新診斷2型糖尿病早期胰島素聯(lián)合強(qiáng)化治療后獲得長(zhǎng)期血糖緩解2例

柯偉健 李延兵

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

新診斷2型糖尿病早期胰島素聯(lián)合強(qiáng)化治療后獲得長(zhǎng)期血糖緩解2例

柯偉健 李延兵

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

Long-term Glycemic Remission Achieved by Short-term Intensive Combination Insulin Therapies in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes: A Report of 2 Cases

柯偉健 醫(yī)學(xué)博士，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)師，主要從事短期胰島素聯(lián)合治療的研究，相關(guān)論著被J Diabetes Res和Diabetes Res Clin Pract接收及發(fā)表。

病例1

患者男，35歲，因“口干、多飲2周”入院?；颊哂?周前無(wú)明顯誘因開(kāi)始出現(xiàn)口干、多飲，無(wú)多尿，在當(dāng)?shù)亻T(mén)診查空腹血糖（FPG）9.9mmol/L，糖化血紅蛋白（HBA1c）14.0%，未予重視；2天前來(lái)我院查FPG 15.9mmol/L，餐后2小時(shí)血糖（2hPPG）19.7mmol/L，HBA1c 13.8%，空腹C肽1.110 nmol/L，以“2型糖尿病”收入我科。患者起病以來(lái)，無(wú)四肢肢端麻木、疼痛，無(wú)皮膚針刺感、燒灼感，無(wú)視物模糊，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)心悸、氣促，無(wú)腹痛、腹脹、便秘，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)排泡沫尿，無(wú)雙下肢浮腫，精神、食欲、睡眠一般，大小便正常，近3月體重較前減輕7.5Kg。既往史無(wú)特殊，吸煙20支/天×10年，未戒煙，無(wú)飲酒嗜好；家族史無(wú)特殊，診斷為“2型糖尿病”。入院后查：

FPG 10.3mmol/L，2hPPG 13.1mmol/L，HbA1c 13.7%，靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（IVGTT） 0-1-2-4-6-10min胰島素：7.90-6.90-5.70-4.50-3.60-3.10uU/ml，計(jì)算得急性胰島素反應(yīng)（acute insulin response，AIR）為33.60 uU·min/ml；總膽固醇（TC）4.8mmol/L，甘油三酯（TG）1.87 mmol/ L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）3.39mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）0.78mmol/L；胰島相關(guān)抗體陰性，余尿常規(guī)、肝腎功能、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥篩查未見(jiàn)明顯異常。予持續(xù)皮下胰島素輸注治療（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）聯(lián)合二甲雙胍（格華止）0.5 tid、吡格列酮（艾可拓）30mg qd控制血糖并對(duì)患者進(jìn)行每日7次的血糖監(jiān)測(cè)（空腹、早餐后2小時(shí)、午餐前、午餐后2小時(shí)、晚餐前、晚餐后2小時(shí)、睡前），CSII起始胰島素劑量為0.7u/kg，患者在開(kāi)始降糖治療后1天血糖達(dá)到控制目標(biāo)（空腹血糖4.4～6.0mmol/L，餐后2小時(shí)血糖4.4～8.0mmol/L），其后CSII維持治療14天，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量，至停用CSII前胰島素劑量為0.34u/kg。停止CSII治療后，繼續(xù)使用二甲雙胍（格華止）0.5 tid、吡格列酮（艾可拓）30mg qd，總療程90天，其后患者僅靠飲食運(yùn)動(dòng)控制，血糖在后續(xù)1年的隨訪能維持緩解（FPG＜7mmol/L及HbA1c＜7%）。基線時(shí)、停止CSII治療、停藥（二甲雙胍和吡格列酮）、停藥1年后血糖控制、胰島功能情況如表1所示。

表1

病例2

患者女，53歲，因 “體檢發(fā)現(xiàn)血糖升高半月，口干、多飲1周”入院?；颊呷朐呵鞍朐峦庠后w檢時(shí)發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高，達(dá)9.7mmol/L，當(dāng)時(shí)未予處理。1周來(lái)自覺(jué)口干、飲水量較前增多，為求進(jìn)一步診治于2012 年12月24日入我科。本次起病來(lái)，無(wú)視力模糊，無(wú)多尿、夜尿增多，無(wú)進(jìn)食增多、消瘦，無(wú)四肢感覺(jué)異常、頭暈、頭痛，無(wú)心悸、胸痛等。無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，無(wú)腹痛、腹脹、腹瀉，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)雙下肢水腫。近期體重?zé)o明顯下降。既往史方面，患者2年前發(fā)現(xiàn)“高血壓病”，血壓最高190/100mmHg，現(xiàn)服用“比索洛爾2.5mg qd，苯磺酸氨氯地平5mg qd”控制血壓，平素血壓控制在125～140/80～90mmHg；半月前體檢發(fā)現(xiàn)血脂升高、尿酸高。個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。查體：身高 1.62m，體重 67Kg，BMI 26kg/m2，心肺腹查體未見(jiàn)異常。診斷為“1.2型糖尿病，2.高血壓病3級(jí) 很高危組”。入院后查：FPG 8.8mmol/L，HbA1c 8.7%，IVGTT 0-1-2-4-6-10min：10.10-11.90-12.10-10.10-9.30-11.80uU/ ml，AIR 5.80 uU·min/ml；TC 5.3mmol/L，TG 0.82mmol/L，LDL-C 3.44mmol/L，HDL-C 1.46mmol/L；胰島相關(guān)抗體陰性，余查尿常規(guī)、肝腎功能、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥篩查未見(jiàn)明顯異常。予CSII聯(lián)合西格列?。ń葜Z維）100mg qd控制血糖并對(duì)患者進(jìn)行每日7次的血糖監(jiān)測(cè)。CSII起始胰島素劑量為0.7u/ kg，患者在開(kāi)始降糖治療后1天血糖達(dá)到控制目標(biāo)，在CSII維持治療的14天內(nèi)，根據(jù)血糖調(diào)整胰島素劑量，胰島素劑量逐步減量至停用CSII前用量為0.17u/kg。停止CSII治療后，繼續(xù)使用西格列汀90mg qd，總療程90天，其后患者僅靠飲食運(yùn)動(dòng)控制，血糖在后續(xù)1年的隨訪能維持緩解（FPG＜7mmol/L及HbA1c＜7%）?；€時(shí)、停止CSII治療、停藥（西格列?。?、停藥1年后血糖控制、胰島功能情況如表2所示。

討論

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，糖尿病已成為最常見(jiàn)的代謝障礙疾病，最新的調(diào)查顯示我國(guó)成人糖尿病的患病率已達(dá)11.6%，而作為糖尿病后備軍——糖尿病前期的患病率更高達(dá)50.1%，也就是說(shuō)估算我國(guó)約有1.14億糖尿病患者，其中確診糖尿病的患者中僅有25.8%的患者接受降糖治療，而這些接受治療的患者僅有36.7%血糖控制達(dá)標(biāo)[1]。糖尿病作為慢性進(jìn)展性疾病，隨著血糖的惡化，慢性并發(fā)癥逐漸出現(xiàn)，由此產(chǎn)生的失明、腎功能衰竭、心腦血管疾病等給公共醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，2007年我國(guó)糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥所帶來(lái)的醫(yī)療費(fèi)用為3220億美元，而到2030年則預(yù)計(jì)會(huì)上升至5850億美元[2]。這些觸目驚心的數(shù)據(jù)告訴我們糖尿病的治療任重道遠(yuǎn)。

表2

目前認(rèn)為2型糖尿病的兩個(gè)主要病理生理機(jī)制是胰島β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗，在確診2型糖尿病時(shí)，患者的胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)衰竭近一半，隨著病程的進(jìn)展，胰島素抵抗的存在，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步衰竭[3]。傳統(tǒng)的階梯治療模式——先飲食、運(yùn)動(dòng)控制，隨著血糖的升高加用一種到多種口服降糖藥物以及最終的胰島素治療的模式，干預(yù)方案調(diào)整常滯后于血糖的惡化，往往不能有效遏制血糖水平的進(jìn)行性升高，致使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降，疾病持續(xù)進(jìn)展。所以糖尿病的治療應(yīng)該由這種以控制血糖為中心的模式轉(zhuǎn)變?yōu)殛P(guān)注胰島β細(xì)胞功能保護(hù)和改善胰島素抵抗，從而延緩疾病的進(jìn)展和慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

我們?cè)缭?001年就開(kāi)展了新診斷T2DM的短期胰島素強(qiáng)化治療，入選的138例患者FPG均大于11.1mmol/ L，予以為期2周的CSII治療作為胰島素強(qiáng)化方案，經(jīng)過(guò)強(qiáng)化治療后，不僅高血糖狀態(tài)得以緩解，也明顯改善了HOMA B、AIR、胰島素原/胰島素比值（PI/ I）等胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)，反映胰島素抵抗的HOMA IR也有所下降，隨訪中發(fā)現(xiàn)分別有47.1%和42.3%的患者獲得了12月、24月的“無(wú)藥緩解期”[4]。后續(xù)我們開(kāi)展了多中心隨機(jī)對(duì)照研究，探討短期胰島素強(qiáng)化治療（CSII與每日多次胰島素注射[multiple daily injections，MDI]）與常規(guī)口服降糖方案對(duì)新診斷T2DM患者胰島β細(xì)胞功能和長(zhǎng)期血糖緩解的作用，結(jié)果提示短期胰島素強(qiáng)化治療組較口服降糖藥組的1年“無(wú)藥緩解率”更高，CSII為51.1%，MDI為44.9%，而且這些患者胰島素第一時(shí)相分泌（AIR）保留得更好[5]。一項(xiàng)納入了7項(xiàng)T2DM早期強(qiáng)化治療研究的meta分析提示2～3周的的胰島素強(qiáng)化治療能明顯改善新診斷T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能，能使46.3%的患者獲得1年的無(wú)藥血糖控制[6]。新診斷T2DM患者早期使用短期胰島素強(qiáng)化治療尤其是CSII通過(guò)改善“糖毒性”和“脂毒性”，針對(duì)胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗這兩個(gè)主要病理生理機(jī)制，明顯延緩了糖尿病病情進(jìn)展。這些研究結(jié)果奠定了強(qiáng)化血糖控制在T2DM治療中的重要地位，2013年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》明確了胰島素強(qiáng)化治療的地位，若患者在診斷糖尿病時(shí)HbA1c大于9%則可開(kāi)始胰島素強(qiáng)化治療。

然而，胰島素強(qiáng)化治療對(duì)胰島素抵抗改善的作用有限。我們繼續(xù)探討了CSII聯(lián)合口服藥物的短期強(qiáng)化治療。CSII聯(lián)合二甲雙胍或羅格列酮對(duì)新診斷T2DM患者進(jìn)行強(qiáng)化治療的研究結(jié)果顯示，CSII聯(lián)合二甲雙胍患者的AIR、HOMA B改善更為明顯，兩組患者HOMA IR改善是相似的，考慮是由于二甲雙胍減少肝臟葡萄糖輸出的作用導(dǎo)致空腹血糖相對(duì)更低，減輕肝臟胰島素抵抗，使AIR改善更明顯，通過(guò)磁共振氫質(zhì)子波譜成像（1H-MRS）檢測(cè)患者比目魚(yú)肌、脛骨肌中的骨骼肌細(xì)胞內(nèi)脂肪（IMCL）含量以評(píng)價(jià)骨骼肌胰島素抵抗時(shí)發(fā)現(xiàn)，CSII聯(lián)合羅格列酮的患者IMCL改善幅度更大[7]。二甲雙胍以改善肝臟胰島素抵抗為主，而噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）藥物以改善骨骼肌胰島素抵抗為主，二者結(jié)合理論上能更好地改善胰島素抵抗。病例1的患者在CSII基礎(chǔ)上，聯(lián)用二甲雙胍、吡格列酮共90天，患者胰島β細(xì)胞功能較基線時(shí)有顯著的改善，而在停藥1年時(shí)隨訪，患者的血糖仍能獲得無(wú)藥緩解，而提示胰島素抵抗情況的HOMA IR指數(shù)未見(jiàn)明顯增加。

胰島素強(qiáng)化治療未能涵蓋腸促胰素的分泌缺陷這一病理生理機(jī)制?；谡{(diào)節(jié)腸促胰素作用的DPP-4抑制劑能抑制DDP-4活性，通過(guò)提高內(nèi)源性GLP-1濃度，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，改善胰島β細(xì)胞功能，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素，針對(duì)了糖尿病的雙重病理機(jī)制[8]。病例2的患者使用CSII聯(lián)合西格列汀的短期強(qiáng)化治療方案，從隨訪的數(shù)據(jù)可見(jiàn)，患者的血糖維持良好控制，胰島β細(xì)胞功持續(xù)改善，而胰島素抵抗改善也非常顯著。

綜述所述，胰島素強(qiáng)化治療，尤其是CSII，能通過(guò)降低“糖毒性”和“脂毒性”，能很好地保護(hù)新診斷2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，患者因此獲得長(zhǎng)期的血糖控制，結(jié)合了口服降糖藥的短期聯(lián)合強(qiáng)化治療，彌補(bǔ)CSII治療的缺陷，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗等的改善作用，使患者獲得更好的血糖緩解，達(dá)到減緩慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的目的。associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care,2004,27(11):2597-2602.

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.011