作者單位:610083 成都，成都軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤中心

譚　勇，張　濤，彭晶晶，趙　煜

索拉非尼聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性大肝癌的療效

作者單位:610083 成都，成都軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤中心

譚勇，張濤，彭晶晶，趙煜

[摘要]目的觀察索拉非尼聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療原發(fā)性大肝癌的臨床療效及安全性。方法將2010年1月~2013年6月我科收治的57例大肝癌(直徑≥5 cm)患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組29例給予索拉非尼聯(lián)合TACE治療，對(duì)照組28例給予單純TACE治療。比較兩組的臨床療效、無進(jìn)展生存期(PFS)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療3個(gè)月后，觀察組治療有效率和疾病控制率均顯著高于對(duì)照組(41.4% vs. 14.3%，75.9% vs. 50.0%)(P<0.05)。觀察組中位PFS為10.0個(gè)月，明顯高于對(duì)照組的6.0個(gè)月(P<0.05)。兩組不良反應(yīng)均在Ⅰ~Ⅱ級(jí)，患者耐受良好，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論索拉非尼聯(lián)合TACE治療原發(fā)性大肝癌療效好，患者耐受性良好，安全可靠，能有效延長患者的無進(jìn)展生存期。

[關(guān)鍵詞]索拉非尼；化療栓塞；肝癌；療效

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)5大惡性腫瘤之一，由于起病多隱匿，多數(shù)患者在就診時(shí)已屬于中晚期，手術(shù)切除率低，往往失去最佳治療時(shí)機(jī)，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)已成為治療失去手術(shù)時(shí)機(jī)肝癌患者的首選療法之一[1]。由于栓塞后側(cè)支循環(huán)的形成及門靜脈供血系統(tǒng)的存在，單純TACE往往難以使腫瘤完全壞死，部分患者療效有限，尤其是大肝癌療效欠佳[2]。本研究旨在觀察比較索拉非尼聯(lián)合TACE與單純TACE在治療大肝癌中的臨床療效及安全性，為臨床大肝癌的治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1病例資料以我科2010年1月~2013年6月收治的57例大肝癌(直徑>5 cm)患者為研究對(duì)象，研究方案通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者及家屬均簽署知情同意書。所有患者均符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且至少1個(gè)腫塊直徑≥5 cm。所有患者按入院順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=29)和對(duì)照組(n=28)。兩組患者在性別、年齡、腫瘤大小、AFP水平、肝功能Child-Pugh分級(jí)、UICC腫瘤分期等方面未見明顯差異(P>0.05，表1)，具有可比性。

1.2治療方法觀察組患者給予索拉非尼聯(lián)合TACE治療。采用改良Seldinger法，在局麻下行股動(dòng)脈插管，常規(guī)行肝動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈造影，根據(jù)造影結(jié)果，盡可能將導(dǎo)管超選擇地插入腫瘤的供血?jiǎng)用}中，而后注入100 mg奧沙利鉑[賽諾菲安萬特(中國)投資有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20070030]，注射時(shí)間>15 min。再用“超液化碘油+吡柔吡星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10930106)40 mg”的混合懸液20~30 ml，緩慢注入目標(biāo)動(dòng)脈，必要時(shí)輔以明膠海綿顆粒栓塞，栓塞至造影顯示病灶血供減少95%以上為止。術(shù)后第3 d給予索拉非尼(拜耳藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20110599) 400 mg口服治療，2次/d，依據(jù)不良反應(yīng)程度調(diào)整用藥劑量?；颊叱霈F(xiàn)3度及以上不可耐受不良反應(yīng)時(shí)，劑量調(diào)整為400 mg，1次/d。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT或MRI評(píng)估栓塞療效，效果不明顯者可考慮第2次TACE治療。再次栓塞前1 d停用索拉非尼，術(shù)后第2 d繼續(xù)服用。對(duì)照組患者給予單純TACE治療，方法同觀察組。治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)月后，采用GE公司64排螺旋CT增強(qiáng)掃描復(fù)查，根據(jù)圖像后處理系統(tǒng)重建圖像，觀察測(cè)量腫瘤病灶的大小。參照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)療效，分為：完全緩解(CR)：所有病灶未見活性，且無新發(fā)病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：腫瘤病灶最大徑縮小≥50%，且無新發(fā)病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶最大徑縮小<50%，增大≤25%；進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶最大徑增大≥25%或出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶。有效率(RR)=(CR+PR) /總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)參照美國國立癌癥研究所(NCI-CTC3.0)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例或(和)率的形式表示，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meiea分析兩組無進(jìn)展生存期(PFS)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效治療3個(gè)月后，觀察組有效率和疾病控制率明顯高于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

2.2生存分析觀察組和對(duì)照組患者的中位PFS分別為10.0個(gè)月和6.0個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.577，P<0.05，圖1)。

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況治療過程中，觀察組2例出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)，1例出現(xiàn)皮疹，1例出現(xiàn)腹瀉；對(duì)照組1例出現(xiàn)皮疹。所有患者毒副反應(yīng)均在Ⅰ~Ⅱ級(jí)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異(P>0.05)。

圖1　Kaplan-Meier法分析兩組中位PFS

組別性別男女年齡(歲)腫瘤大小(cm)AFP水平(μg/L)≤400>400Child-Pugh分級(jí)A B UICC腫瘤分期ⅠⅡⅢⅣ觀察組191052.3±5.17.5±0.71118209 0 4 16 9對(duì)照組171153.1±5.37.3±0.6820199 0 5 17 6

表2　兩組療效比較[n(%)]

注：與對(duì)照組相比，①P<0.05

3討論

肝臟有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供血系統(tǒng)，肝癌95%以上的血供來源于肝動(dòng)脈，阻斷肝癌病灶局部肝動(dòng)脈供血是治療肝癌的可靠方法[5]。TACE治療肝癌的原理也是基于肝臟和肝癌病變的生理特征及供血特點(diǎn)。TACE一方面通過造影結(jié)果，超選擇地栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，使腫瘤病灶局部缺血壞死；另一方面TACE還能提高腫瘤局部化療藥物的濃度，有效降低全身血藥濃度和毒副反應(yīng)，減輕對(duì)肝臟的損害[6]。腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管形成，阻斷腫瘤血管的再生是控制復(fù)發(fā)的有效途徑。TACE術(shù)后側(cè)支循環(huán)的形成及門靜脈的雙重供血是導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)、影響介入預(yù)后的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，單純TACE術(shù)后患者腫瘤的完全壞死率不到40%，遠(yuǎn)期療效不夠理想[7]。多次TACE治療還加重了患者肝功能的損害，并發(fā)癥明顯增多。

索拉非尼作為一種口服多激酶抑制劑，是一種新型多靶點(diǎn)分子靶向藥物，可通過抑制RAF-1激酶和B-RAF激酶，阻礙ERK磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[8]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體高表達(dá)是刺激并啟動(dòng)腫瘤血管的生成，造成腫瘤局部復(fù)發(fā)的重要因素。索拉非尼還可抑制細(xì)胞表面VEGFR-2、VEGFR-3及c-KIT等受體的磷酸化，影響酪氨酸激酶活性，從而到達(dá)抑制腫瘤血管生成的作用[9]。已證實(shí)索拉非尼對(duì)腎癌、肝癌、黑色素瘤等多種腫瘤有抑制作用，也是目前唯一被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)可顯著延長肝癌患者生存時(shí)間的藥物[7-8]。

Han等[10]報(bào)道，索菲拉尼聯(lián)合TACE治療肝癌的中位PFS為10.6個(gè)月，總生存期為16.5個(gè)月，與本研究接近。一項(xiàng)針對(duì)進(jìn)展期肝癌的多中心大型臨床研究顯示[11]，索拉非尼聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期肝癌的中位生存期為12個(gè)月，明顯高于單純TACE治療，說明索拉非尼聯(lián)合TACE能有效延長進(jìn)展期肝癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于原發(fā)性大肝癌患者，經(jīng)過3個(gè)月治療后，觀察組治療有效率和疾病控制率均顯著高于對(duì)照組，與Pinter 等[12]的研究基本一致，且觀察組中位PFS為10.0個(gè)月，明顯高于對(duì)照組的6.0個(gè)月，這些均提示索拉菲尼聯(lián)合TACE在大肝癌治療方面具有較好的臨床療效。張應(yīng)強(qiáng)等[5]的研究還發(fā)現(xiàn)，索拉菲尼聯(lián)合TACE還能顯著延長大肝癌患者的腫瘤進(jìn)展時(shí)間，療效明顯優(yōu)于單純TACE和單純索拉菲尼治療患者(6.0 vs.3.0 vs. 2.5個(gè)月)。李湘竑等[13]對(duì)10例大肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)用索拉非尼治療，并與8例未接受索拉非尼治療患者進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示索拉非尼治療組患者生存時(shí)間為5~22個(gè)月，明顯高于對(duì)照組(1~8個(gè)月)，提示索拉非尼能顯著延長大肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)患者的生存期，且患者耐受良好。

索拉非尼常見的不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、消化道出血、皮疹等[14]。本研究中觀察組2例出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)，1例出現(xiàn)皮疹、1例出現(xiàn)腹瀉，但毒副反應(yīng)均在Ⅰ~Ⅱ級(jí)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示患者耐受性良好。

總之，索拉非尼聯(lián)合TACE治療原發(fā)性大肝癌療效確切，能有效延長患者的無進(jìn)展生存期，且患者耐受性良好，值得臨床推廣。

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Curative effect of sorafenib combined with transcatheter arterial chemoembolization in treatment of large primary liver cancer

Tan Yong, Zhang Tao, Peng Jingjing, Zhao YuCancer Center, General Hospital of Chengdu Military Command, Chengdu, Sichuan, 610083, China

[Abstract]ObjectiveTo observe the curative effect and safety of sorafenib combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in treatment of large primary liver cancer. Methods 57 patients with large liver cancer (diameter ≥5 cm) to receive treatment in our hospital from Jan. 2010 to Jun. 2013 were randomly divided into observation group (n=29) and control group (n=28). Sorafenib combined with TACE was administered in the observation group while only TACE was performed on the patients in the control group. And then, the curative effect, progression-free survival (PFS), and incidence of adverse reaction between the two groups were compared. ResultsAfter three months of treatment, the effective rate and disease control rate in the observation group were significantly higher than those in the control group (41.4% vs. 14.3%, 75.9% vs. 50.0%) (P<0.05); the middle level of PFS in the observation group was 10.0 months, significantly higher than that (six months) in the control group (P<0.05); the adverse reactions in both groups were in Grade Ⅰ-Ⅱ, the patients tolerated the treatment well, and no serious adverse reaction, of which the incidences between the two groups had no significant difference (P>0.05). Conclusion Sorafenib combined with TACE in the treatment of large primary liver cancer has good curative effect, and the patients have good tolerance; with safety and reliability, it can effectively prolong the progression-free survival of the patients.

[Key words]sorafenib; chemoembolization; liver cancer; curative effect

(收稿日期:2014-11-17)

文章編號(hào)1004-0188(2015)04-0386-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.04.014

中圖分類號(hào)R 657.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A