任柏沉，李燕宏，孫 建，曾小飛

（成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，成都610500）

肺癌是我國(guó)發(fā)病率及病死率位居首位的惡性腫瘤，其中約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［1］。大部分患者就診時(shí)往往已經(jīng)發(fā)展成為中晚期肺癌，因此，針對(duì)晚期肺癌患者的治療顯得尤為重要。目前，臨床上常應(yīng)用鉑類聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱／吉西他濱／多西他賽等兩藥聯(lián)合的方法進(jìn)行治療，然而，由于長(zhǎng)期接受化療使得患者出現(xiàn)耐藥和近遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)，導(dǎo)致化療的效果并不理想。最近研究顯示核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1 （excision repair cross-complementing group 1，ERCC1）是影響NSCLC 治療效果及預(yù)后的耐藥性基因［2］，單純的化療對(duì)ERCC1 陽性NSCLC 患者的治療效果不佳。因此，尋求有效治療這類患者的方案顯得至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合抗血管生成抑制劑恩度可有效增加晚期NSCLC患者的生存時(shí)間［3］，提示化療與恩度的聯(lián)合治療可能是改變肺癌難治局面的突破口。那么，化療聯(lián)合恩度對(duì)ERCC1 陽性NSCLC患者的治療效果又是怎樣呢？本研究旨在探討化療聯(lián)合恩度治療對(duì)ERCC1陽性晚期NSCLC 患者的療效及其對(duì)預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2013年6月在本院經(jīng)組織學(xué)確診的Ⅳ期NSCLC 患者301 例，其中男196 例，女105例，年齡42～84歲，中位年齡50.4歲，體力活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分0～2分。入選患者至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶，且化療前未接受其他藥物治療?；颊咭押炇鹬橥鈺?，肝、腎功能異常，合并其他疾病或存在多個(gè)腫瘤的患者排除入選。

1.2 研究方法 石蠟包埋腫瘤組織，蠟塊標(biāo)本連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟水化后，磷酸鹽緩沖液PBS（pH＝7.4）清洗3次，以3%H2O250μL孵育10min，PBS清洗3次，每次5min，用山羊血清封閉孵育10min后，滴加按1∶50稀釋的小鼠抗人ERCC1單克隆抗體，4℃下孵育過夜，次日取出PBS沖洗3次，滴加辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗小鼠二抗孵育1h，PBS清洗3次，每次5min，DAB 顯色，蘇木素復(fù)染，乙醇梯度脫水后封片觀察。免疫組化結(jié)果判定：顯微鏡下隨機(jī)選擇5個(gè)視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)腫瘤細(xì)胞，根據(jù)著色陽性細(xì)胞占總計(jì)數(shù)細(xì)胞的百分比進(jìn)行評(píng)分，陽性細(xì)胞數(shù)大于或等于10%為ERCC1（＋）高表達(dá)，＜10%為ERCC1（-）低表達(dá)。

1.3 治療方案 把301例患者分為單純化療組和化療聯(lián)合恩度組。單純化療組共207例，其中鱗癌109例，腺癌84例，鱗腺癌14例；化療聯(lián)合恩度組94 例，其中鱗癌45 例，腺癌42例，未分型7例?；颊叩姆纸M符合臨床試驗(yàn)所需最低樣本量的要求。單純化療組選用TP、NP、GP方案化療。TP 方案為第1天和第8 天給藥多西他賽75 mg／m2，第1 天給藥順鉑75 mg／m2，每3周治療1次；GP 方案為第1天和第8天給藥吉西他濱1.0g／m2，第1天給藥順鉑75mg／m2，每3周治療1次；NP方案為長(zhǎng)春瑞濱25mg／m2，第1天給藥順鉑75mg／m2，每3周治療1次。化療聯(lián)合恩度組化療方案同前，恩度（YH-16，山東先聲麥得津生物制藥有限公司）按6 mg／mL 靜脈給藥250mL，每天1次，第1～14天連續(xù)給藥，4個(gè)療程后采用RECIST 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。近期客觀有效率（RR）為完全緩解CR 與部分緩解PR 之和。同時(shí)觀察患者的生存時(shí)間，若末次隨訪仍然存活則定為截尾數(shù)據(jù)，隨訪率為100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率表示，兩組之間有效率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ERCC1表達(dá)與近期治療療效的關(guān)系 ERCC1陽性患者的有效率為18.7%，ERCC1陰性患者的有效率為28.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 ERCC1表達(dá)與近期治療療效關(guān)系的評(píng)價(jià)

2.2 化療聯(lián)合恩度治療與近治療的情況 化療聯(lián)合恩度組ERCC1陽性和陰性患者RR 高于單純化療組（P＜0.05），化療聯(lián)合恩度組ERCC1陽性患者RR 與陰性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2、3。

表2 化療聯(lián)合恩度治療的近期治療 療效評(píng)價(jià)（ERCC1陽性）

圖1 兩組的TTP情況

2.3 ERCC1陽性NSCLC 患者的不同治療方法與TTP 的關(guān)系 在ERCC1表達(dá)陽性的患者中，單純化療組中位生存時(shí)間為7.9個(gè)月，中位TTP為7個(gè)月，1年生存率為37.9%；化療聯(lián)合恩度組中位生存時(shí)間為10.2 個(gè)月，中位TTP 為8.2 個(gè)月，1年生存率45.4%。兩種治療方法比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

表3 化療聯(lián)合恩度治療的近期治療 療效評(píng)價(jià)（ERCC1陰性）

3 討 論

目前，在NSCLC 患者的臨床治療中，以含鉑雙藥聯(lián)用的治療方案作為化療首選方案，早期取得了較為顯著的療效。然而，臨床觀察發(fā)現(xiàn)越來越多的患者在長(zhǎng)期使用該方案時(shí)可出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致患者在后期的化療并不理想。研究表明，在NSCLC耐藥的患者腫瘤組織中，常可檢測(cè)到ERCC1的高表達(dá)，且ERCC1的表達(dá)與NSCLC 患者的生存期顯著相關(guān)［4-7］，提示ERCC1可能參與介導(dǎo)NSCLC 患者對(duì)鉑類等藥物的耐藥。本研究發(fā)現(xiàn)ERCC1在NSCLC患者中的陽性表達(dá)率達(dá)55.1%，臨床治療效果顯示ERCC1陽性患者的治療有效率明顯低于ERCC1陰性患者的治療有效率，進(jìn)一步證實(shí)ERCC1的高表達(dá)可降低鉑類等抗腫瘤藥物的療效，從而導(dǎo)致患者對(duì)化療的耐藥［8］。

近年來，基于ERCC1表達(dá)的抗血管生成治療逐步應(yīng)用于臨床。多項(xiàng)研究表明，抗血管生成藥物恩度與化療藥聯(lián)合能明顯提高肺癌療效［9-10］，提示化療聯(lián)合恩度治療可有效改善患者的生存質(zhì)量，但是該方案是否也能夠有效改善ERCC1 陽性NSCLC患者的療效并不明確。本研究發(fā)現(xiàn)在所有接受治療的NSCLC患者中，化療聯(lián)合恩度組的近期治療效果顯著高于單純化療組；特別是對(duì)于ERCC1陽性的NSCLC 患者，化療聯(lián)合恩度治療不僅能夠有效改善其近期療效，而且顯著延長(zhǎng)了患者的中位生存時(shí)間，提示化療聯(lián)合恩度的治療方案可能會(huì)成為那些對(duì)單純化療耐藥的NSCLC患者治療的最佳選擇。因此，針對(duì)ERCC1表達(dá)陽性且出現(xiàn)鉑類耐藥患者，可考慮化療與抗血管生成藥物恩度的聯(lián)合治療［11］。但是在臨床實(shí)踐中，如何確立恩度與化療藥物的最佳用藥次序，選擇何種含鉑方案，仍需更多的臨床試驗(yàn)。

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