50mg舒尼替尼。37名患者的中位無進展生存時間為3.7個月，中位總生存時間8.0個月［14］。舒尼替尼的不良反應主要包括出血、血小板減少、中性粒細胞減少等血液毒性反應，乏力和轉(zhuǎn)氨酶升高。當劑量提升到50 mg／d，舒尼替尼會導致3～4種毒性反應，并會提高患者病死率。嚴重的血小板減少癥和中性粒細胞減少癥會導致治療的中斷。這些嚴重的不良反應，以及在1 073個患者的大樣本試驗中均提示舒尼替尼并沒有表現(xiàn)出較索拉菲尼的優(yōu)越性，因此限制了舒尼替尼在臨床上治療HCC的運用［15］。

2.3 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是重組的人化的針對VEGF的單克隆抗體，是最早運用于HCC 臨床試驗的靶向藥物之一。貝伐珠單抗抗腫瘤的作用主要是通過它抑制腫瘤新生血管的生成的功能來實現(xiàn)的，因為它能識別結(jié)合VEGF 的所有亞型，并能抑制VEGF與受體結(jié)合。在臨床試驗中，患者每2周一次靜脈注射貝伐珠單抗5mg／kg 和10mg／kg。最終，46位患者的中位無進展生存時間是6.9個月，中位總生存時間是12.4個月。貝伐珠單抗的3、4 級不良事件主要是高血壓（15%）和血栓（6%）。11%患者發(fā)生3級及以上出血［16］。因此仍需要進行大量大樣本的臨床試驗來確保貝伐珠單抗的安全性及臨床效益，在此之前，貝伐珠單抗治療晚期HCC 的推廣仍將面臨不小的阻力。

2.4 布立尼布 布立尼布能雙重抑制VEGFR 和成纖維細胞生長因子受體信號通路。因此能抑制腫瘤的生長［17］?？茖W家們進行了一個二期試驗來評估布立尼布的有效性和安全性。101位患者的布立尼布作為一線治療手段，每日用量為800 mg，中位無進展生存時間為2.7個月，中位總生存時間為10.0個月，初步證明了布立尼布的抗腫瘤作用。布立尼布用作二線治療藥物時，中位總生存時間9.78個月，腫瘤進展時間2.7個月［18］。布立尼布最常見的不良反應事件包括乏力，高血壓，惡心和腹瀉。對索拉菲尼無效的患者，用布立尼布替代治療后，總生存時間并沒有顯著地延長。與索拉菲尼比較，布立尼布對HCC的治療效果并沒有顯著的提升，但其不良反應的發(fā)生率更高。研究者們對布立尼布在晚期HCC 患者治療中的應用前景并不樂觀。

3 肝癌靶向治療的最新進展

3.1 分子靶向藥物與TACE 的聯(lián)合運用 TACE 是不能切除的HCC的一種重要局部治療手段［19］?；熢斐傻哪[瘤缺血缺氧狀態(tài)會促進如血管內(nèi)皮生長因子的促血管生成因子的釋放。血管內(nèi)皮生長因子的血管生成作用會抵消TACE 預期的療效。新生血管生成對HCC 的病理發(fā)展至關重要，所以也對TACE與如索拉菲尼等血管再生抑制劑的聯(lián)合運用提供了理論基礎［20］。很多聯(lián)合治療的方法還在研究當中，韓國和日本的科學家將458例伴有不能手術切除的HCC，Child-Pugh A級肝硬化，TACE1術后1～3月內(nèi)瘤體有大于25%的壞死或減小的患者隨機分為兩組。予以試驗組患者400mg索拉菲尼2次／d，對照組患者安慰劑。試驗的主要終點是肝癌術后進展／復發(fā)的時間。試驗結(jié)果顯示大于50%的患者從TACE 術后第9周開始服用索拉菲尼和安慰劑。實驗組肝癌進展或復發(fā)的中位時間是5.4個月，對照組肝癌進展或復發(fā)的中位時間是3.7個月，對應的風險比為0.87，95%CI：0.70～1.09，P＝0.252［21］。研究顯示，TACE與索拉菲尼的聯(lián)合運用能夠改善TACE術后患者預后，但術后索拉菲尼干預的最佳時序并未確定，使得索拉菲尼的對TACE治療效果提升有限。

3.2 分子靶向藥物與化療的聯(lián)合運用 化療也是HCC 晚期的主要治療手段之一。美國化療新藥來拉度胺在晚期肝癌患者臨床試驗中已被證實有抗腫瘤活性。研究者們發(fā)現(xiàn)，來拉度胺和索拉菲尼聯(lián)用能產(chǎn)生重要的協(xié)同的抗腫瘤效應如延緩腫瘤的生長，提高動物生存率。聯(lián)合運用的協(xié)同抗腫瘤效應與分泌干擾素-γ或分泌顆粒酶，穿孔素的CD8＋T 細胞密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療能加快腫瘤細胞的凋亡和腫瘤組織內(nèi)血管分布的正?；?2］。另外一個二期臨床試驗比較實驗組索拉菲尼（400mg，2次／d）與阿霉素（60mg／m2，每3周1次）聯(lián)用和單獨運用阿霉素（60mg／m2，每3周1次）的對照組的治療效果，結(jié)果顯示總生存時間實驗組13.7個月，對照組6.5個月，P＝0.006。放射反應率實驗組62%，對照組29%。兩者都顯著提升，證明聯(lián)合應用能帶來較好的治療效果。但是，伴隨這些有益的變化，聯(lián)合治療也有較嚴重的毒副作用［23］。目前，索拉菲尼和阿霉素聯(lián)合運用的三期試驗正在進行當中。

3.3 分子靶向藥物自身的聯(lián)合運用 分子靶向藥物自身的聯(lián)合運用的研究進展主要來自新一代靶向藥物與索拉菲尼的聯(lián)用。目前，有超過20個臨床試驗在進行中。但是，目前索拉菲尼與其他靶向藥物聯(lián)用試驗的效果并沒達到研究者的預期。如索拉菲尼與依維莫司聯(lián)用的一期試驗，依維莫司用量只達到每日2.5mg，遠未達到在人體內(nèi)發(fā)揮生物學效應的有效劑量［24］。Zhu等［25］比較索拉菲尼與厄洛替尼聯(lián)用和索拉菲尼與安慰劑聯(lián)用的治療效果的三期試驗也遇到了相似的困難。試驗中索拉菲尼與厄洛替尼聯(lián)用并不能提升治療效果，而較短的治療持續(xù)時間和較高的退出率也表明聯(lián)合治療難以耐受。

4 結(jié) 論

雖然索拉菲尼應用于HCC 的治療并取得了巨大的成功，但是仍然需要開發(fā)新的治療HCC 的靶向藥物。HCC 是異質(zhì)性并由很多病因?qū)W原因造成的。HCC 患者是否合并HBV 或HCV 感染對靶向藥物的應答有很大的不同。對于HCC 致瘤機制的研究能幫助發(fā)現(xiàn)更多有效的分子靶點。與治療HCC比較，HCC的早期篩查顯得更為重要。對乙型肝炎或丙型肝炎患者定期的實驗室檢查是十分必要的。針對HCC 靶向治療的研究在不斷地進行中，一系列新藥如拉帕替尼，西地尼布、SU5416、埃羅替尼、ABT-869 等都處于不同的臨床試驗階段。隨著研究的深入，作者期待HCC的治療能有巨大的突破。

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