右丙亞胺對老年惡性淋巴瘤患者蒽環(huán)類藥物化療中的心臟保護(hù)作用

熊輝霞

右丙亞胺對老年惡性淋巴瘤患者蒽環(huán)類藥物化療中的心臟保護(hù)作用

熊輝霞

目的觀察右丙亞胺對老年惡性淋巴瘤患者蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性的保護(hù)作用。方法將80例老年惡性淋巴瘤患者隨機(jī)分為右丙亞胺組(實驗組)和對照組, 每組40例。兩組患者均接受6個周期的CHOP或R-CHOP方案化療, 實驗組在第一次應(yīng)用蒽環(huán)類藥物時即給予右丙亞胺。通過觀察化療前及化療后各時期的臨床表現(xiàn)、心電圖、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、肌鈣蛋白T(cTnT)和腦鈉肽(BNP)、心肌酶譜變化, 比較兩組心臟不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果與對照組相比, 右丙亞胺組的心臟不良反應(yīng)發(fā)生率明顯減低, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), 且僅出現(xiàn)1～2級心臟不良反應(yīng), 無嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論右丙亞胺可顯著降低老年惡性淋巴瘤患者蒽環(huán)類藥物化療的心臟毒性, 具有心臟保護(hù)作用。

右丙亞胺；蒽環(huán)類藥物；心臟毒性；惡性淋巴瘤

近年來, 惡性淋巴瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢, 其中老年人群發(fā)患者數(shù)也明顯增加, 且以非霍奇金淋巴瘤為主。以蒽環(huán)類藥物(anthracycline, ANT)為基礎(chǔ)的化療方案是惡性淋巴瘤一線治療的經(jīng)典方案, 但由于其心臟毒性限制了在臨床上的長期應(yīng)用[1]。對于有高風(fēng)險因素的老年淋巴瘤患者, 早期監(jiān)測并積極預(yù)防ANT引起的心臟毒性尤為重要。右丙亞胺(dexrazoxane, DZR)是目前美國食品藥品管理局(FDA)唯一批準(zhǔn)的ANT心臟毒性保護(hù)劑, 研究證實和國內(nèi)外指南推薦首次使用ANT前即開始應(yīng)用DZR可有效預(yù)防心臟毒性的發(fā)生[2]。本研究觀察了40 例老年惡性淋巴瘤患者在蒽環(huán)類藥物使用開始即聯(lián)合應(yīng)用DZR化療前及化療后各時期的臨床表現(xiàn)、心電圖、LVEF、cTnT和BNP、心肌酶譜變化, 并與未使用DZR的對照組40例作比較, 分析DZR在老年惡性淋巴瘤患者ANT化療中的心臟保護(hù)作用?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012年～2014年收治的的老年惡性淋巴瘤患者80例, 均為非霍奇金淋巴瘤, 所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為非霍奇金淋巴瘤；②年齡60～75歲；③體力狀態(tài)評分(ECOG)≤2分, 預(yù)計生存期2年以上；④行6周期完整的CHOP或R-CHOP標(biāo)準(zhǔn)方案化療；⑤化療前經(jīng)臨床和相關(guān)輔助檢查排除心血管及內(nèi)分泌等基礎(chǔ)疾病, 心電圖及肝腎功能正常。⑥簽署知情同意書。隨機(jī)分為右丙亞胺組(實驗組)及單純化療組(對照組)各40例, 兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n,±s)

表1 兩組一般資料比較(n,±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別 例數(shù) 男 女 年齡(年) ANT累計劑量(mg/m2)實驗組 40 29 11 67.65±3.95 480±40對照組 40 25 15 66.31±3.78 450±20

1.2 方法 兩組患者均接受6個周期CHOP或R-CHOP方案的完整化療(CTX750mg/m2, i.v. gtt, d1 ；VCR1.4 mg/m2, i.v., d1； EPI50 mg/m2, i.v., d1； PRED100 mg, p.o., d1～5；利妥昔單抗375 mg/m2, i.v. gtt, d0 ；均21 d為1個化療周期)。注射用右丙亞胺為250 mg/瓶(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)), 使用專用溶媒乳酸鈉配置后, 再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200 ml, 快速靜脈滴注,30 min內(nèi)滴完, 滴完后即刻給予ANT, DZR與EPI的劑量比為10∶1。實驗組第一次ANT化療前即聯(lián)合應(yīng)用DZR, 對照組均不使用DZR。

1.3 觀察指標(biāo) 通過心臟癥狀和體征, 化療前及每個化療周期結(jié)束后均行心電圖、LVEF、cTnT、BNP、心肌酶譜檢查評價不良反應(yīng)。心臟不良反應(yīng)根據(jù)美國紐約心臟協(xié)會(NYHA)關(guān)于心臟狀態(tài)的分類評估或不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTC AE4.0)進(jìn)行評價[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

初次使用化療藥物前兩組患者均無心臟不適和輔助檢查異常。在不同的化療階段有部分患者出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)。觀察組共有5例(5/40)出現(xiàn)心臟不良反應(yīng), 其中1級4例,2級1例, 僅表現(xiàn)為心悸, 輕度胸痛, 低血壓, Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯,心電圖QT間期延長, 無需治療或僅需非緊急的藥物治療。對照組共有13例(13/40)出現(xiàn)心臟不良反應(yīng), 其中1級3例,2級7例,3級2例,4級1例。主要表現(xiàn)為心律失常(竇性心動過速、早搏、不完全傳導(dǎo)阻滯)、超聲異常(心房、心室擴(kuò)大、左室舒張功能及LVEF下降), 心肌酶譜和BNP異常,多需藥物干預(yù),1例出現(xiàn)嚴(yán)重充血性心力衰竭者需緊急搶救治療。兩組心臟不良反應(yīng)比較, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組心臟不良反應(yīng)的比較(n, %)

3 討論

ANT是惡性淋巴瘤化療的基石類藥物, 但由于其與心肌的親和力明顯高于其他組織, 并能通過半醌代謝物損害心肌細(xì)胞, 從而帶來嚴(yán)重的劑量依賴性心臟毒性, 限制了其在臨床上的長期應(yīng)用。ANT心臟毒性主要包括早期可逆性改變及遲發(fā)性心臟毒性反應(yīng), 嚴(yán)重時可導(dǎo)致患者死亡。國外有研究者認(rèn)為ANT心臟毒性作用對很多腫瘤患者預(yù)后的危害性要比腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險更大, 使用過ANT化療存活的腫瘤患者發(fā)生各種心臟疾病的幾率比其他腫瘤患者可增高數(shù)倍以上[4]。老年患者(年齡＞60歲)由于其器官功能存在不同程度的衰退, 藥物代謝和排泄功能的改變, 對于同一累積劑量, 老年患者對藥物的體內(nèi)清除率明顯下降, 其出現(xiàn)心功能不全的發(fā)生率較年輕人更高。大多數(shù)患者在ANT給藥后很快就發(fā)生了心臟的損害, 而且隨著時間的延長損害就越明顯, 呈進(jìn)展性與不可逆性[5]。ANT所致心臟毒性目前尚無有效的治療方法, 因此早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防ANT的心臟毒性具有重要臨床價值。

DZR是新一代螯合劑類的心臟保護(hù)劑, 為雙內(nèi)酰亞胺類化合物, 是一種強(qiáng)有力的細(xì)胞內(nèi)交聯(lián)劑, 極易穿透細(xì)胞膜,可螯合游離鐵, 從蒽環(huán)金屬復(fù)合物中奪取金屬離子, 增加金屬離子的排出, 其心臟保護(hù)機(jī)制就是通過清除ANT-Fe3+復(fù)合物中的Fe3+或直接結(jié)合Fe3+, 進(jìn)而減少超氧化自由基形成,抑制應(yīng)激反應(yīng), 從而減輕心肌細(xì)胞變性及非程序性死亡。數(shù)項隨機(jī)對照多中心臨床研究結(jié)果顯示, DZR對接受ANT化療的患者可顯著降低心臟不良反應(yīng)發(fā)生率, 并且不降低ANT的抗腫瘤效價[3]。目前DZR已被多種國內(nèi)外臨床實踐指南推薦用于ANT心臟毒性的預(yù)防和治療, 從而提高對ANT耐受劑量, 延長ANT給藥周期, 增加患者繼續(xù)治療機(jī)會[6,7]。

本研究結(jié)果表明, 使用右丙亞胺組在觀察期內(nèi)心臟不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于未使用右丙亞胺組, 且僅出現(xiàn)1～2級心臟不良反應(yīng), 無嚴(yán)重心臟不良事件發(fā)生。

綜上所述, 在具有高風(fēng)險因素的老年惡性淋巴瘤患者中,化療早期聯(lián)合使用DZR可有效預(yù)防ANT引起的心臟毒性,對延長老年淋巴瘤患者生存期, 提高患者生活質(zhì)量具有重要意義, 值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]邵維維, 邵宗鴻.蒽環(huán)類藥物的心臟毒性及防治進(jìn)展.中國實用內(nèi)科雜志,2008,28(9):779-781.

[2]中國臨床腫瘤學(xué)會, 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(2013年版).臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(10):925-934.

[3]Marty M, Espié M, Llombart A, et al. Multicenter randomized phaseⅢ study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy. Ann Oncol,2006,17(4):614-622.

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2015-04-13]

810001 青海大學(xué)附屬醫(yī)院血液科