神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病發(fā)病中的作用研究

宗 楠，李 菲，鄧媛媛綜述，龔其海審校

（遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室暨基礎(chǔ)藥理省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州遵義563000）

神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病發(fā)病中的作用研究

宗 楠，李 菲，鄧媛媛綜述，龔其海審校

（遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室暨基礎(chǔ)藥理省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州遵義563000）

神經(jīng)炎； 阿爾茨海默病； 神經(jīng)炎癥； 細(xì)胞因子； 非甾體類(lèi)抗炎藥； 綜述

阿爾茨海默病（AD）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）退行性疾病，其主要病理性特征包括β-淀粉樣肽（Aβ）在細(xì)胞外沉積形成的老年斑（SP），細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFTs）[1]，以及神經(jīng)元丟失伴有膠質(zhì)細(xì)胞增生等。其病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，關(guān)鍵機(jī)制目前尚未明確。在目前的AD治療策略中，主要以膽堿酯酶抑制劑如他可林、多奈哌齊等，但因其不良反應(yīng)嚴(yán)重，療效有限而臨床應(yīng)用受限?？笰β、tau蛋白去磷酸化被認(rèn)為是治療AD的新策略，但Aβ斑塊和NFTs也不足以解釋AD的病因，原因有2種：一是在健康老年人中也能發(fā)現(xiàn)Aβ斑塊水平異常；二是減少腦中Aβ水平并未改善AD患者的認(rèn)知功能。因此，AD復(fù)雜的病理機(jī)制有待進(jìn)一步探索。現(xiàn)已有研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥是誘導(dǎo)AD發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素。AD患者腦中可觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，致使炎癥細(xì)胞因子在腦內(nèi)產(chǎn)量過(guò)多，損傷大腦神經(jīng)元，出現(xiàn)神經(jīng)退行性樣病變。流行病學(xué)結(jié)果顯示，非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）可明顯降低AD發(fā)病率[2]。因而，本文對(duì)神經(jīng)炎癥在AD發(fā)病中的作用作一綜述，旨在為后續(xù)探索AD的治療新策略提供參考。

1 AD概述

AD病因不清，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前有較多試圖解釋AD的學(xué)說(shuō)，如Aβ學(xué)說(shuō)、膽堿能缺陷學(xué)說(shuō)、tau蛋白異常磷酸化學(xué)說(shuō)及神經(jīng)炎癥學(xué)說(shuō)等。其中神經(jīng)炎癥在AD發(fā)病的病理生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著較為重要的作用。AD患者早期表現(xiàn)為輕度的認(rèn)知功能減退，包括學(xué)習(xí)記憶能力減退和智力障礙等，隨著病情的發(fā)展，有的患者逐漸出現(xiàn)精神癥狀和行為障礙，日常生活難以自理。隨著人口老齡化的增加，AD的發(fā)病率也在逐年遞增。在2010年，Wortmann等[3]報(bào)道全世界有35.6萬(wàn)例AD患者，每4秒就會(huì)有1例患者被診斷為AD，每年會(huì)增長(zhǎng)7.7萬(wàn)例，預(yù)計(jì)AD患者的數(shù)量在40年后會(huì)翻1倍，到2050年時(shí)，數(shù)量將會(huì)達(dá)到600萬(wàn)例。

2 神經(jīng)炎癥與AD發(fā)病的關(guān)系

先天免疫是抵御病原體對(duì)機(jī)體損傷的第一道防線。許多先天免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性白細(xì)胞均參與炎癥的免疫應(yīng)答。這些細(xì)胞可通過(guò)模式識(shí)別受體（PRRs）對(duì)外源性病原體以及內(nèi)源性修飾分子進(jìn)行識(shí)別。人體先天免疫系統(tǒng)均通過(guò)PRRs、巨噬細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)，細(xì)胞因子及炎癥趨化因子啟動(dòng)炎性反應(yīng)和調(diào)控反應(yīng)，目的是抵抗感染，損傷并維持組織的穩(wěn)態(tài)。CNS細(xì)胞如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等隨同PRRs、細(xì)胞因子、炎癥趨化因子、補(bǔ)體、外周免疫細(xì)胞和信號(hào)通路一起構(gòu)成了神經(jīng)炎癥發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)[4]。

CNS受到傷害性刺激會(huì)產(chǎn)生急性炎癥，繼而激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞修復(fù)其受損區(qū)域。如果炎癥在一段時(shí)間內(nèi)長(zhǎng)期“刺激”，那么炎癥的發(fā)展會(huì)隨著時(shí)間累積，逐漸加重CNS損傷，轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝仔苑磻?yīng)。慢性炎性反應(yīng)可導(dǎo)致神經(jīng)元變性，并在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間產(chǎn)生復(fù)雜的相互作用和反饋回路，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和神經(jīng)退行性疾病。

人腦中的炎癥信號(hào)，即神經(jīng)炎癥信號(hào)的上調(diào)是因?yàn)樾切文z質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活后釋放促炎性細(xì)胞因子。神經(jīng)炎癥參與的神經(jīng)退行性病變，除AD外還包括帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓病、多發(fā)性硬化和精神病等。在AD患者與AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中，炎癥細(xì)胞因子和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞周?chē)腟P明顯增加，隨后Walker等[5]發(fā)現(xiàn)，死亡的AD患者腦中抗炎分子減少。CNS中炎癥細(xì)胞分子，如細(xì)胞因子、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、活性氧和NO等，主要來(lái)源于激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。其釋放的細(xì)胞因子，主要為白介素-1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），均是神經(jīng)炎癥信號(hào)的主要效應(yīng)物，能影響有關(guān)認(rèn)知和記憶的神經(jīng)生理機(jī)制。細(xì)胞因子建立起反饋回路，激活更多的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而又產(chǎn)生大量的炎癥分子。此外，其他細(xì)胞也可分泌炎癥分子，如穿過(guò)血-腦屏障的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，加重了CNS的神經(jīng)炎性反應(yīng)。

2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞在AD發(fā)病中的作用 小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS中主要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，約占成人腦細(xì)胞總數(shù)的5%～10%[6]?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞具有吞噬、遷移受損細(xì)胞和清除其碎片的功能。早期研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)其吞噬、清除和降解功能可減少Aβ積聚[7-8]，抑制Aβ水平增加，這一功能在AD發(fā)病中發(fā)揮著有益的作用。后來(lái)發(fā)現(xiàn)輕度的Aβ沉積可適當(dāng)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬細(xì)胞的能力而清除Aβ，然而大量激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可使Aβ水平迅速升高產(chǎn)生更多的炎性因子[7-8]（如TNF-α、IL-1β）和神經(jīng)毒性物質(zhì)（如活性氧、氮物種、促炎性細(xì)胞因子、補(bǔ)體蛋白質(zhì)等）使小膠質(zhì)細(xì)胞功能紊亂，Aβ結(jié)合受體和Aβ降解酶的表達(dá)量均明顯降低，Aβ的清除能力也隨之降低[7-8]。因此，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞在AD發(fā)病中的作用被認(rèn)為是“雙刃劍”，究竟是有益還是有害，取決于小膠質(zhì)細(xì)胞的激活程度。

2.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞在AD中的作用 星形膠質(zhì)細(xì)胞是CNS中最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，約占CNS細(xì)胞總數(shù)的35%[9]。從形態(tài)學(xué)差異可將其分為原漿性星形膠質(zhì)細(xì)胞和纖維性星形膠質(zhì)細(xì)胞兩類(lèi)，并分別分布在灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域內(nèi)。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以被多種因子激活，包括病原體、脂多糖、氧化應(yīng)激、游離飽和脂肪酸及Aβ等。星形膠質(zhì)細(xì)胞具有多種功能，如調(diào)節(jié)能量代謝、調(diào)節(jié)胞外離子和神經(jīng)遞質(zhì)代謝，維護(hù)CNS中正常的神經(jīng)元功能。Li等[10]研究認(rèn)為，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活持續(xù)時(shí)間比小膠質(zhì)細(xì)胞要長(zhǎng)，因此認(rèn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠延長(zhǎng)神經(jīng)炎性反應(yīng)的時(shí)間?；罨男切文z質(zhì)細(xì)胞較未激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞而言，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β和干擾素-γ（IFN-γ）等，也可分泌少量的Aβ[11]。TNF-α、IL-1β及IFN-γ能夠誘導(dǎo)人原代星形膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤產(chǎn)生Aβ[12]。激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，可以提高神經(jīng)細(xì)胞分泌酶的表達(dá)，增加Aβ水平，并進(jìn)而激活小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生更多的促炎性細(xì)胞因子。

現(xiàn)已有研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞在先天免疫系統(tǒng)中起重要作用。當(dāng)有害刺激存在時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)免疫應(yīng)答。在AD患者腦中?？捎^察到Aβ斑塊周?chē)霈F(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞群，這提示Aβ斑塊是關(guān)鍵的內(nèi)源性刺激物，可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。然而，與小膠質(zhì)細(xì)胞相比，星形膠質(zhì)細(xì)胞在清除Aβ斑塊中發(fā)揮的作用并不顯著。與此相反，星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)葡糖氨基聚糖類(lèi)分泌出敏感分子，降低小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ斑塊的清除能力。這提示在AD腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞可阻礙Aβ的有效清除率，間接促進(jìn)Aβ聚集。然而，成人星形膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)Aβ的降解。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞在AD神經(jīng)炎性反應(yīng)中具有顯著作用，可產(chǎn)生廣泛的炎癥介質(zhì)，如IL-1β、IL-6，單核細(xì)胞趨化蛋白-1及NO等。炎癥介質(zhì)長(zhǎng)期存在將發(fā)展成一種慢性“細(xì)胞因子循環(huán)”，這對(duì)AD治療的進(jìn)展很不利[13]。因此，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的反饋回路可通過(guò)抗炎策略予以干預(yù)治療。

2.3 神經(jīng)元與神經(jīng)炎性反應(yīng)的關(guān)系 神經(jīng)元是大腦的核心組件，經(jīng)電子和化學(xué)信號(hào)進(jìn)行傳遞信息。在AD患者中，神經(jīng)元在大腦皮質(zhì)和某些皮層區(qū)域內(nèi)顯著缺失。Aβ在胞外沉積和NFTs在胞內(nèi)聚集是AD的標(biāo)志。Aβ肽和tau蛋白磷酸化分別是淀粉樣斑塊NFTs的主要成分。二者都對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有害，故被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能障礙和死亡的原因。

炎癥的發(fā)生發(fā)展在神經(jīng)元變性中發(fā)揮著重要作用。除星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞外，神經(jīng)元也會(huì)產(chǎn)生炎癥因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α，以及趨化因子、補(bǔ)體蛋白和環(huán)氧合酶-2（COX-2）衍生物前列腺素（PG）等。創(chuàng)傷是造成AD的危險(xiǎn)因素之一，也增加大鼠神經(jīng)元的炎癥表達(dá)[14]。此外，通過(guò)卒中患者死后的腦組織發(fā)現(xiàn)，主要皮層的神經(jīng)元中炎性體的蛋白表達(dá)增加[15]。目前，AD患者神經(jīng)元炎性體的表達(dá)研究并未被廣泛開(kāi)展，急需通過(guò)擴(kuò)展更多的研究領(lǐng)域進(jìn)一步探索AD發(fā)病的病理生理學(xué)。

3 細(xì)胞因子

在AD患者與轉(zhuǎn)基因AD動(dòng)物大腦中，特別是鄰近Aβ斑塊的區(qū)域發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、TGF-β1、IFN-γ和IL水平均有升高[16]。細(xì)胞因子在血液和AD患者的腦脊液中也可檢測(cè)到[17]。促炎性細(xì)胞因子具有多種功能，除了誘導(dǎo)炎癥以外，還能誘導(dǎo)或者抑制細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[18]。在CNS中，促炎性細(xì)胞因子可誘導(dǎo)來(lái)自不同或相同細(xì)胞中炎癥分子的釋放，放大了細(xì)胞因子的影響。盡管這些研究并未明確證明炎癥與AD的病理生理改變是否相關(guān)，但在AD轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子參與了調(diào)節(jié)Aβ斑塊沉積和β位分解酶1（BACE1）的表達(dá)。在AD患者腦中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞IL過(guò)度表達(dá)是炎癥發(fā)展的起始關(guān)鍵，可調(diào)節(jié)大量炎癥基因的表達(dá)[17]。

4 NSAID在AD防治中的應(yīng)用

流行病學(xué)研究表明，NSAIDs對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)存在潛在的保護(hù)作用，長(zhǎng)期使用能延緩疾病的發(fā)展，降低發(fā)生AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其作用機(jī)制可能與其抑制COX-2的表達(dá)有關(guān)。在AD患者的腦中發(fā)現(xiàn)，COX-2及其衍生的PG水平明顯升高。Wang等[19]用來(lái)源于人和小鼠的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞系作為模型，發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中COX-2衍生的PGE2信號(hào)通過(guò)cAMP來(lái)活化Pl3-K/AKT和PKA/CREB通路；這些通路可通過(guò)磷酸化的Ser-536和Ser-276激活NF-кB p65，促使IL-1β合成。IL-1β從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中分泌，同時(shí)又能誘導(dǎo)COX-2在人和小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中表達(dá)。更重要的是Aβ沉積介導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)是通過(guò)誘導(dǎo)COX-2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)不僅對(duì)COX-2誘導(dǎo)AD的機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，而且還初步確定AD治療的潛在新靶點(diǎn)。

McGeer等[20]對(duì)未服用NSAIDs與長(zhǎng)期服用NSAIDs的兩類(lèi)AD患者的大腦進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)二者的SP外觀并沒(méi)有變化，但未服NSAIDs的AD患者腦中小膠質(zhì)細(xì)胞活化的數(shù)量卻比長(zhǎng)期服用NSAIDs的AD患者下降了3倍。Lim等[21]對(duì)轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型的腦淀粉樣變性研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬對(duì)淀粉樣斑塊的沉積有明顯影響，布洛芬治療6個(gè)月后，淀粉樣斑塊在10月齡的Tg 2576轉(zhuǎn)基因小鼠中的沉積顯著減少。而且還發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化標(biāo)志物也減少。隨后，Yan等[22]發(fā)現(xiàn)，布洛芬對(duì)雙轉(zhuǎn)基因動(dòng)物也有降低膠質(zhì)細(xì)胞活化和淀粉樣蛋白沉積的作用。此外，Choi等[23]研究用COX-1抑制劑SC-560治療20月齡的三轉(zhuǎn)基因AD（3×Tg-AD）小鼠，發(fā)現(xiàn)其可減少淀粉樣蛋白沉積和海馬tau蛋白磷酸化，明顯改善小鼠的記憶功能障礙。

總之，這些研究都表明，神經(jīng)炎癥與AD的發(fā)生發(fā)展具有一定相關(guān)性，對(duì)進(jìn)一步研究AD的病理生理機(jī)制有重要意義，也給AD的防治帶來(lái)了新希望。

5 展 望

AD的發(fā)展可影響人體CNS的正常功能，從而引發(fā)老年癡呆。盡管對(duì)AD的各方面研究均有一些進(jìn)展，但是仍然未找到理想的治療方案。先天免疫和獲得性免疫系統(tǒng)都參與了AD的發(fā)病過(guò)程，且已確認(rèn)炎癥是AD的潛在標(biāo)志物，該方面的系列研究顯著促進(jìn)了對(duì)AD的認(rèn)識(shí)。促炎性介質(zhì)的生成和分泌與包括AD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性病變存在相互作用。所以，促炎性細(xì)胞因子不僅能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，而且還可影響主要的神經(jīng)退行性途徑，如β-淀粉樣前體蛋白形成過(guò)程和tau蛋白磷酸化。因此，神經(jīng)炎癥假說(shuō)的出現(xiàn)對(duì)探索治療AD的治療新策略有重要作用，值得深入研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.06.016

：A

：1009-5519（2015）06-0844-03

2014-10-20）

教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助項(xiàng)目（IRT1197）。

宗楠（1986-），女，遼寧撫順人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究；E-mail：526184396@qq.com。

龔其海（E-mail：gqh@zmc.edu.cn）。